Diplomarbeit. Herz-Kreislauf-Pharmakologie mit Beta-Blocker. Hasmira Sarac. Doktor(in) der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.)

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1 Diplomarbeit Herz-Kreislauf-Pharmakologie mit Beta-Blocker eingereicht von Hasmira Sarac Geb. Dat.: zur Erlangung des akademischen Grades Doktor(in) der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für klinische und experimentelle Pharmakologie unter der Anleitung von Ao. Univ.- Prof. Dr. med. univ. Josef Donnerer Graz, Hasmira Sarac

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe, und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz am, Hasmira Sarac

3 Danksagung Zu Allererst möchte ich mich bei Univ. Prof. Dr. Josef Donnerer, für die freundliche Betreuung und die Unterstützung meiner Diplomarbeit bedanken. Besonderer Dank gilt zudem meiner Familie, die mich während meines gesamten Studiums unterstützt hat. Ich danke meinem Ehemann für sein Verständnis, seine Unterstützung und seinen Beistand.

4 Inhaltsverzeichnis IV

5 V

6 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Schematische Darstellung der noradrenergen Transmission Abbildung 2: Organspezifische Wirkung von Betablocker Abbildung 3: Chemische Strukturformel des Propranolol Abbildung 4: Chemische Strukturformel von Nebivolol Abbildung 5: Chemische Strukturformel von Metoprolo Abbildung 6: Chemische Strukturformel von Atenolol Abbildung 7: Chemische Strukturformel von Bisoprolol Abbildung 8: Chemische Strukturformel von Carvedilol Abbildung 9: Chemische Strukturformel von Pindolol Abbildung 10: Chemische Strukturformel von Esmolol Abbildung 11: Schematische Darstellung der kardialen und vaskulären Eigenschaften des Nebivolol Abbildung 12: Zeitpunkt des Auftretens supraventrikulärer Arrhythmien nach Bypass-Operation Abbildung 13: Wirkungsunterschiede von Carvedilol und Metoprolol auf HF in Ruhe Abbildung 14: Wirkungsunterschiede von Carvedilol und Metoprolol auf HF bei Belastung VI

7 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Einteilung der Betablocker in drei Generationen Tabelle 2: Wesentliche Betablocker und deren Eigenschaften Tabelle 3: Pharmakologische Eigenschaften von Propranolol Tabelle 4: Pharmakologische Eigenschaften von Nebivolol Tabelle 5: Pharmakologische Eigenschaften von Metoprolol Tabelle 6: Pharmakologische Eigenschaften von Atenolol Tabelle 7: Pharmakologische Eigenschaften von Bisoprolol Tabelle 8: Pharmakologische Eigenschaften von Carvedilol Tabelle 9: Pharmakologische Eigenschaften von Pindolol Tabelle 10: Pharmakologische Eigenschaften von Esmolol Tabelle 11: Kontraindikationen für Betablocker Tabelle 12: Übersicht über die verminderte Plättchenaggregation nach Zugabe ausgewählter Betablocker Tabelle 13: Vergleich Herzfrequenz, systolischer und diastolischer Blutdurck vor und nach der Behandlung mit Nebivolol bzw. Atenolol Tabelle 14: Blutdruck- und Herzfrequenz Werte vor und nach der körperlichen Belastung unter Metoprolol- bzw. Nebivololgabe Tabelle 15: Endpunktanalyse bei Therapie mit Bisoprolol im Vergleich zu Placebo] Tabelle 16: Gründe für einen erneuten Krankenhausaufenthalt während der Studie Tabelle 17: Senkung des Blutdrucks und der HF bei chronischer HI unter Bisoprolol- bzw. Carvedilolgabe Tabelle 18: Endpunkanalyse- Reduktion der Mortalität und Morbidität unter Carvedilol- bzw. Placebogabe Tabelle 19: Ergebnis der COMET- Studie bezogen auf die Mortalitätsrate von Carvedilol vs. Metoprolol VII

8 Zusammenfassung Hintergrund: Beta-Blocker sind die Substanzen, die ß-Adrenorezeptoren blockieren. Sie sind in der Lage, die inotropen Effekte sowie die chronotropen Effekte der Katecholamine am Herzen zu blockieren. Der erste ß-Blocker wurde 1964 durch James Whyte Black entdeckt und erstmals beschrieben. Derzeit existieren in Österreich etwa zwölf verschiedene ß-Blocker. Diese werden in 3 Generationen unterteilt. Weiteres wird unterschieden zwischen nichtselektiven ß-Blockern und selektiven ß-Blocker sowie ß-Blocker mit membranstabilisierender- und vasodilatierender Wirkung. Indiziert sind die ß-Blocker für mehrere Erkrankungen, überwiegend werden sie angewandt bei der Behandlung von KHK, Herzinsuffizienz und nach einem Myokardinfarkt. Methoden: Die vorliegende Arbeit ist eine retrospektive Analyse zu derzeit bestehenden wissenschaftlich-fundierten Ergebnissen über ausgewählte ß-Blocker. Dabei handelt es sich um eine Literaturrecherche. Für die Einleitung, wurden Fachbücher sowie Internet-Quellen und medizinische Zeitschriften verwendet, welche das Thema der Herz-Kreislauf- Pharmakologie thematisieren. Der spezielle Teil basiert auf Ergebnissen ausgewählter wissenschaftlicher Artikel zum oben genannten Thema, welche sowohl aus PubMed als auch aus GoogleScholar entnommen wurden. Ergebnisse: Eine antihypertensive Therapie mit ß-Blockern (neben ACE-Hemmern und Diuretika), sowohl als Mono- wie auch Kombinationstherapie, nimmt dabei eine bedeutende Stellung ein. Andererseits wird die Monotherapie bei älteren PatientenInnen mit arterieller Hypertonie immer wieder negativ diskutiert. Bei PatientenInnen mit chronischer Herzinsuffizienz nimmt die medikamentöse Therapie mit ß-Blockern zu. Hier nehmen Carvediolol und Nebivolol eine hohe Stellung ein. Vermutet wird, dass die ß-Blocker im Allgemeinen einen wesentlichen antiarrhythmischen Effekt, als wichtigen pharmakologischen Mechanismus, besitzen, welcher in der Therapie von Herzrhythmusstörungen von Nutzen ist. In den letzten Jahren wurden viele Studien durchgeführt, welche die Sekundärprevention des Myokardinfarktes mit ß-Blockern untersuchten Schlussfolgerung: ß-Blocker werden in der antihypertensiven Therapie gerne eingesetzt, wobei die Monotherapie umstritten ist. In der Therapie der Herzinsuffizienz nehmen sie eine besondere Stellung ein. Bekannt ist, dass die ß-Blocker signifikant die Gesamtmortalität, den Reinfarkt sowie den plötzlichen Herztod senken. VIII

