Praxis der medikamentösen Behandlung fokaler Epilepsien am Beispiel des Zentrums für Psychiatrie Südwürttemberg in Weissenau

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1 Universitätsklinikum Ulm Klinik für Neurologie Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Albert C. Ludolph Praxis der medikamentösen Behandlung fokaler Epilepsien am Beispiel des Zentrums für Psychiatrie Südwürttemberg in Weissenau Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von: Ida-Maria Forderer geboren in: Stuttgart 2012

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: PD Dr. Yvonne Weber 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Harald Bode Tag der Promotion:

3 Meinen wunderbaren Eltern, Liliam und Wolfgang, meinem lieben Bruder Carsten und meiner Oma, Ida Pinedo Boit, in großer Dankbarkeit gewidmet

4 INHALTSVERZEICHNIS INHALTSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS... III 1. EINLEITUNG Epilepsien Historisches Definition Epidemiologie Internationale Klassifikation der Epilepsien Allgemeines zur Klassifikation Klassifikation epileptischer Anfälle Klassifikation der Epilepsien und Epilepsiesyndrome Diagnostik Grundlagen der antikonvulsiven Pharmakotherapie Antiepileptika Pharmakoresistenz Zielsetzung PATIENTEN UND METHODEN ERGEBNISSE Allgemeine Angaben Medikamentöse Behandlung Allgemeine Betrachtungen Wirksamkeit der Antiepileptika im Einzelnen Generelle Betrachtungen zur Wirksamkeit der medikamentösen Behandlung Nebenwirkungen der medikamentösen Behandlung Allgemeine Betrachtungen Nebenwirkungen unter den einzelnen Antiepileptika Nebenwirkungen unter den neuen Antiepileptika Nebenwirkungen unter den alten Antiepileptika Generelle Betrachtungen zu den Nebenwirkungen Neue Antiepileptika Alte Antiepileptika DISKUSSION Untersuchtes Patientenkollektiv Die Art der medikamentösen Therapie Die Wirksamkeit der medikamentösen Therapie Die Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie I

5 INHALTSVERZEICHNIS 5. ZUSAMMENFASSUNG LITERATURVERZEICHNIS ANHANG DANKSAGUNG LEBENSLAUF II

6 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS AED ASF Br CBZ CT CVD d DGN EEG ESM FBM GBP ILAE l LEV LCM LTG max. mg MRT MSM n NR NW OXC Pb PGB PHT PR PRM R Antiepileptikum/-a Approximately seizure-free (nahezu anfallsfrei) Bromid Carbamazepin Computertomographie Cerebrovaskuläre Erkrankungen Tag Deutsche Gesellschaft für Neurologie Elektroenzephalographie Ethosuximid Felbamat Gabapentin Internationale Liga gegen Epilepsy Liter Levetiracetam Lacosamid Lamotrigin Maximal Milligramm Magnetresonanztomographie Mesuximid Anzahl an Patienten Non-Responder Nebenwirkungen Oxcarbazepin Phenobarbital Pregabalin Phenytoin Partieller Responder Primidon Responder III

7 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS RUF SANAD SF SHT SKATE STM TGB TPM UK VGB VPA ZfP ZON ZNS Rufinamid Standard and New Antiepileptic Drugs Seizure-free (anfallsfrei) Schädel-Hirn-Trauma Safety of Keppra as Adjunctive Therapy in Epilepsy Sultiam Tiagabin Topiramat Unknown (unbekannt) Vigabatrin Valproat Zentrum für Psychiatrie Zonisamid Zentrales Nervensystem IV

8 EINLEITUNG 1. EINLEITUNG 1.1. Epilepsien Historisches Die Epilepsie gehört zu den am längsten in der Medizingeschichte bekannten Krankheiten. Bereits in der Antike beschäftigten sich die Menschen mit dieser Erkrankung, was zahlreiche Schriften aus dieser Zeit belegen (Tajerbashi und Friedrich 2007; Karbowsky 2004). Der Begriff der Epilepsie leitet sich aus dem Griechischen ab und bedeutet übersetzt ergreifen oder packen. Damit kommt die antike Vorstellung zum Ausdruck, die Epilepsie sei eine von Geistern und Dämonen als Strafe auferlegte heilige Erkrankung (Schneble 2003a). Vor allem der generalisiert tonisch-klonische Anfall, der für Laien den Inbegriff einer Epilepsie verkörpert, hat die Menschen bereits zu jener Zeit fasziniert (Schneble 2003b). Hippokrates wandte sich in seiner etwa 400 v. Chr. verfassten Schrift Über die heilige Krankheit als einer der Ersten gegen die damals vorherrschende Auffassung eines übernatürlichen Ursprungs der Erkrankung ab. Er war sich sicher, dass das Gehirn schuld an diesem Leiden sei (Grensemann 1968, S.69) und somit eine organische Krankheitsursache vorliege (Schneble 2003a; Karbowsky 2004). Im Mittelalter war man von dieser Erkenntnis jedoch weitgehend abgekommen und hielt die Erkrankung stattdessen wie schon in der prähippokratischen Ära für eine göttliche Strafe oder Hexerei (Tajerbashi und Friedrich 2007). Im 17./18. Jahrhundert wurden schließlich nach und nach die wissenschaftlichen Grundsteine der modernen Epileptologie gelegt. Doch erst in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts gelang es erstmals das Gehirn als Ursprung des epileptischen Geschehens nachzuweisen (Karbowsky 2004; Schneble 2003a). Im Jahr 1870 stellte der britische Neurologe Hughlings-Jackson pathophysiologische Überlegungen zur Ursache epileptischer Anfälle an, die in ihren Grundzügen immer noch Gültigkeit besitzen (Iniesta 2011). Seine Erkenntnis, dass epileptische Anfälle durch plötzliche, exzessive Entladungen in der grauen Hirnsubstanz entstehen, stellt aus heutiger Sicht einen bedeutenden Meilenstein in der Geschichte der Epilepsie dar. Die Erfindung der Elektroenzephalographie durch Berger im Jahre 1929 revolutionierte schließlich die diagnostischen Möglichkeiten der Epilepsie (Karbowsky 2004). 1