9 Abstract Background: Beta-blockers are the substances that block beta-adrenergic receptors. They are able to block the inotropic and chronotropic effect of catecholamines. The first ß- blocker was discovered by James Whyte Black and described in Currently in Austria there are about 12 different beta-blockers. These were divided into three generations. Further there are non-selective and selective beta-blockers, and beta-blockers with membrane stabilizing and vasodilating effect. ß-blockers are indicated for several diseases. They are mainly used in the treatment of coronary heart disease, heart failure and after a myocardial infarction. Methods: The present study is a retrospective analysis of currently existing, scientificallybased results on selected beta-blockers. It is a literature review. Reference books, internet sources and medical journals were used in the introduction describing the issue of cardiovascular pharmacology. The special part is based on results of selected scientific articles on the subject above, which were taken from both PubMed and Google Scholar. Results: An antihypertensive therapy with beta-blockers (in addition to ACE inhibitors and diuretics) as monotherapy as well as combination therapy has an important position. On the other hand the monotherapy has a bad reputation in elderly patients with arterial hypertension. The use of beta-blockers with patients who suffer from chronic heart failure is increasing. Carvedilol and nebivolol are mainly used treating these cases. It is assumed that the ß- blockers in general, have a significant antiarrhythmic effect as an important pharmacological mechanism, which is of great use in the therapy of cardiac arrhythmias. In recent years many studies have been conducted that examine the secondary prevention of myocardial infarction with beta-blockers. Conclusion: ß-blockers are often used in antihypertensive therapy. On the other hand the monotherapy is controversial. In the treatment of heart failure, they also take a special place. It is known that ß-blockers significantly reduce all-cause mortality, reinfarction and sudden cardiac death. IX

10 Abkürzungsverzeichnis AT 1 -Antagonist ACE-Hemmer AV-Block Abb. bzw. Ca/ Ca 2+ cgmp C-Atom d.h. DM EF et al. First-line First-pass GoogleScholar Gs-Protein HDL HF i.v. ISA kg KHK LVEF Mg Min n.s. NO NSAR NW Angiotensin-1-Antagonist Angiotensin Converting Enzym Hemmer Atrioventrikulärer Block Abbildung Beziehungsweise Calcium/ Calcium (2+)-Ionen cyklisches Guanosinmonophosphat Kohlenstoff-Atom das heißt Diabetes mellitus Ejektionsfraktion und weitere Mittel der ersten Wahl Umwandlung eines Medikamentes während der ersten Passage durch die Leber Wissenschaftliche Suchmaschine Guaninnucleotid-bindendes Protein High Density Lipoprotein Herzfrequenz Intravenös intrinsische sympathomimetische Aktivität Kilogramm Koronare Herzkrankheit Linksventrikuläre Ejektionsfraktion Milligramm Minute nicht signifikant Stickstoffmonoxid Nicht-steroidale Antirheumatika Nebenwirkungen X

11 NYHA New York Heart Association O 2 OP p.o. PubMed PAA PAVK SAR SVA Tab. VLDL z.b. Z.n. ZNS ß- Beta- - Alpha- % Prozent Sauerstoff Operation per Os Wissenschaftliche Suchmaschine partielle agonistische Aktivität Periphere arterielle Verschlusskrankheit sarkoplasmatisches Retikulum Supraventrikuläre Arrhythmie Tabelle Very Low Density Lipoprotein Zum Beispiel Zustand nach Zentralnervensystem XI

12 1 Allgemeiner Teil 1.1 Definition der Beta-Blocker Unter Beta-Blocker (ß-Blocker) versteht man die Inhibitoren der ß-Adrenorezeptoren. Sie sind in der Lage die inotropen Effekte (Kontraktionsfähigkeit) sowie die chronotropen Effekte (Frequenzfähigkeit) der Katecholamine am Herzen zu blockieren [1] Noradrenerge Transmission Noradrenalin und Adrenalin werden in der Peripherie aus postganglionären sympathischen Neuronen oder aus dem Nebennierenmark freigesetzt. Adrenalin führt über die Stimulation von ß-Rezeptoren zur Relaxation der Bronchialmuskulatur sowie der Koronargefäße. Zudem kommt es zur Stimulation der ß 1 -Rezeptoren der Herzmuskulatur und damit zur Erhöhung der Kontraktilität des Herzens. Des Weiteren führt eine Stimulation des 1 -Rezeptors durch Noradrenalin und Adrenalin zur Kontraktion der Arterien und Arteriolen viszeraler Organe [1]. Die Erregung der ß-Rezeptoren erfolgt über das stimulierende Gs-Protein. Dieses wiederum aktiviert die Adenylcyclase, welche die Produktion der camp verstärkt. Aufgrund der Erregung der herzständigen ß-Rezeptoren, kommt es dort zu einem erhöhten Einstrom an Ca 2+ -Ionen in die Zelle. Auch die Ca 2+ -Aufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum (SAR) nimmt zu sowie der Füllungsgrad der Ca 2+ -Speicher. Hingegen erfolgt über ß 2 -Rezeptoren, an der glatten Muskulatur, durch die Steigerung des Auswärtstransportes und Speicherung im SAR, die Herabsetzung der Konzentration an freien intrazellulären Ca 2+ - Ionen. Dies wiederum führt zur Relaxation der glatten Muskulatur [1]. Die folgende Abbildung zeigt eine bildliche Veranschaulichung der zuvor kurz beschriebenen noradrenergen Transmission [Abb. 2] 1

13 Abbildung 1: Schematische Darstellung der noradrenergen Transmission [8, Ulrike Holzer] Entwicklung der Beta-Blocker Propranolol wurde 1964 durch James Whyte Black entdeckt und erstmals beschrieben. Dafür erhielt er 1988 den Nobelpreis. Derzeit existieren in Österreich etwa 12 verschiedene ß- Blocker [2]. Diese wurden durch Univ-Doz. Dr. med. K. Stoschitzky (2012) in folgende drei Generationen unterteilt [2]: Tabelle 1: Einteilung der Betablocker in drei Generationen [2] Generation Wirkstoff 1 Propranolol, Sotalol 2 Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol 3 Nebivolol, Carvedilol, Labetalol 2

14 1.1.3 Beta-Rezeptoren Die ß-Adrenorezeptoren werden durch Katecholamine (Adrenalin und Noradrenalin) aktiviert [3]. Man unterscheidet dabei drei Rezeptortypen, den ß 1 -, den ß 2 - und den ß 3 -Rezeptor [3]. Diese Rezeptoren wiederum befinden sich auf verschiedenen Organen bzw. Geweben des Menschen. Am Herzen findet man in großer Anzahl die ß 1 -Rezeptoren [3]. Aufgrund der Aktivierung der ß 1 -Rezeptoren steigen die Herzfrequenz sowie die Herzkraft. Durch ß-Blocker werden diese Rezeptoren gehemmt, mit dem Ziel der Senkung des Blutdrucks und der Herzfrequenz [3]. ß 1 -Rezeptoren findet man zudem in der Niere. Über sie wird die Ausschüttung des Hormons Renin gefördert. Werden die ß 1 -Rezeptoren in der Niere geblockt, so wird weniger Angiotensin II produziert, wodurch eine Blutdrucksenkung erfolgt [3]. ß 2 -Rezeptoren befinden sich vorwiegend in den Zellen der glatten Muskulatur bzw. der verengten Bronchien und dem Endothel der Blutgefäße. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt über das Gs-Protein zur Senkung des intrazellulären Calciums und so zur Entspannung der kontrahierten Bronchien bzw. Blutgefäße [3]. Abbildung 2: Organspezifische Wirkung von Betablocker [4] 3

15 1.1.4 Beta-Adrenorezeptor-Selektivitäten Es werden ß-Blocker mit und ohne ß-Selektivität unterschieden. Des Weiteren unterscheidet man zwischen ß-Blockern mit partieller agonistischer Wirkung (PAA), mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität (ISA), mit unspezifischer Membranwirkung sowie mit gefäßerweiternder Wirkung [1] Nichtselektive ß-Adrenorezeptor-Blocker Diese Substanzen sind meistens bei Kardio-vaskulären Erkrankungen indiziert. Die Leitsubstanz dabei ist Propranolol [5]. Weitere nichtselektive ß-Adrenorezeptor-Blocker sind Bupranolol und Nadolol [1]. Wie die ß 1 -Rezeptoren (bei Kardio-vaskulären Krankheiten), werden auch die ß 2 -Rezeptoren durch nichtselektive ß-Adrenorezeptoren blockiert [1] ß 1 -selektive Adrenorezeptor-Blocker Zu den ß 1 -selektiven-blockern gehören Metoprolol, Bisoprolol sowie Atenolol [1]. Sie zeigen eine höhere Affinität zu ß 1 - als zu ß 2 -Rezeptoren. Bei hoher Dosierung geht diese jedoch verloren [5]. Diese Form der ß-Blocker sind besonders bei PatientenInnen mit Diabetes mellitus oder Glucose-Intoleranz von Vorteil, da sie den Kohlenhydrat-Metabolismus weniger betreffen. ß 1 -Selektive Blocker haben im Gegensatz zu nichtselektiven ß-Blockern keinen Einfluss auf die Tokolyse. Sie sind jedoch bei obstruktiven Lungenerkrankungen nur in Ausnahmefällen zu verwenden, da sie zur Verschlechterung des Krankheitsbildes führen [5]. 4

16 ß-Blocker mit membranstabilisierender Wirkung Zu den ß-Blockern mit membranstabilisierender Wirkung gehören Propranolol, Bupranolol und Timolol [6]. All diese Substanzen steigern unspezifisch die Membranstabilisierung unter Lokalanästhesie, durch die gesteigerte Lipophilie. Sie selbst haben keinen Einfluss auf membranstabilisierende Wirkungskomponenten [5] ß-Blocker mit vasodilatierender Wirkung Die Vertreter der Gruppe der ß-Blocker mit vasodilatierender Wirkung sind Carvedilol und Nebivolol [1]. Carvedilol wirkt vasodilatierend über Alpha 1 ( 1 )-Rezeptor Blockierung, Nebivolol wirkt über NO-Freisetzung [5] Nebenwirkungen von ß-Adrenorezeptor-Blocker Im Allgemeinen werden ß-Blocker gut vertragen. Dennoch weisen auch sie, wie alle andere Arzneimittel, unerwünschte Effekte auf [5]. Die meisten Nebenwirkungen sind mit Störung der vegetativen Innervation verbunden. Am Herzen kann es zum AV-Block sowie zur Arrhythmie, Bradykardie, Hypotonie und Verminderung der peripheren Durchblutung kommen [5]. Die Kombination mit Ca- Antagonisten (vom amphiphilen Typ) ist kontraindiziert. Bei längerfristiger Einnahme von Propranolol kann die Psyche beeinträchtigt werden und als Folge daraus können Halluzinationen oder Schlafstörung auftreten, während dies z.b. bei, Atenolol nicht vorkommt, da es als hydrophile Substanz kaum bis zum Gehirn gelangt [7]. Bei PatientenInnen mit Diabetes sind ß-Blocker nicht ohne weiteres verschreibbar, weil bei gefährlichen Hypoglykämien die Glucose-mobilisierende Wirkung des Adrenalin durch die antagonisierende Wirkung der ß-Blocker vermindert wird [7]. Auch bei Langzeitgabe der ß-Blocker kann es zur Störung im Elektrolythaushalt des Organismus kommen (z.b. Hyperkaliämie). Eine Kombination mit Thiazid-Diuretika kann ebenfalls zu Elektrolytstörungen führen [7]. 5

17 Spezifische Nebenwirkungen der ß-Blocker sind vor allem Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö sowie zentralnervöse Störungen (z.b. Müdigkeit, Mattigkeit, Abgeschlagenheit). Des Weiteren können allergische Reaktionen wie z.b. Exantheme auftreten. ß-Selektive Blocker ohne PAA können zudem in den Fettstoffwechsel eingreifen und somit zur HDL-Senkung sowie VLDL-Erhöhung führen [5]. Kommt es zur Überdosierung mit ß-Blockern, ist die Folge eine Steigerung der Herzkontraktilität. Diese unerwünschte Wirkung kann durch die Gabe von Glucagon, Atropin oder Orciprenalin (ß 1 -Sympathomimetika) aufgehoben werden [5]. 1.2 Indikationen für die Beta-Blocker-Therapie Derzeit werden ß-Blocker in mehreren medizinischen Fachgebieten mit unterschiedlicher Indikation eingesetzt. Dennoch werden sie überwiegend in der Behandlung der Koronaren Herzkrankheit (KHK), der chronischen Herzinsuffizienz und nach einem Myokardinfarkt verwendet. Des Weiteren werden ß-Blocker auch zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz angewandt. Sie verbessern die Symptomatik der chronisch-systolischen Herzinsuffizienz sowie der links-ventrikulären systolischen Dysfunktion. Mit dem Einsatz der ß-Blocker konnte die Zahl der Krankenhausaufenthalte reduziert werden, zudem zeigte sich eine niedrigere Sterblichkeitsrate [9]. Neben kardiovaskulären Indikationen stellen die portale Hypertonie, der essentielle Tremor, Migräne, Phäochromozytom, Glaukom und Präeklampsie ebenfalls Indikationen für ß- Blocker dar. Für jede einzelne zuvor genannte Erkrankung, gibt es spezifische ß-Blocker [7]. Die ß-Blocker aus der 1. Generation (Propranolol) inhibieren ß 1 - und ß 2 - Rezeptoren. Bei der KHK und einer arterieller Hypertonie haben diese keinen therapeutischen Effekt, sind jedoch bei anderen Indikationen wie der portalen Hypertonie und Hyperthyreose sehr gut geeignet [2]. Hingegen sind für kardiovaskuläre Ursachen ß-Blocker der 2. Generation (Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol) am ehesten geeignet, da diese ausschließlich ß1-Rezeptoren (selektiv) inhibieren [2]. 6

18 ß-Rezeptorblocker der 3. Generation (Carvedilol, Nebivolol, Labetalol) werden hauptsächlich bei einer arteriellen Hypertonie (zeigen eine vasodilatierende Wirkung) angewandt. Diese Substanzen blockieren zudem die 1 -Rezeptoren [2]. Nebivolol weist eine weitere Spezifität auf, es regt das endotheliale NO-System (Stickstoffmonoxid-System) an, dass die Vasorelaxierung bedingt. Besonders bei älteren Menschen mit Hypertonie und Herzinsuffizienz nutzt man diese Eigenschaft, weshalb sie hierbei oft zur Anwendung kommen [2]. Im Jahr 2007 stellte die Europäische Gesellschaft für Kardiologie und Hypertension fest, dass alle Antihypertensiva ähnliche Wirkung besitzen, dennoch haben sich von all diesen die ß- Blocker als am effektivsten erwiesen. Alleinig Atenolol zeigte einen unerwünschten Effekt [2] Ausgewählte Beta-Blocker und deren pharmakologische Eigenschaften Die folgende Tabelle zeigt ausgewählte ß-Blocker und einzelne Eigenschaften [4]. pharmakologische Tabelle 2: Wesentliche Betablocker und deren Eigenschaften [4] * kommt in Österreich nicht zur Anwendung, nur in i.v. Gabe Substanz ß 1 /ß 2 -selektiv t 1 / 2 (h) ISA Zusätzliche Eigenschaften Propranolol Pindolol Sotalol* antiarrhythmisch Atenolol Bisoprolol Esmolol ++ 9 min 0 - Metoprolol Nebivolol NO-mediierte Vasodilatation Labetalol Blocker, Vasodilatation Carvediol Blocker, Vasodilatation 7