9 EINLEITUNG Definition Unter einer Epilepsie versteht man laut Definition der Internationalen Liga gegen Epilepsie (ILAE) eine Störung des Gehirns, die durch eine dauerhafte Neigung zur Entwicklung epileptischer Anfälle sowie durch die neurobiologischen, kognitiven, psychologischen und sozialen Konsequenzen dieses Zustands gekennzeichnet ist (Fisher et al. 2005). Dabei ist nach neuester Definition der ILAE das Auftreten eines einzigen unprovozierten epileptischen Anfalls für die Diagnosestellung ausreichend, sofern zusätzlich charakteristische EEG-Veränderungen (sog. epilepsietypische Potentiale) oder entsprechende MRT-Befunde eine dauerhafte Neigung zu epileptischen Anfällen wahrscheinlich machen (Dorn et al. 2009; Leitlinien der DGN 2008). Mindestens ein epileptischer Anfall ist für die Diagnose einer Epilepsie jedoch unbedingt erforderlich. Liegt lediglich eine Anfallsneigung vor, z.b. bei auffälligem EEG, kann die Diagnose einer Epilepsie nicht gestellt werden (Fisher et al. 2005). Ein epileptischer Anfall ist die klinische Manifestation einer vorübergehenden und zeitlich begrenzten Funktionsstörung des Gehirns, die auf synchronen und pathologisch exzessiven Entladungen unterschiedlich großer Nervenzellpopulationen beruht (Fisher et al. 2005; Leitlinien der DGN 2008). Dabei ist das Auftreten eines epileptischen Anfalls nicht zwangsweise mit der Diagnose einer Epilepsie verknüpft (Dorn et al. 2009). Gelegenheitsanfälle können durch verschiedene Faktoren provoziert werden, ohne dass eine Epilepsie zugrunde liegen muss (Bauer 2001). Die klinischen Symptome eines epileptischen Anfalls sind von der Funktion des jeweils betroffenen Hirnareals abhängig und variieren daher stark (Leitlinien der DGN 2008) Epidemiologie Die Epilepsie gehört mit mehr als 50 Millionen Betroffenen weltweit zu den häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen (Löscher et al. 2009; Duncan et al. 2006). Im Laufe des Lebens erleiden ca. 5% der Bevölkerung mindestens einen epileptischen Anfall (kumulative Inzidenz) (Arroyo et al. 2002). Die Prävalenz der Erkrankung, d.h. die Anzahl der an Epilepsie erkrankten Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt, liegt bei rund 0,5-1% (Von Oertzen et al. 2002). Die Inzidenz beträgt ca. 50 neue Erkrankungsfälle pro Einwohner pro Jahr (Duncan et al. 2006). Sie zeigt eine deutliche Altersabhängigkeit und weist einen zweigipfligen Verlauf auf (siehe Abbildung 1). 2

10 EINLEITUNG Während die Inzidenz im ersten Lebensjahr pro Einwohner beträgt, fällt sie im jüngeren und mittleren Erwachsenenalter deutlich ab (30-50 pro Einwohner), bevor im 7. und 8. Lebensjahrzehnt schließlich die höchste Neuerkrankungsrate erreicht wird (Hufnagel 2004a). 140 Inzidenz pro Personenjahre Erkrankungsalter in Jahren Abbildung 1: Altersabhängige Inzidenz der Epilepsien (pro Personenjahre) in Rochester, Minnesota im Zeitraum (nach: Hauser et al. 1996) Internationale Klassifikation der Epilepsien Allgemeines zur Klassifikation Um zu einer verbesserten weltweiten Kommunikation der Epileptologen beizutragen, wurde von der ILAE eine international gültige Klassifikation der Epilepsien und der epileptischen Anfälle angestrebt (Engel 2001). Dieses Vorhaben stellt bis dato unter anderem aufgrund sich stetig weiterentwickelnder medizinischer Kenntnisse und Untersuchungstechniken eine schwierige Aufgabe dar und so wurde der erste Klassifikationsvorschlag von 1969 seither mehrfach revidiert. Erst im Jahr 2010 erarbeitete die ILAE einen neuen Klassifikationsvorschlag, der gegebenfalls die bisher gültige Einteilung von 1985 bzw ablösen könnte (Berg et al. 2010; Teichler 2010). 3

11 EINLEITUNG Klassifikation epileptischer Anfälle Im Wesentlichen unterscheidet man fokale und generalisierte Anfälle (Dorn et al. 2009). Bei einem fokalen Anfall geht die neuronale Aktivität von einem unihemisphärischen Netzwerk aus und bleibt zumindest zu Beginn des Anfalls auf dieses Gebiet begrenzt (Berg et al. 2010). Daher treten sowohl die neurologischen Symptome als auch die epileptische Aktivität im EEG lateralisiert auf. Das Bewusstsein kann während des gesamten Anfalls erhalten bleiben oder bei zunehmender Rekrutierung neuronaler Netzwerke immer mehr eintrüben, bis hin zum Bewusstseinsverlust (Hacke 2010; Dorn et al. 2009). Die dementsprechende Einteilung der fokalen Anfälle in einfach-fokale, komplex-fokale und sekundär generalisierte Anfälle findet in der neuen Klassifikation allerdings keine Anwendung mehr. Vielmehr soll anhand von Begriffen wie dyskognitiv oder fokal-motorisch eine genaue Beschreibung der klinischen Manifestation angestrebt werden (Berg et al. 2010) Klassifikation der Epilepsien und Epilepsiesyndrome Bei der Einteilung der Epilepsien und Epilepsiesyndrome werden vor allem die Anfallssymptomatik und die Ätiologie berücksichtigt (Neubauer et al. 2008). Demzufolge unterschied man bis vor kurzem zwischen lokalisationsbezogenen und generalisierten Epilepsien, nicht eindeutig als fokal oder generalisiert klassifizierbaren Epilepsien sowie speziellen Syndromen. Zu letzteren gehörten insbesondere Gelegenheitsanfälle wie beispielsweise Fieberkrämpfe (Stephani 2004). Die revidierte Klassifikation aus dem Jahr 2010 (Berg et al. 2010) wendet sich jedoch von der eben genannten Unterteilung ab und unterscheidet stattdessen vielmehr zwischen Syndromen, die eindeutige elektro-klinische Charakteristika aufweisen, und Konstellationen, womit Krankheiten auf dem Boden spezifischer Läsionen oder anderer Ursachen gemeint sind (Steinhoff und Krämer 2010). Die Unterteilung der Epilepsien nach ihrer Ätiologie erfolgt nach dem neuesten Klassifikationsvorschlag in genetische (statt idiopathische ) und strukturell-metabolische (statt symptomatische ) Epilepsien sowie Epilepsien unbekannter Ursache (statt kryptogene Epilepsien). Bei den strukturell-metabolischen Epilepsien sind die epileptischen Anfälle Ausdruck einer strukturellen Hirnläsion (z.b. Schlaganfall, Trauma) oder einer genetisch bedingten Erkrankung (z.b. Bourneville-Pringle-Syndrom), die zu einer strukturellen oder metabolischen Schädigung des Gehirns führen (Berg et al. 2010). Bei den Epi- 4

12 EINLEITUNG lepsien unbekannter Ursache (kryptogen) werden eine cerebrale Läsion oder eine genetische Erkrankung als Ursache der Symptomatik vermutet; ein Nachweis hierfür kann jedoch nicht erbracht werden (Bast 2007; Berg et al. 2010). Die richtige Einteilung der epileptischen Anfälle und Syndrome in die entsprechende Kategorie ist von großer klinischer Bedeutung, da sie neben der prognostischen Einschätzung der Erkrankung auch die Therapiestrategie bestimmt (Dorn et al. 2009; Bast 2007) Diagnostik Die Diagnose einer Epilepsie wird in Zusammenschau verschiedener klinischer und elektrophysiologischer Untersuchungsbefunde gestellt (Serles 2001). Zu den wichtigsten diagnostischen Hilfsmitteln zählt die Oberflächen-Elektroencephalographie, mit deren Hilfe sogenannte epilepsietypische Potenziale (z.b. Spitze-Wellen-Komplexe) erkannt werden können (Hoppe und Schulz 2003). Darüber hinaus ist eine ausführliche Eigen- und Fremdanamnese sowie eine neurologische Untersuchung des Patienten für die Diagnosestellung unabdingbar (Baumgartner et al. 2010; Schmidt 1997). Die bildgebenden Verfahren (MRT/CT) dienen dem Nachweis oder Ausschluss einer anfallsverursachenden Läsion (z.b. Hippocampussklerose, Tumor), wobei die MRT-Untersuchung diesbezüglich eine weitaus höhere Sensitivität besitzt als die Computertomographie (Baumgartner et al. 2010). Die diagnostische Abklärung ist essenziell für die korrekte Klassifikation der epileptischen Anfälle und Syndrome und den Nachweis bzw. Ausschluss symptomatischer Ursachen und entscheidet somit über die Therapie der jeweiligen Epilepsie. Mithilfe einer präzisen Diagnostik sollen außerdem andere Erkrankungen, die mit einer anfallsartigen Symptomatik einhergehen können, wie z.b. Synkopen, dissoziative Störungen oder Hyperventilationssyndrome differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden (Hufnagel 2005; Noachtar und Meinck 2008) Grundlagen der antikonvulsiven Pharmakotherapie Heutzutage basiert die antikonvulsive Behandlung im Wesentlichen auf drei Säulen: der medikamentösen Therapie durch Antiepileptika (AED), resektiven Operationsverfahren und den Stimulationsverfahren (Bauer 2007). Primäres Therapieziel ist die Anfallsfreiheit bei gleichzeitig möglichst geringen Nebenwirkungen sowie der bestmöglichen Lebensqualität (Gallmetzer 2009). Die medikamentöse Therapie mit Antiepileptika bildet die Grundlage der modernen Epilepsiebehandlung und umfasst die dauerhafte Einnahme von einem 5