19 Propranolol Die chemische Struktur des Propranolol enthält ein asymmetrisches C-Atome [Abb. 3]. In Österreich ist Propranolol als Inderal bekannt. Es ist in Form von 10 bzw. 40 mg Filmtabletten erhältlich [2]. Je nach Therapie kann die Dosierung wie folgt erfolgen [2]: 3 x 10 mg- 3 x 160 mg p.o. oder 1-5 mg i.v. Abbildung 3: Chemische Strukturformel des Propranolol [10] Im Folgenden werden die einzelnen pharmakologischen Eigenschaften von Propranolol in der nachstehenden Tabelle kurz veranschaulicht [2-3]. Tabelle 3: Pharmakologische Eigenschaften von Propranolol [2-3] Wirkung Propranolol blockiert nicht-selektiv die ß 1 - und ß 2 - Rezeptoren; es hemmt die Umwandlung von T4 (Thyroxin) in T3 (Trijodthyronin) Pharmakokinetik Propranolol ist sehr lipophil (Fettlöslich) sowie ZNS-gängig; Bioverfügbarkeit bis zu 30 % Metabolisierung Leber T 1 / Stunden Nebenwirkung Bronchospasmen, Vasospasmen, Hyperglykämie, Kopfschmerzen, Synkope, Bradykardie, Asthmaanfälle Indikation Hyperthyreose, Leberzirrhose, Phäochromozytom, Migräne, portale Hypertension, essentieller Tremor 8

20 Nebivolol Nebivolol ist in Österreich unter dem Namen Nomexor bekannt, dessen Dosierung liegt bei 5mg. Derzeit existieren eine Reihe von Generika dieses Wirkstoffes. Individuell wird Nebivolol häufig auch in Kombination mit Hydrochlorthiazid (HTC) 12,5 mg oder 25 mg verschrieben [2]. Von den typischen ß-Blockern unterscheidet sich Nebivolol mit seiner chemischen Zusammensetzung. Es besitzt zusätzlich das Racemat D und L (D- und L-Enantiomer), welche Bedeutung in der Wirkweise des Nebivolol haben [Abb. 4] [11]. Abbildung 4: Chemische Strukturformel von Nebivolol [12] Nachfolgend sollen nun die pharmakologischen Eigenschaften des Nebivolol in einer anschaulichen Tabelle aufgezeigt werden [11]. 9

21 Tabelle 4: Pharmakologische Eigenschaften von Nebivolol [11] Wirkung hoch selektiver ß 1 -Rezeptor-Antagonist; der über D-Enantiomer kardioselektiv und über L-Enantiomer peripher vasodilatierend wirkt; Folge ist eine NO-Freisetzung die zur peripheren Gefäßerweiterung führt; NO erhöht das cgmp (cyklisches Guanosinmonophosphat) in den Muskellzellen über die Guanylat-Zyklase; dadurch kommt es zu einer Kalziumkonzentrationssenkung; folglich kommt es zur Vasodilatation Pharmakokinetik schnelle Resorption (2 Stunden nach oraler Einnahme); die orale Bioverfügbarkeit ist unterschiedlich (12-96 %) Metabolisierung Leber; Ausscheidung 38 % über die Niere, 48 % über den Darm ab der ersten Woche nach Einnahmebeginn T 1 / Stunden Nebenwirkung Nausea, Müdigkeit, Kopfschmerzen, gastro-intestinale Beschwerden, Bradykardie, Ödeme Indikation bei Hypertonie Medikament der Wahl Des Weiteren zeigt Nebivolol einige Interaktionen, die im folgenden kurz erläutert werden. Die Kombination mit Kalziumantagonisten ist mit Vorsicht vorzunehmen, weil diese Wirksubstanzen stärker vasodilatierend wirken und somit eine zu starke Blutdrucksenkung verursachen können. Auch die zusätzliche Verwendung von trizyklischen Antidepressiva, Barbiturate und Phenothiazide können den Blutdruckabfall verstärken. Antidepressiva (SSRI) können zudem den Abbau von Nebivolol verzögern [11] Metoprolol Wie einige andere Beta-Blocker auch, hat auch Metoprolol ein asymmetrisches C-Atom [Abb. 5]. Metoprolol ist unter dem Firmennamen Beloc (Metoprolol Tartrat) sowie Seloken retard (Metoprolol Succinat) bekannt. Die Dosierung von Metoprolol Tartrat (Tabletten oder Ampullen) ist dabei 1 x 23,75 mg, von Metoprolol Succinat 2 x 100 mg [2, 11]. 10

22 Abbildung 5: Chemische Strukturformel von Metoprolo [10] In der folgenden Tabelle werden die pharmakologischen Eigenschaften des Metoprolol dargestellt [2-3]. Tabelle 5: Pharmakologische Eigenschaften von Metoprolol [2-3] Wirkung Blockiert selektiv ß 1 -Rezeptoren. Es blockiert die ß1-Rezeptorem in den AV-und Sinusknoten, Atrien und in der Ventrikelmuskulatur. Dadurch wirkt am Herzen negativ bathmotrop, inotrop und dromotrop Pharmakokinetik Es wird über orale Gabe zu 95% im gastro-intestinalen Trakt resorbiert. Es zeigt den First-Pass-Effekt und ist somit systemisch zu 50 % verfügbar. Den maximalen Plasmaspiegel erreicht es nach 1,5-2 Stunden Metabolisierung In der Leber über CYP2D6 Cytochrom T 1 / Stunden Nebenwirkung hauptsächlich Vasospasmen, Hyperglykämie Indikation Herzinsuffizienz, KHK, Myokardinfarkt, Tachyarrhythmien, Migräneprophylaxe Atenolol Atenolol gehört zu den ß 1 -selektiven Rezeptorinhibitoren und ist in Österreich unter dem Namen Tenormin bekannt. Es zählt zur 2. Generation der ß-Belocker und gilt als Leitsubstanz. Üblich ist eine tägliche Dosis von mg [3, 7]. Die folgende Abbildung veranschaulicht die chemische Struktur des Atenolol. 11

23 Abbildung 6: Chemische Strukturformel von Atenolol [10] Im Folgenden werden nun die pharmakologischen Eigenschaften des Atenolol in der nachstehenden Tabelle dargestellt [3, 5, 7]. Tabelle 6: Pharmakologische Eigenschaften von Atenolol [3, 5, 7, 13] Wirkung bewirkt über eine Verminderung der myokardialen Leistung eine Verminderung einer Tachykardie und führt so zur Sauerstoffersparnis Pharmakokinetik stark hydrophil, teilresorbierbar; kein First-Pass-Effekt; Verteilung der Atenololkonzentration im Gewebe vierfach höher als im Plasma Metabolisierung Keine Metabolisierung, Ausscheidung erfolgt ausschließlich über die Niere (daher Dosisanpassung bei Niereninsuffizenz) T 1 / Stunden Nebenwirkung Latenter oder manifester Diabetes mellitus, Bradykardie, Schlafstörungen, gastro-intestinale Störungen, Müdigkeit, Störungen im Stoffwechsel Indikation Mittel der Wahl bei hohem Minutenvolumen, bei einigen Formen von Tachykardien sowie deren Folgen, bei supraventrikulären Arrhythmien; Schwangerschaftshypertonie; Angina Pectoris Ateneolol darf nicht mit Ca-Antagonisten von Verapamil-Typ kombiniert werden, da es zu Interaktionen kommt [3]. 12

24 Bisoprolol Dieser ß-Rezeptorblocker blockiert ß 1 -Rezeptoren selektiv. In Österreich ist Bisoprolol [Abb. 7] als Concor bekannt. Derzeit gibt es zahlreiche Generika des Bisoprolol. Es wird in unterschiedlichen Dosierungen (1 x 1.25mg 1 x 10 mg) angewandt [2]. Concor plus 5mg wird zudem mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid (HCT) kombiniert [2]. Abbildung 7: Chemische Strukturformel von Bisoprolol [10] Die folgende Tabelle veranschaulicht die einzelnen pharmakologischen Eigenschafte des Bisoprolol [2-3, 14]: 13

25 Tabelle 7: Pharmakologische Eigenschaften von Bisoprolol [2-3, 13-14] Wirkung Pharmakokinetik Metabolisierung T 1 / 2 Nebenwirkung Indikation Anwendung bei nicht-organisch bedingter Hypertonie (essentielle Hypertonie), bei Herz-Kreislauf- Beschwerden, KHK Altersabhängig. Fast vollständige Resorption aus gastro-intestinalem Trakt. Im Zusammenhang mit First-Pass Effekt in der Leber, ist zu 90 % bioverfügbar. Umwandlung in der Leber 50 % zu inaktiven Metaboliten und ausschließend Eliminierung über die Niere 9-12 Stunden und wirkt über 24 Stunden gleich wie alle anderen ß-Blocker; zusätzlich gering bronchospastisch, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, AV-Block, Herzmuskelschwäche KHK, arterielle Hypertonie, Tachyarrhythmie Chronisch-systolische Herzinsuffizienz; Z.n. Herzinfarkt Carvedilol Carvediol [Abb. 8] ist ein Inhibitor von 1 - sowie ß 1 - und ß 2 -Rezeptoren und ist in Österreich als Dilatrend bekannt. Auch davon existieren zahlreiche Generika. Die übliche Dosierung liegt bei 1 x 3,25 mg 2 x 50 mg [2]. Abbildung 8: Chemische Strukturformel von Carvedilol [10] Nachfolgend sollen nun die pharmakologischen Eigenschaften des Carvedilol in einer anschaulichen Tabelle aufgezeigt werden [2, 14] 14

26 Tabelle 8: Pharmakologische Eigenschaften von Carvedilol [2, 15] Wirkung Pharmakokinetik Metabolisierung T 1 / 2 Nebenwirkung Indikation Über die 1 - Rezeptorblockierung wirkt Carvedilol vasodilatierend (senkt den peripheren Gefäßwiderstand); über ß-Blocker wird die Plasma-Renin-Funktion vermindert Schnelle Resorption; deren maximale Wirkung wird in etwa einer Stunden erzielt; absolute Bioverfügbarkeit von 25 % Hauptsächlich biliäre Elimination und ein Teil über die Leber; Ausscheidung von Metaboliten über die Niere 7-10 Stunden Es kann Dyspnoe, Verstärkung der Claudicatio Intermittens, eventuell Prinzmetal-Angina, Raynaud Syndrom auslösen. Seltener können Verwirrtheit, Ödeme, Veränderung der Leberwerte auftreten Hypertonie, Herzinsuffizienz, chronisch-stabile Angina Pectoris, bei Z.n. Myokardinfarkt Pindolol Pindolol gehört zu den nicht-selektiven ß-Blocker und blockiert ß 1 -Adrenorezeptoren. Es wird gern in der Notfallmedizin eingesetzt [15]. Abbildung 9: Chemische Strukturformel von Pindolol [10] Die folgende Tabelle gibt eine Zusammenfassung der pharmakologischen Eigenschaften des Pindolol [15]: 15

27 Tabelle 9: Pharmakologische Eigenschaften von Pindolol [13, 15] Wirkung Pharmakokinetik Metabolisierung T 1 / 2 Nebenwirkung Indikation besitz eine intrinsische-sympathomimetische Aktivität (ISA) jedoch ohne Wirksamkeit bei Herzinfarkt Pindolol ist lipophil; nach erfolgter p.o. Gabe gut resorbierbar; weist eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit zwischen 45 und 90 % auf; Verfügt über einen geringeren First-Pass-Effekt als Propranolol 40 % über die Niere ausgeschieden 3-4 Stunden Schlafstörung aufgrund der ISA-Eigenschaft, Übelkeit, Diarrhoe, Bradykardie, Verschlechterung bei bestehender Arrhythmie, Müdigkeit, Schwindel, Benommenheit, allergische Hautveränderung Arterielle Hypertonie, supraventrikuläre Tachykardie Esmolol In Östererich als Brevibloc bekannt. Es wird i.v. in der Dosis von 0,5 mg/kg/min über 4 Minuten verabreicht. Daher kommt es ebenso wie Pindolol überwiegend in der Notfallmedizin zur Anwendung [15]. Abbildung 10: Chemische Strukturformel von Esmolol [10] Im Folgenden werden nun die pharmakologischen Eigenschaften des Esmolol in der folgenden Tabelle zusammengefasst [13, 15]. 16

28 Tabelle 10: Pharmakologische Eigenschaften von Esmolol [13-16] Wirkung Pharmakokinetik Metabolisierung T 1 / 2 Nebenwirkung Indikation Cardioselektiver ß 1 -Blocker; besitzt in therapeutischer Dosierung keine signifikanten sympathomimetischen oder membranstabilisierende Eigenschaften Rascher Wirkeintritt und sehr kurze Wirkdauer, aufgrund der raschen Metabolisierung durch Hydrolyse der Ersterbindungn durch Cytosolesterasen, daher nur i.v. Gabe nicht organgebunden metabolisiert, sondern über das Enzym Esterasen- Hydrolasen Eliminationshalbwertszeit 9 Minuten und Verteilungshalbwertszeit 2 Minuten Blutdruckabfall, Bradykardie Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie; Notfallmedizin 17

29 2 Zielsetzung der Arbeit Beta-Blocker ist nicht gleich Beta-Blocker: Substanzen mit unterschiedlichem Rezeptor- und Wirkprofil werden zur Therapie bei KHK, Tachykardie, Hypertonie bei älteren und jüngeren Patientengruppen eingesetzt. Diese Tatsache ist von Bedeutung für die Erzielung eines optimalen therapeutischen Effektes bei geringsten Nebenwirkungen, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen Begleiterkrankungen. Seit ihrer Einführung vor mehr als 40 Jahren wurden beständig Substanzen mit spezifischen Eigenschaften weiterentwickelt. Bei einer KHK ist das Ziel der Therapie die Symptomatik von Angina pectoris zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern, bzw. die Vermeidung der Entstehung eines Herzinfarktes. Bei der Senkung von Bluthochdruck oder bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen stehen jedoch andere Zielparameter im Vordergrund. Es soll herausgefunden werden, welche Wirkprofile einzelner Substanzen für die Behandlung der angeführten Krankheiten am besten geeignet sind. 18

30 3 Material und Methoden Die vorliegende Arbeit ist eine retrospektive Analyse zu derzeit bestehenden, wissenschaftlich fundierten Ergebnissen über ausgewählte ß-Blocker. Dabei handelt es sich um eine Literaturrecherche. Für die Einleitung, wurden Fachbücher sowie medizinische Zeitschriften verwendet, welche das Thema der Herz-Kreislauf-Pharmakologie thematisieren. Der spezielle Teil basiert auf Ergebnissen ausgewählter wissenschaftlicher Artikel zum oben genannten Thema, welche sowohl aus PubMed als auch aus GoogleScholar entnommen wurden. Im einzelnen wurde dabei für folgende Schlagwörter (einzeln bzw. in Kombination) gesucht: KHK, Kardiovaskuläre Erkrankung, Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, Herzinfarkt, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Therapie, Beta-Blocker, Propranolol, Pindolol, Atenolol, Bisoprolol, Esmolol, Metoprolol, Nebivolol, Carvediol; coronary artery disease, CAD, atherosclerotic heart disease, coronary heart disease, ischemic heart disease, heart disease, heart attacks, cardiac dysrhythmia, myocardial infarction, heart failure, congestive heart failure, congestive cardiac failure. Ausgeschlossen wurden dabei Publikationen, welche sich auf Tiermodelle bezogen. 19