13 EINLEITUNG Antiepileptikum (Monotherapie) oder mehreren Substanzen in Kombination (Poly- oder Kombinationstherapie) (Duncan et al. 2006; Löscher und Potschka 2002). Welches Antiepileptikum im Einzelfall ausgewählt wird, ist neben dem Anfalls- und Epilepsietyp auch von dessen Nebenwirkungsspektrum und Verträglichkeit unter Berücksichtigung u.a. des Alters und Geschlechts sowie der Lebenssituation (z.b. Kinderwunsch, Komorbiditäten) abhängig (Hufnagel 2006; Löscher und Potschka 2002). Es gilt das Behandlungsprinzip der initialen Monotherapie, welches sich aufgrund einer besseren Effektivität und Verträglichkeit, dem Fehlen von Arzneimittel-Interaktionen sowie einer größeren Compliance bewährt hat. Sie führt bei ungefähr der Hälfte (40-50%) der Patienten zur Anfallsfreiheit (Baumgartner et al. 2010; St Louis et al. 2009). Bei jedem weiteren im Verlauf der Behandlung eingesetzten Antikonvulsivum ist die Chance auf eine Anfallsfreiheit deutlich geringer (Kwan und Brodie 2000a) (siehe Abbildung 2). Neu-diagnostizierte Epilepsie Initiale Monotherapie Alternative Monotherapie Kombinationstherapie Schwer behandelbare Epilepsie 40-50% 15% 5% anfallsfrei 60-70% Epilepsiechirurgie (falls möglich) Abbildung 2: Behandlungsalgorithmus der Epilepsie. Die Prozentzahlen geben die Chance auf eine Anfallsfreiheit auf der jeweiligen Behandlungsstufe wieder. Mit jedem Therapieschritt wird die Aussicht auf einen Behandlungserfolg geringer (nach: Baumgartner et al. 2010). Bei Versagen der initialen Monotherapie, d.h. bei fehlender Anfallsfreiheit oder dem Auftreten intolerabler Nebenwirkungen, kann zunächst auf eine alternative Monotherapie und schließlich bei ausbleibendem Therapieerfolg auf eine Kombinationstherapie umgestellt werden. Die Chance auf eine Anfallsfreiheit unter einer Kombinationsbehandlung ist sehr gering (<5%), jedoch besteht für ca % der Patienten die Möglichkeit, auf diese Weise zumindest eine signifikante (>50%ige) Anfallsreduktion zu erlangen (Baumgartner et al. 2010). 6

14 EINLEITUNG Antiepileptika Antiepileptika sind in der Lage, epileptische Anfälle zu unterdrücken, sie greifen jedoch nicht in den Krankheitsprozess ein, weshalb die Bezeichnung Antikonvulsiva passender wäre (Beghi 2010). Man unterscheidet neue und alte (klassische) Antiepileptika, je nachdem, ob sie vor 1990 eingeführt wurden oder danach (siehe Tabelle I im Anhang). Die Wirksamkeit der neuen Antiepileptika konnte in den Zulassungsstudien, in denen sie therapierefraktären Patienten als Zusatztherapie (add-on-therapie) zur bisherigen Medikation verabreicht wurden, belegt werden (Marson et al. 2007). Bis jetzt konnte jedoch für keines der neuen Antiepileptika eine Überlegenheit gegenüber den klassischen Substanzen in Bezug auf die Wirksamkeit nachgewiesen werden. Allerdings zeigen einige der neuen Pharmaka gewisse Vorteile auf, die unter anderem in einer besseren Verträglichkeit und einem geringeren Interaktionspotenzial bestehen. Mithilfe der neuen Antikonvulsiva ist zwar eine individuellere Behandlung möglich geworden, ein Therapieerfolg kann jedoch weiterhin bei vielen Patienten nicht erreicht werden, weshalb die Entwicklung neuer Therapieoptionen notwendig erscheint (Beyenburg 2005; Vogt 2005) Pharmakoresistenz Bei etwa einem Drittel der Patienten kann trotz optimaler und konsequenter medikamentöser Therapie keine befriedigende Anfallssituation erzielt werden, es besteht eine Pharmakoresistenz (Pati und Alexopoulos 2010). Laut einer erst kürzlich herausgegebenen Definition der ILAE aus dem Jahr 2010 liegt eine Pharmakoresistenz dann vor, wenn adäquate Behandlungsversuche mit zwei gut vertragenen, geeigneten und angemessen ausgewählten Antiepileptika (sei es als Mono- oder Kombinationstherapie) nicht zu einer lang anhaltenden Anfallsfreiheit geführt haben (Kwan et al. 2010). Die genauen Ursachen und Mechanismen der Pharmakoresistenz sind bis heute nicht hinreichend geklärt (De Lorenzo 2006). Man geht bei der Entstehung der Pharmakoresistenz von einem multifaktoriellen Geschehen aus, bei dem neben krankheitsbedingten Faktoren, wie z.b. der Epilepsieform, der Ätiologie der Epilepsie oder der Progression der Erkrankung, auch pharmakotherapiebedingte Elemente im Sinne einer Toleranzentwicklung des Medikaments eine Rolle spielen. Die Tatsache, dass Patienten, die an derselben Epilepsieform leiden und die gleichen Antikonvulsiva erhalten, bisweilen ein unterschiedliches Ansprechen auf die medikamentöse Therapie zeigen, lässt darüber hinaus auf genetische, d.h. patientenbedingte Faktoren bei der Entstehung einer Pharmakoresistenz schließen (Pati und Alexopoulos 2010; Löscher und Potschka 2002). Heutzutage geht man davon aus, 7