31 4 Spezieller Teil 4.1 Ergebnisse und Schlussfolgerungen der Literaturrecherche Therapie mit Beta-Blockern derzeitiger Stand der Forschung Aufgrund der Erkenntnis, dass die Katecholamin-Effekte am Herzen durch die Aktivierung verschiedener ß- und -Rezeptoren vermittelt werden, forschte man fortan an der Entwicklung von Medikamenten, welche diese Rezeptoren blockieren. Die Publikation von Feuring et al. (1999) untersucht nun die Einsatzmöglichkeiten der bestehenden ß-Blocker auf kardiovaskuläre Erkrankungen. Bekannt ist, dass alle ß-Blocker ähnliche Wirkungen aufweisen, sich jedoch in einigen pharmakodynamischen und kinetischen Eigenschaften von einander unterscheiden [15]. a) ß-Blocker bei arterieller Hypertonie Da die arterielle Hypertonie ein erhöhtes Risiko zur Entstehung von kardiovaskulären und renalen Folgeerkrankungen birgt, muss eine blutdrucksenkende Therapie eingeleitet werden. Eine antihypertensive Therapie mit ß-Blockern (neben ACE- Hemmern und Diuretika), sowohl als Mono- wie auch Kombinationstherapie, nimmt dabei eine bedeutende Stellung ein, auch weil die klinischen Effekt einiger ß-Blocker hinreichend bestätigt sind. Immer wieder wird die Monotherapie bei älteren PatientenInnen mit arterieller Hypertonie negativ diskutiert, sie gilt als umstritten. Die darauf folgenden Untersuchungen zeigten, dass der ß-Blocker-Monotherapie bei älteren Personen, eine Diuretika-Monotherapie vorzuziehen ist. Es konnte gezeigt werden, dass eine Reduktion der Gesamtmortalität und kardiovaskulärer Mortalität in diesem Patientengut durch die ß-Blocker-Monotherapie nicht erzielt werden kann. Daher sollte eine Monotherapie bei älteren Personen mit arterieller Hypertonie nicht durchgeführt werden [15]. 20

32 b) ß-Blocker bei chronischer Herzinsuffizienz Obwohl ß-Blocker eine negativ-inotrope Wirkung besitzen, treten sie bei PatientenInnen mit chronischer Herzinsuffizienz als medikamentöse Therapie zunehmend in den Vordergrund. Hauptgrund dafür ist vermutlich die Senkung der Herzfrequenz, wodurch es zu einer Reduktion des myokardialen O 2 -Verbrauches kommt. Des Weiteren vermutet man, dass das insuffiziente Herz bei verminderter HF besser arbeitet. Mit der PRECISE-Studie konnte gezeigt werden, dass Carvedilol zudem eine eindeutige Verbesserung der hämodynamischen Parameter und der Symptomatik aufweist. Wesentlich bei den neurohumoralen Anpassungsmechanismen der chronischen Herzinsuffizienz sind die Aktivierung des Renin-Angiotensin- Aldosteron-Systems sowie des sympathischen Nervensytems. Mit dem Einsatz von ß- Blockern werden diese beiden Mechanismen positiv beeinflusst. So ist es möglich die Renin-Sekretion zu reduzieren, und eine antiadrenerge Wirkung aufgrund der ß- Blockade zu entfalten. Carvedilol zeigte sich diesbezüglich als vorteilhaft. Es führt nicht zu einer Vermehrung des ß-Rezeptor-Besatzes am Myokard, vermindert jedoch die myokardiale Noradrenalinproduktion signifikant. Auch die Verminderung der Mortalität unter ß-Blockertherapie wurde in verschiedenen Studien und mit unterschiedlichen ß-Blockern untersucht. Bei der MDC-Studie, welche Metoprolol untersuchte, konnte kein Unterschied in der Mortalität zwischen dem ß-Blocker und einem Placebo gefunden werden. Die CIBIS-I- Studie analysierte die Verminderung der Mortalität von Bisoprolol. Dabei zeigte sich eine Senkung der Mortalität von 20%, die jedoch nicht signifikant war. Darauf folgend wurde eine erneute Studie (CIBIS-II) durchgeführt, die eine signifikante Senkung der Mortalität um 32 % bei Gabe von Bisoprolol ergab. Das bedeutendste Ergebnis, bezogen auf die Mortalitätsverminderung bei chronischer Herzinsuffizienz, zeigte sich durch die Therapie mit Carvedilol. Hierbei konnte die Mortalität um 65 % vermindert werden. Dennoch sei darauf hingewiesen, dass ein ß-Blocker nicht bei jedem herzinsuffizienten PatientenIn ausschließlich zur Anwendung kommen muss. Bei PatientenInnen mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz sollte eine ß-Blockertherapie nur ergänzend zur Standardtherapie erfolgen. Zudem sollte eine ß-Blockertherapie immer mit der niedrigsten Dosis begonnen und langsam gesteigert werden [15]. 21

33 c) Herzrhythmusstörungen Vermutet wird, dass ß-Blocker im allgemeinen einen wesentlichen antiarrhythmischen Effekt, als wichtigen pharmakologischen Mechanismus, besitzen, welcher in der Therapie von Herzrhythmusstörungen von Nutzen ist. Mit einer Substudie der CIBIS- Studie wurde gezeigt, dass die Rate an ventrikulären Tachykardien unter Bisoprolol- Therapie niedriger war und der Vagotonus erhöht werden konnte. Dieser Effekt wurde zudem mit einer verbesserten Langzeitprognose nach Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht. Die wesentliche Erkenntnis aus dieser Studie war, dass eine alleinige ß 1 - Blockade für den antiarrhythmischen Effekt ausreichend ist, wobei noch wesentliche Informationen diesbezüglich fehlen, da noch einige Untersuchungen laufen [15]. d) ß-Blocker als Primärprävention eines Myokardinfarktes Es lagen bis 1999 noch keine klinischen Studien vor, die dieses thematisieren. Dennoch konnte mit anderen Studienergebnissen (z.b. die Mortalitätssenkung durch ß-Blockertherapie untersuchten) gezeigt werden, dass ß-Blocker in der Primärprävention myokardialer Ereignisse im Vergleich zu Diuretika nicht im Vorteil sind [15]. e) ß-Blocker als Sekundärprävention eines Myokardinfarktes In den letzten Jahren wurden viele Studien durchgeführt, die die Sekundärprävention des Myokardinfarktes mit ß-Blockern untersuchten. Bekannt ist, dass ß-Blocker signifikant die Gesamtmortalität, die Reinfarkte und den plötzlichen Herztod senken. Man konnte in diesen Studien zudem nachweisen, dass ein früher Beginn des ß- Blockereinsatzes nach einem Myokardinfarkt wesentlich ist. Zudem scheint der positive Effekt einer frühen ß-Blockergabe auch noch nach Jahren anzuhalten, auch wenn er langsam mit der Zeit zurückgeht und nach einigen Jahren ganz verschwindet. Bei der Wahl des ß-Blockers fiel auf, dass ß-Blocker mit zusätzlichen intrinsischsympathomimetischen Eigenschaften keinen Vorteil bringen, Oxprenolol sogar einen negativen Effekt auf die Mortalität nach Myokardinfarkt hat [15]. 22