15 EINLEITUNG dass sich diese interindividuellen Unterschiede im Therapie-Outcome auf genetische Polymorphismen in arzneimittelmetabolisierenden bzw. -transportierenden Proteinen und Zielproteinen der Antiepileptika zurückführen lassen (Pauli-Magnus 2003; Löscher et al. 2009). Den Zusammenhang zwischen bestimmten genetischen Merkmalen und dem Ansprechen auf eine Pharmakotherapie beschreibt der Begriff der Pharmakogenetik (Pati und Alexopoulos 2010). Primäres Ziel pharmakogenetischer Untersuchungen ist es, genetische Polymorphismen zu detektieren, um so eine Individualisierung und Optimierung der antikonvulsiven Behandlung zu ermöglichen (Pauli-Magnus 2003; Pati und Alexopoulos 2010). Neben individuellen genetischen Merkmalen konnten in verschiedenen Studien weitere Risikofaktoren ermittelt werden, die in Zusammenhang mit einem therapierefraktären Krankheitsverlauf stehen (Bast 2007). Demnach stellt das Ansprechen auf die initiale Monotherapie einen bedeutenden prognostischen Faktor dar (Kwan und Brodie 2000a). Auch die Anfallsfrequenz vor Behandlungsbeginn, ein früher Epilepsiebeginn sowie die syndromale Zuordnung und Ätiologie der Epilepsie spielen eine wichtige Rolle (French 2007; Kwan und Brodie 2000a). So zeigen rund 50% der Patienten mit symptomatisch generalisierter Epilepsie bzw % der Patienten mit symptomatisch oder kryptogen fokaler Epilepsie einen pharmakorefraktären Verlauf (Bast 2007). Bei Patienten mit mesialer Temporallappenepilepsie und nachgewiesener Hippocampussklerose wird sogar in 54-89% der Fälle keine Anfallsfreiheit erreicht (Wieser 2004). Darüber hinaus ist auch der Grund für das Absetzen eines Antikonvulsivums von prognostischer Relevanz. Muss das primär eingesetzte Antikonvulsivum aufgrund von Nebenwirkungen oder idiosynkratischen Reaktionen abgesetzt werden, so stehen die Chancen auf eine spätere Anfallsfreiheit bei 41% bzw. 55%. Ist hingegen ein fehlendes Ansprechen auf die medikamentöse Behandlung der Grund für das Absetzen des initial verabreichten Antiepileptikums, kann eine Anfallsfreiheit im weiteren Therapieverlauf nur in 11% der Fälle erreicht werden (Kwan und Brodie 2000a). Ein fehlendes Ansprechen auf die antikonvulsive Therapie kann jedoch neben einer echten Pharmakoresistenz auch trivialere Gründe haben, wie beispielsweise eine mangelnde Patientencompliance oder eine Fehldiagnose. Daher muss bei Therapieversagen stets eine Überprüfung der Diagnose sowie der syndromalen Zuordnung vorgenommen werden (Pati und Alexopoulos 2010; Bast 2007). 8

16 EINLEITUNG 1.3. Zielsetzung Trotz der Einführung einer Vielzahl neuer Antiepileptika in den letzten 20 Jahren und der Erstellung zahlreicher Leitlinien zur medikamentösen Therapie leidet ein Drittel der Epilepsiepatienten weiterhin an Anfällen und büßt dadurch erheblich an Lebensqualität ein. Es stellt sich die Frage, ob und in welchem Umfang die Leitlinien zur antikonvulsiven Pharmakotherapie im Alltag umgesetzt werden. Ziel unserer Studie ist die Evaluation der realen medikamentösen antikonvulsiven Therapie fokaler Epilepsien am Beispiel der Abteilung für Epileptologie des Zentrums für Psychiatrie (ZfP) Südwürttemberg in Weissenau. Es sollen vorrangig folgende Punkte erarbeitet werden: (i) Welche Antikonvulsiva werden bevorzugt eingesetzt, insbesondere unter der Betrachtung alte vs. neue Pharmaka? (ii) Welche Therapiestrategie wird bevorzugt angewendet: Mono- oder Kombinationstherapie? (iii) Wie häufig wird eine Anfallsfreiheit noch nach mehreren missglückten Therapieversuchen erreicht? (iv) Welche Antikonvulsiva führen am häufigsten zum Therapieerfolg? (v) Wie häufig manifestieren sich Nebenwirkungen der Antikonvulsiva im Alltag? Bei der Erarbeitung und Bewertung der einzelnen Punkte werden Studien aus den letzten Jahren sowie die aktuellen Leitlinien zum Vergleich herangezogen. 9

17 PATIENTEN UND METHODEN 2. PATIENTEN UND METHODEN Für die vorliegende Studie liegt ein genehmigter Ethikantrag durch die Ethikkommission der Universität Ulm vor. Patientenrekrutierung Eingang in diese Arbeit fanden Patienten der Abteilung für Epileptologie des ZfP Südwürttemberg in Weissenau unter der Leitung von Herrn Dr. Hartmut Baier, die an einer fokalen Epilepsie leiden und sich im Zeitraum von mindestens einmal dort in stationärer Behandlung befanden. Insgesamt stellte dies eine Gruppe von 590 Patienten dar, die per Post kontaktiert wurden. Die Patienten erhielten ein Schreiben, in dem die Studie ausführlich erläutert wurde, einen Bogen zur Einwilligung in die Teilnahme an der Studie, ein Formular zur Erhebung der aktuellen Kontaktdaten sowie einen frankierten Rückumschlag. Es wurde eine Rücklauffrist von vier Wochen festgelegt. Nach Erhalt der schriftlichen Ein-willigung der Patienten sowie nach Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien (s.u.) konnte unser Patientenkollektiv ermittelt werden. Die Daten dieser Patienten wurden retrospektiv anhand der Krankenakten analysiert und insbesondere die im Fragebogen (s.u.) aufgeführten Punkte berücksichtigt. Nach Durchsicht der Patientenakten wurden die Patienten telefonisch kontaktiert, um die Anamnese anhand eines vorher angefertigten strukturierten Fragebogens zu ergänzen und zu aktualisieren. Im selben Gespräch wurden die Patienten außerdem um das Einverständnis für eine Blutentnahme gebeten und bei Zustimmung ein Blutentnahme-Set zugesandt, in welchem sich Unterschriftenbögen für die Ethikkommission, Blutröhrchen, Nadeln sowie ein frankierter Rückumschlag befanden. Die Blutentnahme sollte bei der nächsten Vorstellung in der Klinik oder beim Hausarzt erfolgen und die Probe anschließend mittels des frankierten Rückumschlags zu uns zurückgesandt werden, um sie im Rahmen von weiteren Projekten für pharmakogenetische Untersuchungen zu verwenden. 10

18 PATIENTEN UND METHODEN Ein- und Ausschlusskriterien Einschlusskriterien: - diagnostizierte Epilepsieerkrankung - mindestens ein stationärer Aufenthalt in der Abteilung für Epileptologie des ZfP Südwürttemberg in Weissenau zwischen 2005 und das Vorliegen einer fokalen Epilepsie (symptomatisch oder kryptogen) - schriftliche Dokumentation der Anfallsfrequenz und der Nebenwirkungen der Antikonvulsiva in der Patientenakte - medikamentöse Behandlung mit mindestens einem Antiepileptikum Ausschlusskriterien: - keine eindeutige Epilepsiediagnose zum Zeitpunkt der Datenerhebung - dissoziative Anfälle in der Vergangenheit oder additiv zu epileptischen Anfällen - mangelnde Patientencompliance bezüglich der Medikamenteneinnahme - ungenügende Informationen hinsichtlich der Krankengeschichte, Anfallsfrequenz oder Nebenwirkungen der Antiepileptika - keine telefonische Erreichbarkeit der Patienten trotz mehrfacher Kontaktversuche - fehlende schriftliche Einverständniserklärung des Patienten Fragebogen Die einzelnen Punkte des Fragebogens wurden mit den Patienten telefonisch abgehandelt. Der gesamte Fragebogen befindet sich im Anhang dieser Arbeit. Folgende Daten wurden im Fragebogen erfasst: - Geschlecht - Nationalität - Alter - Alter zu Beginn der Erkrankung - Erkrankungsdauer - Epilepsietyp - Ursache der Epilepsie - Anfallstyp(en) - Anfallsfrequenz aller Anfallsformen gemeinsam vor Beginn der medikamentösen Therapie sowie unter dem jeweiligen Antiepileptikum 11

19 PATIENTEN UND METHODEN - Pharmakotherapie: - sämtliche bisher eingenommene Antiepileptika - maximale Dosierung des jeweiligen Antiepileptikums - maximale Antiepileptika-Serumkonzentration - Therapieform: Mono- oder Kombinationstherapie - sämtliche Nebenwirkungen unter allen bisher eingenommenen Antikonvulsiva - therapeutischer Effekt des jeweiligen Antiepileptikums Auswerteparameter der antikonvulsiven Wirksamkeit Nach Durchsicht der Patientenakten und telefonischer Vervollständigung der Anamnese wurden die Patienten in Abhängigkeit des eingetretenen Therapieerfolgs in verschiedene Kategorien eingeteilt. Dazu wurde die ermittelte Anfallsfrequenz unter dem aktuellen Antikonvulsivum (bzw. den Antikonvulsiva) mit der Anfallsfrequenz vor Therapiebeginn bzw. derjenigen unter den zuvor eingenommenen Antiepileptika verglichen. Patienten, die relevant auf ein Medikament angesprochen haben, d.h. eine mindestens 35%ige Anfallsreduktion erfahren haben, sollen im nachfolgenden Text als Responder (R) gelten. Dabei werden Patienten mit einer Anfallsreduktion um 35 bis 90% im Folgenden als partielle Responder (PR) und Patienten mit einer Anfallsreduktion um mehr als 90% als nahezu anfallsfrei (approximately seizure-free=asf) definiert. Patienten, die seit dem Beginn der Pharmakotherapie bzw. seit dem Wechsel des Antiepileptikums keinen epileptischen Anfall mehr erlitten haben, werden im Folgenden als anfallsfrei (seizure-free=sf) bezeichnet. Als sogenannte Non-Responder (NR) sollen Patienten gelten, bei denen die Medikation keine Änderung der Anfallsfrequenz oder nur eine geringe Änderung der Anfallsfrequenz von <35% ergeben hat. Für die Zuordnung der Patienten zu einer bestimmten Responderkategorie stellten wir die Bedingung auf, dass die Reduktion der Anfallsfrequenz bzw. die Anfallsfreiheit mindestens für die Dauer eines Jahres rückwirkend vom Zeitpunkt der Datenherhebung beobachtet werden konnte. Patienten, auf die diese Bedingung nicht zutraf, wurden der Kategorie unbekannter Responderstatus (unknown=uk) zugeordnet. Wurde jedoch die Anfallsfrequenz vor Beginn der medikamentösen Therapie oder vor der Umstellung auf ein neues Medikament sehr hoch angegeben, d.h. mit mehrmals pro Tag bis mehrmals pro Woche, war für uns auch ein 6-monatiger Beobachtungszeitraum für die Zuordnung der Patienten in die entsprechende Kategorie ausreichend. 12

20 PATIENTEN UND METHODEN Um beurteilen zu können, ob und gegenüber welchen Antikonvulsiva ein Patient bereits eine Pharmakoresistenz entwickelt hatte, wurden von uns bestimmte Kriterien für das Vorliegen einer Pharmakoresistenz herangezogen. Diese bestehen je nach Medikament in einer entsprechend hohen Dosierung, einem entsprechend hohen Serumspiegel oder dem Auftreten von intolerablen Nebenwirkungen. Im Anhang (siehe Tabelle II) sind die Kriterien der gesicherten Pharmakoresistenz für die einzelnen Antiepileptika festgehalten. Auswerteparameter der Verträglichkeit Die Nebenwirkungen wurden von uns in spezifische und weitere Nebenwirkungen unterteilt. Unter den Begriff spezifisch fallen diejenigen Nebenwirkungen, die charakteristisch für das jeweilige Medikament sind und sich sicher auf ein bestimmtes Medikament zurückführen lassen. Im Anhang ist eine Übersichtsstabelle über die von uns als spezifisch klassifizierten Nebenwirkungen unter den einzelnen Antiepileptika beigefügt, die bei den Patienten beobachtet wurden (siehe Tabelle III). Bei der Auswertung der Nebenwirkungen wurden sowohl die in den Arztbriefen schriftlich festgehaltenen Nebenwirkungen berücksichtigt als auch die während des Telefonats mündlich mitgeteilten Nebenwirkungen seitens des Patienten. Für die statistische Auswertung der Patientendaten wurden Tabellen mit einem entsprechenden Computerprogramm erstellt (Microsoft Excel), in denen sämtliche Daten des Patientenkollektivs festgehalten sind. Aufgrund der geringen Größe der Studienpopulation und einer Ungleichverteilung der Daten wurde auf eine detaillierte statistische Analyse verzichtet. 13

21 ERGEBNISSE 3. ERGEBNISSE 3.1. Allgemeine Angaben Datenrücklauf Insgesamt wurden 590 Patienten der Abteilung für Epileptologie des ZfP Südwürttemberg in Weissenau angeschrieben. Bei 26 Patienten konnte der Brief aufgrund einer ungültigen Adresse nicht zugestellt werden. Von den übrigen 564 Patienten antworteten nach der vierwöchigen Rücklauffrist 163 (28,9%) Patienten. Ihre Bereitschaft zur Teilnahme an der Studie erklärten hiervon 117 Patienten, 46 Patienten lehnten die Teilnahme ab. Von den verbliebenen 117 Patienten mussten insgesamt 27 Patienten aufgrund der oben genannten Kriterien ausgeschlossen werden, so dass schließlich 90 Patienten in die Stichprobe der Datenanalyse eingeschlossen werden konnten. Alter und Geschlecht Von insgesamt 90 Patienten waren 43 Patienten weiblichen (47,8%) und 47 (52,2%) männlichen Geschlechts. Die untersuchten Patienten waren zwischen 16 und 86 Jahren alt, der Altersdurchschnitt lag bei 45,0 Jahren (Standardabweichung: 17,9 Jahre). Das Alter bei Erkrankungsbeginn war bei 87 Patienten bekannt und lag im Durchschnitt bei 26,1 Jahren (Standardabweichung 21,6 Jahre; Spannweite: 0-73 Jahre), die mittlere Erkrankungsdauer dieser Patienten betrug 18,5 Jahre (Standardabweichung: 15,4; Spannweite: 0,5-64 Jahre). Die Altersverteilung bezogen auf den Erkrankungsbeginn stellte sich bei den 87 Patienten folgendermaßen dar (siehe Tabelle 1): 14