34 Hennersdorf et al. untersuchten in ihrer Publikation (2000) die Therapiemöglichkeiten der Herzinsuffizienz. Obwohl die Herzinsuffizienztherapie mit ß-Blockern, wegen deren negativ chronotropen und negativ inotropen Wirkung, lange Zeit als nicht vertretbar galt, wurde dies weiter untersucht. Dabei zeigte sich ein durchaus positiver Effekt auf die Hämodynamik und den klinischen Verlauf von PatintenInnen mit dilatativer Kardiomyopathie, aufgrund der verwendeten ß-Blockertherapie. Mit Propranolol konnte eine Verminderung der Mortalität von 27 % nach Myokardinfarkt aufgezeigt werden. Ein weiterer positiver Effekt auf die kardiale Mortalität konnte mit kardioselektiven- (Metoprolol, Bisoprolol) und nicht kardioselektiven mit rezeptorblockierenden (Carvedilol) ß-Blockern bestätigt werden. Wie in der zuvor beschriebenen Publikation von Feuring et al. unter dem Punkt ß-Blocker bei chronischer Herzinsuffizienz, konnten auch hier gleiche Ergebnisse gefunden werden. Eine neuere Erkenntnis ist, dass ein ß-Blockereinsatz zusätzlich zur bestehenden Herzinsuffizienztherapie die Gesamtmortalität deutlich vermindern kann und somit einen positiven Effekt zeigt [16]. Auch die Publikation von Osterziel und Dietz (2000) berichtet über den aktuellen Stand der Wissenschaft in der Herzinsuffizienz Therapie und kommt zum selben Schluss wie Hennersdorf et al. [17]. In der Publikation von Gysan (2002) wurde die primäre und sekundäre Prävention einer Arteriosklerose, dessen Hauptgrund die arterielle Hypertonie darstellt, retrospektiv analysiert. Es zeigte sich, dass eine Primärprävention mit ß-Blockern als Monotherapie oder in Kombination (mit Diuretika, AT 1 -Antagonisten oder Kalziumantagonisten) sinnvoll ist und zumeist eine Blutdrucksenkung erzielt und somit einer Arterioskleroseentstehung entgegen gewirkt werden kann. Ähnliches gilt für die Sekundärprävention der Arteriosklerose, wobei immer auch mögliche Begleiterkrankungen mit beachtet bzw. diagnostiziert werden müssen. So wird bei KHK und Hypertonie eine ß-Blocker-Monotherapie oder in Kombination mit AT 1 - Antagonisten empfohlen, mit guten Erfolgen. Besteht zusätzlich eine HI, so zeigten sich durchweg positive Effekte mit einer ACE-Hemmer und Diuretika- oder ß- Blocker-Kombinationstherapie. Ebenso positive Effekte zeigten sich mit einer Kombinationstherapie aus ß-Blockern und ACE-Hemmern sowie Diuretika bei begleitender Niereninsuffizienz oder bestehendem DM Typ-2 [18]. 23

35 Sauer (2003) berichtet in seiner Publikation von einer eindeutigen Prognoseverbesserung bei Patienten mit arterieller Hypertonie, Z.n. Myokardinfarkt und mit Zeichen einer Herzinsuffizienz bzw. eingeschränkter linksventrikulärer Funktion unter ß-Blockertherapie. In der Behandlunng der Herz-Kreislauf- Erkrankungen stellen ß-Blocker somit einen unverzichtbaren Bestandteil dar [19]. In einer Studie (Heart Attack Primary Prevention in Hypertension Trail HAPPHY ) wurde an insgesamt 6569 männlichen Personen der ß-Blocker-Effekt (Atenolol, Metoprolol oder Propranolol) gegenüber einer Therapie mit Diuretika untersucht. Bezüglich der Mortalität und Morbidität konnten dabei keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Therapieformen gefunden werden [19]. Eine weitere Studie (Metroprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensive study MAPHY ) analysierte den Einfluss von Metoprolol im Gegensatz zu Bendroflumethiazid bzw. Hydrochlorothiazid. Hierbei wurden 3234 Männer eingeschlossen. Es ergab sich eine signifikant niedrigere Gesamtmortalität in der Metoprolol-Gruppe. Gleiches zeigte sich auch für die kardiovaskuläre Mortalität sowie der Mortalität durch Apoplex [19]. Sehr viele unterschiedliche Studien kamen zu dem Ergebnis, dass eine antihypertensive Therapie mit ß-Blockern einen günstigen Effekt auf die Prognose der PatientenInnen hat. Wichtig dabei ist, dass es zu einer ausreichenden Blutdrucksenkung kommt [19]. Die LIFE-Studie verglich Atenolol mit Losartan. Untersucht wurden dabei 9193 PatientenInnen im Alter von 55 und 80 Jahren mit einer arteriellen Hypertonie und linksventrikulärer Hypert. In beiden Therapie-Gruppen konnte der Blutdruck gleichsam gesenkt werde. In der Losartan-Gruppe konnte eine signifikant höhere Risikoreduktion (bezogen auf kardiovaskuläre Mortalität, Auftreten eines Schlaganfalls oder Myokardinfarkt) erzielt werden. Das Auftreten eines Schlaganfalls konnte in dieser Gruppe sogar um 25 % reduziert werden. In der Sekundärprävention bei arterieller Hypertonie ist somit Losartan dem ß-Blocker Atenolol ohne Frage überlegen [19]. 24

36 In einer Publikation von Pavek und Weissensteiner im Jahre 2007 wird über die antihypertensive Therapie mit Betablockern berichtet. Diese Therapieform wurde erstmals 1963 eingeleitet. Dabei erkannte Prichard in der Behandlung der Angina pectoris mit Pronethalol die Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die ersten Ergebnisse der Therapie mit Propranolol wurden 1964 veröffentlicht. Der Erfolg der Therapie war damals deutlich höher als mit schon existierenden Substanzen. Folgeexperimente haben dann jedoch relativ schlechte Ergebniss gezeigt. Daraufhin wurde versucht jene PatientenInnen zu finden, die am Besten auf eine ß- Blocker Therapie reagieren. Es zeigte sich schnell, dass dies hauptsächlich die jüngeren PatientenInnen mit leichter Hypertonie, hyperkinetischem Herzsyndrom oder erhöhtem Herzvolumen waren. Tatsächlich wurden damals überwiegend ß-Blocker bei erhöhter HF, Herzrhythmusstörungen, Migräne, Neurose oder Parkinson verschrieben. Heutzutage werden sie mit anderen Antihypertensiva wie Diuretika, ACE-Inhibitoren, Ca-Antagonisten und AT1-Blocker kombiniert. Die NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) empfiehlt zudem, bei PatientenInnen die eine unkomplizierte Hypertonie aufweisen, Betablocker als Antihypertensivum, nicht als Therapie der ersten Wahl anzuwenden. Dies resultiert aufgrund des erhöhten Diabetesrisikos (haupsächlich in Kombination mit Thiaziden), Fettstoffwechselverschlechterung sowie die Erkenntnis, dass Folgen einer Hypertonie (z.b. Schlaganfall) mit anderen Medikamenten effektiver zu vermeinden sind. Daher empfahl die NICE daraufhin für jüngere PatientenInnen mit Hypertonie ACE-Hemmer oder AT 1 -Blocker, für ältere PatientenInnen Kalziumantagonisten in Kombination mit Diuretika. Die neuesten Leitlinien (2007) in Österreich haben diese Empfehlungen weitgehend übernommen. Dennoch sei festzuhalten, dass die zuvor genannten Erkenntnisse, hauptsächlich aus Studien resultierten, die Atenolol als ß-Blocker verwendeten. Neuere ß-Blocker (wie Carvedilol oder Nebivolol) zeigen hingegen wesentlich bessere Eigenschaften auch im Bezug auf die Stoffwechseleffekte. Daher sollte man ß-Blocker als Antihypertensiva nicht gleich ganz aus der First-line- Therapie verbannen, jedoch sollte die Indikation zum Einsatz enger gestellt werden [20]. Erdmann beschreibt in seiner Publikation (2012) den sinnvollen bzw. nicht sinnvollen Einsatz von ß-Blockern bei unterschiedlicher Indikation [21]. 25