22 ERGEBNISSE Tabelle 1: Häufigkeitsverteilung des Erkrankungsalters der Patienten mit fokaler Epilepsie im Zentrum für Psychiatrie Südwürttemberg in Weissenau. Die Epilepsie begann bei über der Hälfte der untersuchten Patienten vor dem 20. Lebensjahr. Jenseits des 60. Lebensjahres erkrankten nur 11,5% der Patienten. n=anzahl an Patienten. Alter bei Erkrankungsbeginn Patientenanzahl (n) Häufigkeit % (n=87) 0-19 Jahre 46 52,9% Jahre 15 17,2% Jahre 16 18,4% 60 Jahre 10 11,5% Summe n=87 =100% Epilepsieform Bei insgesamt 44 der 90 Patienten (48,9%) lag eine symptomatische und bei 42 Patienten (46,7%) eine kryptogene fokale Epilepsie vor. 4 Patienten (4,4%) litten an einer fokalen Epilepsie bei Hippocampussklerose. Kein Patient hatte eine idiopathische fokale Epilepsie. Rekrutierte Patienten der Abteilung für Epileptologie des ZfP Südwürttemberg in Weissenau [90] Symptomatische Epilepsie [44] Kryptogene Epilepsie [42] Hippocampussklerose [4] Abbildung 3: Einteilung der Patienten mit fokaler Epilepsie des ZfP Südwürttemberg in Weissenau nach dem vorliegenden Epilepsietyp zum Zeitpunkt der Datenerhebung. Anzahl der Patienten in Klammern [ ]. ZfP=Zentrum für Psychiatrie. Die häufigste ermittelte Ursache der symptomatischen fokalen Epilepsien stellte das Schädel-Hirn-Trauma dar (11/90 Patienten=12,2%). An zweiter Stelle standen die cerebrovaskulären Erkrankungen (7,8%), die ischämische und hämorrhagische Läsionen umfassen, an dritter Stelle die peripartale Hirnschädigung (5,6%). 15

23 ERGEBNISSE 12,2 7,8 SHT CVD peripartale Hirnschädigung 46,7 5,6 entzündliche Läsionen 8,9 3,3 3,3 3,3 4,4 4,4 Hippocampussklerose Tumor kortikale Dysplasien genetische Erkrankungen andere Ursachen kryptogen Abbildung 4: Ursachen der Epilepsien und deren prozentuale Häufigkeit bei den Patienten mit fokaler Epilepsie im Zentrum für Psychiatrie Südwürttemberg in Weissenau (n=90). n=anzahl an Patienten, SHT=Schädel-Hirn-Trauma, CVD=Cerebrovaskuläre Erkrankungen. Der Begriff genetische Erkrankungen umfasst u.a. das Down-Syndrom und die tuberöse Hirnsklerose. Der Begriff andere Ursachen beinhaltet z.b. einen hypoxischen Hirnschaden nach Reanimation und verschiedene, nicht näher bezeichnete cerebrale Läsionen Medikamentöse Behandlung Allgemeine Betrachtungen Zum Zeitpunkt der letzten klinischen Vorstellung befanden sich 51 der 90 untersuchten Patienten (56,7%) in einer Monotherapie. Von diesen wurden 43 Patienten (84,3%) mit einem der neuen Antiepileptika behandelt: 16 dieser Patienten bekamen Levetiracetam (LEV), 14 Patienten Lamotrigin (LTG), 8 Patienten Oxcarbazepin (OXC), 3 Patienten Topiramat (TPM) und jeweils 1 Patient Pregabalin (PGB) bzw. Gabapentin (GBP). 8 weiteren Patienten (15,7%) wurde ein klassisches Antikonvulsivum verabreicht: 4 dieser Patienten wurden mit Valproat (VPA) behandelt, 3 Patienten mit Carbamazepin (CBZ), 1 Patient mit Phenytoin (PHT). Eine Polytherapie bekamen zum Zeitpunkt der letzten klinischen Vorstellung insgesamt 39 der 90 Patienten (43,3%): 33 Patienten (36,7%) nahmen eine Kombination aus zwei Antikonvulsiva ein, 5 Patienten (5,6%) eine Kombination aus drei Medikamenten und 1 Patient (1,1%) eine Kombination aus vier Pharmaka. 16

24 ERGEBNISSE Von den 39 Patienten, die eine Kombinationstherapie verabreicht bekamen, waren lediglich 19 Patienten (48,7%) Responder, während es von den 51 Patienten in Monotherapie 37 Patienten (72,5%) waren Patientenanzahl (n) Monotherapie 2er-Kombination 3er-Kombination 4er-Kombination Abbildung 5: Behandlungsstrategie (Mono- vs. Kombinationstherapie) der Epilepsie bei den Patienten mit fokaler Epilepsie im Zentrum für Psychiatrie Südwürttemberg in Weissenau zum Zeitpunkt der letzten klinischen Vorstellung. n=anzahl an Patienten. Betrachtet man die bei der letzten klinischen Vorstellung bestehende Medikation der Patienten, so wurden insgesamt 14 verschiedene Medikamente eingesetzt: 2 Medikamente (GBP und PHT) wurden ausschließlich in einer Monotherapie verabreicht. 5 Pharmaka kamen ausschließlich in einer Kombination zum Einsatz: Lacosamid (LCM), Felbamat (FBM), Ethosuximid (ESM)/Mesuximid (MSM) und Zonisamid (ZON). 7 Antiepileptika (LTG, LEV, OXC, TPM, PGB, VPA, CBZ) wurden sowohl in Monotherapie als auch in Polytherapie verwendet. Die beiden am häufigsten verwendeten Medikamente ungeachtet der Tatsache, ob sie in Mono- oder Kombinationstherapie verabreicht wurden waren LTG und LEV, die jeweils 35 der 90 Patienten (38,9%) bzw. 34 der 90 Patienten (37,8%) verabreicht bekamen. Das am dritthäufigsten eingesetzte Antiepileptikum war OXC, welches 16 der 90 Patienten zum Zeitpunkt der letzten klinischen Vorstellung erhielten (17,8%). Abbildung 6 stellt die Häufigkeitsverteilung der eingesetzten Antiepileptika dar. 17

25 ERGEBNISSE Patientenanzahl (n) Abbildung 6: Anzahl der mit dem jeweiligen Antiepileptikum behandelten Patienten mit fokaler Epilepsie des Zentrums für Psychiatrie Südwürttemberg in Weissenau zum Zeitpunkt der letzten klinischen Vorstellung. Die Summe der Patienten, die ein bestimmtes Antiepileptikum einnahmen, ist größer als 90, da einige Patienten zum Zeitpunkt der letzten klinischen Vorstellung eine Kombination aus mehreren Antikonvulsiva einnahmen. n=anzahl an Patienten, LTG=Lamotrigin, LEV=Levetiracetam, OXC=Oxcarbazepin, VPA=Valproat, TPM=Topiramat, CBZ=Carbamazepin, LCM=Lacosamid, PGB=Pregabalin, ZON= Zonisamid, FBM=Felbamat, PHT=Phenytoin, ESM=Ethosuximid, MSM=Mesuximid, GBP=Gabapentin. Betrachtet man nun die medikamentöse Behandlung über den gesamten Krankheitsverlauf des Patientenkollektivs, kommt man zu folgendem Ergebnis: Im Durchschnitt nahmen die Patienten in ihrem bisherigen Krankheitsverlauf 4,7 Antiepileptika ein. In Abbildung 7 ist die Häufigkeitsverteilung dargestellt. Patientenanzahl (n) >10 Anzahl der AED Abbildung 7: Anzahl der insgesamt eingenommenen Antiepileptika über den jeweiligen Krankheitsverlauf der Patienten mit fokaler Epilepsie im Zentrum für Psychiatrie Südwürttemberg in Weissenau. AED=Antiepileptika, n=anzahl an Patienten. 18