37 f) ß-Blockereinsatz vor kardiovaskulären Operationen In der frühen postoperativen Phase erfolgt ein ß-Blockereinsatz nur sehr ungern, da der/ die PatientIn sich in einer instabilen hämodynamischen Situation befindet. Marazzi et al. führten daraufhin eine Studie an 320 PatientenInnen, bei denen eine Bypassoperation (Auswurffraktion unter 40 %) durchgeführt wurde und die entweder perioperativ Bisoprolol oder Carvedilol erhielten, durch. Ziel war es herauszufinden, ob es aufgrund der perioperativen ß-Blockergabe zu einer signifikanten Reduktion des Vorhofflimmerns nach einer solchen Operation kommt. Dabei zeigte sich, dass 14,6 % der PatientenInnen in der Bisoprolol-Gruppe ein Vorhofflimmern und 23 % in der Carvedilol-Gruppe erlitten. Während der 20-tägigen postoperativen Untersuchung zeigte sich auch, dass 26 % der Vorhofflimmerepisoden asymptomatisch waren. Hinzukommt, dass keine instabilen Situationen am Patienten, nach erfolgter ß- Blockergabe, beobachtet wurde [21]. g) ß-Blockereinsatz vor nichtkardialen Operationen Kennzeichen der perioperativen Periode ist ein deutlicher Anstieg des Sympathikotonus. Folglich kann dies zu einem Anstieg des Auftretens von Vorhofflimmern sowie zu vermehrten hypertensiven Reaktionen mit einer möglichen kardialen Ischämie kommen. Eine Metaanalyse von Angeli et al. zeigte, dass eine solche perioperative ß-Blockergabe nur dann zu einer verminderten Letalität führt, wenn: die ß-Blockergabe bereits präoperativ erfolgte; die Patienten eine kardiovaskuläre Erkrankung hatten; eine Gefäßoperation erfolgte; die Patienten zur Hochrisikogruppe gehörten. Aufgrund dieser Erkenntnisse wurde nun empfohlen, eine perioperative ß-Blockertherapie nur dann anzuwenden, wenn eine Arrhythmie, eine symptomatische koronare Herzerkrankung oder Z.n. Myokardinfarkt vorliegt. Ebenfalls emphiehlt sich so ein Vorgehen bei Hypertonikern oder PatientenInnen mit präoperativ diagnostizierter Ischämie. Der günstigste therapeutische Effekt zeigte sich, wenn die HF auf 60/ min gesenkt wurde [21]. h) Dosierung der Betablocker Es ist bekannt, dass nicht die Dosierung für den therapeutischen Erfolg von Bedeutung ist, sondern der zu erzielende Effekt, z.b. die Senkung der HF, was in weiterer Folge 26

38 zur Senkung der Letalität beiträgt. So sollte sich die Dosisgabe nach der HF des/ der PatientenIn richten [21]. i) Einsatz von ß-Blockern bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) Eine Studie von Espinol-Klein et al. konnte zeigen, dass ß-Blocker nicht ausschließlich zu einer peripheren Vasokonstriktion in den Beinarterien führt. Sie konnten in ihrer Untersuchung nachweisen, dass es zu einer signifikanten Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke nach Gabe von Nebivolol im Vergleich zu Metoprolol kommt. Folglich kann man davon ausgehen, dass der Einsatz von ß- Blockern bei vorhandener PAVK nicht nur sicher ist, sondern auch zur Abnahme der Symptomatik und zur Verbesserung des Wohlbefindens des/ der PatinetenIn führt [21]. j) erektile Dysfunktion und ß-Blocker Viele Patienten sind der Meinung, dass ihre erektile Dysfunktion eine Nebenwirkung der antihypertensiven Therapie mit ß-Blockern ist. Jedoch ist bekannt, dass auch andere Medikamente (z.b. Diuretika) diese unerwünschte NW aufweisen. Nach heutiger Erkenntnis weiß man hingegen, dass auch psychologische Faktoren, und nicht nur die alleinige Medikamenteneinnahme, eine wesentliche Rolle bei der Entstehung einer erektilen Dysfunktion spielen [21]. k) Diabetes und ß-Betablocker Aus früheren Studien mit Atenolol wurde bekannt, dass es unter Gabe dieses ß- Blockers zu einer zunehmenden Insulinresistenz sowie eine Häufung der neu auftretenden Diabetes-mellitus-Erkrankung kommt. Jedoch ist diese Erkenntnis umstritten und gilt heutzutage nicht mehr. Bisoprolol und Carvedilol weisen diese NW nicht auf und sind daher ohne Bedenken auch bei Diabetikern mit Herzinsuffizienz einsetzbar. In diesem Fall konnte sogar gezeigt werden, dass die Lebenszeit von Diabetikern um etwa % verlängert wird [21]. 27

39 l) Kontraindikationen für ß-Blocker In der folgenden Tabelle sind die Kontraindikationen der ß-Blocker zusammengefasst [21]: Tabelle 11: Kontraindikationen für Betablocker [21] Kontraindikationen für ß-Blocker Asthma COPD (wenn der Atemwegswiderstand unter ß-Blockereinnahme zunimmt) Symptomatische Bradykardien Sick-Sinus-Symdrom AV-Block II und III Raynaud-Symptome Psoriasis Schwere Depressionen Propranolol - derzeitiger Stand der Forschung In einer Doppelblindstudie von Robertson et al. (1982) wurde eine Gruppe von Patienten mit KHK auf Exacerbation mit vasospastischer Angina pectoris mit Propranolol getestet. Hierbei wurde das Augenmerk auf subjektive sowie objektive Variablen gelegt. In beiden Gruppen wurde eine niedrige Dosis (40 mg alle 6 Stunden) und eine hoche Dosis (160 mg ebenfalls alle 6 Stunden) von Propranolol verabreicht. Als wesentliches Ergebnis dieser Studie ergab sich die Erkenntnis, dass es zu einer deutlichen Verlängerung der Angina pectoris-anfälle, nicht jedoch zu deren Frequenzänderung aufgrund der verwendeten Therapie kam. Daraus kann geschlossen werden, dass sich Propranolol in einer Dosisgabe von bis zu 160 mg alle 6 Stunden als Monotherapie der Angina pectoris (aufgrund eines koronaren Herzkrampfes) nicht eignet [22]. Die Studie von Chadda et al. (1986) berichtet über die Wirkung von Propranolol nach einem akuten Myokardinfarkt bei herzinsuffizienten PatientenInnen. Dabei wurden PatientenInnen im Alter zwischen 30 und 69 Jahren mit und ohne Herzinsuffizienz eingeschlossen. Bei all 28