26 ERGEBNISSE Insgesamt wurden bei unserem Patientenkollektiv im Laufe der Erkrankung 21 verschiedene Medikamente eingesetzt (siehe Abbildung 8). Das am häufigsten eingesetzte Antiepileptikum war Levetiracetam, das 63 der 90 Patienten zu einem beliebigen Zeitpunkt der Krankengeschichte eingenommen hatten, gefolgt von Lamotrigin (57/90 Patienten), Carbamazepin (50/90 Patienten) und Valproat (49/90 Patienten) Patientenanzahl (n) Abbildung 8: Anzahl der mit dem jeweiligen Antiepileptikum behandelten Patienten mit fokaler Epilepsie im Zentrum für Psychiatrie Südwürttemberg in Weissenau bezogen auf den gesamten Behandlungsverlauf. n=anzahl an Patienten, LEV=Levetiracetam, LTG=Lamotrigin, CBZ=Carbamazepin, VPA= Valproat, OXC=Oxcarbazepin, TPM=Topiramat, PHT=Phenytoin, PRM=Primidon, PGB=Pregabalin, Pb=Phenobarbital, GBP=Gabapentin, ZON=Zonisamid, LCM=Lacosamid, ESM=Ethosuximid, MSM=Mesuximid, VGB=Vigabatrin, FBM=Felbamat, TGB=Tiagabin, STM=Sultiam, Br=Bromid, RUF=Rufinamid Wirksamkeit der Antiepileptika im Einzelnen Insgesamt führten 9 der 21 im Krankheitsverlauf der Patienten eingesetzten Antiepileptika zu einem relevanten Behandlungserfolg. In Tabelle 2 ist der Therapieerfolg unter den einzelnen Medikamenten dargestellt, jeweils in Abhängigkeit der Anzahl aller Patienten, die mit diesem Medikament in ihrer bisherigen Krankengeschichte behandelt wurden. Die Antikonvulsiva sind in der Tabelle nach dem Therapieerfolg geordnet. 19

27 ERGEBNISSE Tabelle 2: Antiepileptika, die bei den Patienten mit fokaler Epilepsie des Zentrums für Psychiatrie Südwürttemberg in Weissenau über den gesamten Behandlungsverlauf betrachtet zu einem relevanten Behandlungserfolg führten. Der Behandlungserfolg ist definiert als eine mindestens 35%ige Anfallsreduktion und wird in Relation zu den über den gesamten Krankheitsverlauf mit dem jeweiligen Antiepileptikum behandelten Patienten angegeben. Die Gruppe der Patienten, bei denen ein Behandlungserfolg erzielt wurde (Responder), wird weiter unterteilt in Patienten mit einer 35-90%igen Anfallsreduktion (PR=partielle Responder), einer >90%igen Anfallsreduktion (ASF=approximately seizure-free=nahezu an-fallsfrei) und Patienten mit einer Anfallsfreiheit (SF=seizure-free). In der Tabelle ist außerdem berücksichtigt, unter welcher Therapieform (Mono- vs. Kombinationstherapie) der Behandlungserfolg eingetreten ist. AED=Antiepileptikum, n=anzahl der in unserer Studie untersuchten Patienten, M=Anzahl der Patienten, bei denen es in Monotherapie zum Therapieerfolg kam, K=Anzahl der Patienten, bei denen es in Kombinationstherapie zum Behandlungserfolg kam, LEV=Levetiracetam, OXC=Oxcarbazepin, LTG=Lamotrigin, TPM=Topiramat, VPA= Valproat, GBP=Gabapentin, PGB=Pregabalin, PHT=Phenytoin, CBZ=Carbamazepin. Anzahl der AED Patienten n=90 (%) LEV 63 (70,0%) OXC 34 (37,8%) LTG 57 (63,3%) TPM 31 (34,4%) VPA 49 (54,4%) GBP 14 (15,6%) PGB 17 (18,9%) PHT 25 (27,8%) CBZ 50 (55,6%) R SF ASF PR 17/63 (27,0%) 10/63 (15,9%) 2/63 (3,2%) 5/63 (7,9%) M: 12, K:5 M: 8, K: 2 M: 1, K: 1 M: 3, K: 2 8/34 (23,5%) 5/34 (14,7%) 3/34 (8,8%) - M: 7, K: 1 M: 5, K: 0 M: 2, K: 1 10/57 (17,5%) 5/57 (8,8%) 3/57 (5,3%) 2/57 (3,5%) M: 9, K: 1 M: 5, K: 0 M: 2, K: 1 M: 2, K: 0 4/31 (12,9%) 2/31 (6,5%) 1/31 (3,2%) 1/31 (3,2%) M: 1, K: 3 M: 1, K: 1 M: 0, K: 1 M: 0, K: 1 4/49 (8,2%) 3/49 (6,1%) 1/49 (2,0%) - M: 4, K: 0 M: 3, K: 0 M: 1, K: 0 1/14 (7,1%) 1/14 (7,1%) - M: 1, K: 0 M: 1, K: 0-1/17 (5,9%) 1/17 (5,9%) - - M: 1, K: 0 M: 1, K: 0 1/25 (4,0%) 1/25 (4,0%) M: 1, K: 0 M: 1, K: /50 (4,0%) 1/50 (2,0%) 1/50 (2,0%) M: 2, K: 0 M: 1, K: 0 M: 1, K: 0 - Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, gab es zwischen den einzelnen Antiepileptika deutliche Unterschiede in Hinblick auf den Therapieerfolg. Dabei war LEV das Medikament, welches am häufigsten zu einem Behandlungserfolg führte, gefolgt von OXC und LTG. 20

28 ERGEBNISSE In Abbildung 9 ist die Häufigkeit des Therapieerfolgs unter den einzelnen Antiepileptika dargestellt. Relativer Häufigkeit des Therapieerfolgs in % ,0 23,5 17,5 12,9 8,2 7,1 5,9 4,0 4,0 LEV OXC LTG TPM VPA GBP PGB PHT CBZ Abbildung 9: Relative Häufigkeit des Therapieerfolgs (in %) unter einem bestimmten Antikonvulsivum bei den Patienten mit fokaler Epilepsie des Zentrums für Psychiatrie Südwürttemberg in Weissenau in Abhängigkeit von der Gesamtzahl der Patienten, die mit dem entsprechenden Antikonvulsivum im bisherigen Krankheitsverlauf behandelt wurden. LEV=Levetiracetam, OXC=Oxcarbazepin, LTG=Lamotrigin, TPM=Topiramat, VPA=Valproat, GBP=Gabapentin, PGB=Pregabalin, PHT= Phenytoin, CBZ=Carbamazepin. Zählt man die Responder (vgl. Tablle 2), d.h. diejenigen Patienten, die unter den jeweiligen Antiepileptika eine mindestens 35%ige Anfallsreduktion aufweisen konnten, zusammen, so zeigt sich, dass insgesamt 48 Patienten einen Behandlungserfolg erreicht hatten und dieser auch auf ein einzelnes Antiepileptikum zurückgeführt werden konnte. Darüber hinaus gab es 8 Patienten, bei denen es ebenfalls zu einem Behandlungserfolg unter der antikonvulsiven Therapie kam. Allerdings ließ sich dieser nicht auf ein einzelnes Antiepileptikum zurückführen, weshalb diese Patienten in Tabelle 2 nicht berücksichtigt wurden: - Bei insgesamt 5 Patienten ließ sich eine Anfallsfreiheit bzw. eine Reduktion der Anfallsfrequenz nur in einer fixen Kombination aus zwei Medikamenten herbeiführen: o 1 Patient: PR auf OXC+ZON o 2 Patienten: ASF auf OXC+LTG o 1 Patient: SF auf VPA+LTG o 1 Patient: PR auf VPA+ESM 21

29 ERGEBNISSE - Bei 3 Patienten trat der Therapieerfolg bei mehreren im Verlauf der Krankengeschichte verabreichten Medikamenten auf: o 1 Patient: SF auf LEV und SF auf fixe Kombination aus LEV+CBZ+TPM o 1 Patient: SF auf CBZ und SF auf LEV (in Kombination mit CBZ) o 1 Patient: SF auf fixe Kombination aus ZON+LTG und SF auf fixe Kombination aus LTG+VPA Unter folgenden Medikamenten konnte kein Therapieerfolg verzeichnet werden: Sultiam (STM), Rufinamid (RUF), Tiagabin (TGB), Vigabatrin (VGB), Felbamat (FBM), Primidon (PRM), Lacosamid (LCM), Phenobarbital (Pb), Bromid (Br) Generelle Betrachtungen zur Wirksamkeit der medikamentösen Behandlung Fasst man die bisher gewonnen Ergebnisse zusammen, so wird ersichtlich, dass von unseren 90 Patienten insgesamt 56 Patienten (62,2%) relevant auf die Pharmakotherapie angesprochen haben (siehe Abbildung 10): 31 der 90 Patienten (34,4%) erreichten eine Anfallsfreiheit, 10 Patienten (11,1%) wurden nahezu anfallsfrei und weitere 15 Patienten (16,7%) erfuhren eine 35%ige bis 90%ige Anfallsreduktion. Bei 30 der 90 Patienten (33,3%) konnte bisher (d.h. bis zum Zeitpunkt der letzten klinischen Vorstellung) durch keines der verabreichten Medikamente ein relevanter Behandlungserfolg erzielt werden (Non-Responder). Zusammen mit den 25 Patienten mit ASFund PR-Status, ergibt sich somit eine Anzahl von 55 Patienten (61,1%), die trotz antiepileptischer Dauerbehandlung weiterhin an Anfällen litten. Bei weiteren 4 der 90 Patienten (4,4%) war der Responderstatus bisher unbekannt, da kein ausreichend langer Beobachtungszeitraum gegeben war. 22

30 ERGEBNISSE Patientenanzahl (n) PR ASF SF Responder Non-Responder UK Abbildung 10: Anzahl der an einer fokalen Epilepsie leidenden Patienten des Zentrums für Psychiatrie Südwürttemberg in Weissenau mit Erfolg bzw. Misserfolg unter der antiepileptischen Behandlung zum Zeitpunkt der letzten klinischen Vorstellung. Die Responder werden weiter unterteilt in: ASF= approximately seizure-free (nahezu anfallsfrei), PR=partieller Responder, SF=seizure-free (anfallsfrei), UK= unknown (unbekannter Responderstatus). n=anzahl an Patienten, ZfP=Zentrum für Psychiatrie. Bezogen auf die jeweils angewandte Therapieform (Mono- vs. Polytherapie), unter der es bei den Patienten zu einem Behandlungserfolg kam, präsentierte sich folgendes Resultat: 17 der 56 Patienten (30,4%) zeigten ein Ansprechen auf die initiale Monotherapie (12/56 Patienten=13,3% wurden durch die initiale Monotherapie anfallsfrei), 21 Patienten (37,5%) auf eine weitere Monotherapie im Verlauf. Insgesamt konnte demnach bei über zwei Drittel der Patienten (38/56 Patienten=67,9%) ein positiver Therapieeffekt durch eine Monotherapie erzielt werden. 16 der 56 Patienten (28,6%) erfuhren unter einer Kombination aus zwei Antikonvulsiva eine Anfallsreduktion bzw. Anfallsfreiheit. Bei 2 der 56 Patienten (3,6%) trat der Therapieerfolg sowohl unter einer Mono- als auch einer Kombinationstherapie auf. Hinsichtlich des genderspezifischen Therapieerfolges war ein Unterschied zwischen den Geschlechtern erkennbar. Während von 43 untersuchten Frauen 24 (55,9%) positiv auf die medikamentöse Therapie reagierten (SF: 12 Patienten, PR: 6 Patienten, ASF: 6 Patienten), kam es bei den Männern bei 32 von 47 Patienten (68,1%) zu einer Anfallsreduktion bzw. Anfallsfreiheit (SF: 20, PR: 9, ASF: 3). Der vorliegende Epilepsietyp (symptomatisch vs. kryptogen) hatte auf das Therapie-Outcome nur dann einen Einfluss, wenn man ausschließlich die anfallsfreien Patienten betrachtet: Von den Patienten mit symptomatischer Epilepsie erreichten 13 von 44 Patienten 23

31 ERGEBNISSE (29,5%) eine Anfallsfreiheit, von den Patienten mit kryptogener Epilepsie waren es mit 18 von 42 Patienten (42,9%) deutlich mehr. Von den Patienten mit Hippocampussklerose wurde kein Patient anfallsfrei. Betrachtet man hingegen nicht nur die anfallsfreien Patienten, sondern die Gesamtheit der Responder (SF+ASF+PR), so konnte kein Unterschied des Therapie-Outcomes bezüglich des Epilepsietyps festgestellt werden: 27 von 44 Patienten (61,4%) mit symptomatischer Epilepsie erzielten einen Behandlungserfolg, bei den Patienten mit kryptogener Epilepsie waren es 27 von 42 Patienten (64,3%). Von den Patienten mit Hippocampussklerose erreichten nur 2 der 4 Patienten (50%) eine mindestens 35%ige Anfallsreduktion. Vergleicht man das Erkrankungsalter der Responder mit dem Erkrankungsalter der Non- Responder, so kommt man zu folgendem Ergebnis: Die Responder waren bei Beginn der Erkrankung durchschnittlich 30,0 Jahre alt (Median: 21,0 Jahre; Spannweite: 0-73 Jahre), während die Non-Responder im Mittel fast halb so alt waren. Bei Letzteren betrug das Durchschnittsalter bei Beginn der Epilepsie 16,0 Jahre (Median: 11,0 Jahre; Spannweite: 0-61 Jahre). Wenn man wie es bisweilen in der Literatur geschieht nur zwischen anfallsfreien Patienten und Patienten, die weiterhin Anfälle haben, unterscheidet, ergeben sich andere Zahlen: Die anfallsfreien Patienten erkrankten durchschnittlich im Alter von 27,9 Jahren, die Patienten mit persistierenden Anfällen mit 23,5 Jahren. Die durchschnittliche Erkrankungsdauer betrug bei den Respondern 16,9 Jahre (Median: 12,0; Spannweite: 1-71 Jahre). Bei den Patienten, die nicht auf die Therapie ansprachen, war die Erkrankungsdauer mit durchschnittlich 23,1 Jahren (Median: 19 Jahre; Spannweite: <1-52 Jahre) deutlich länger. Unterscheidet man wiederum nur zwischen anfallsfreien Patienten und Patienten, die weiterhin an Anfällen litten, so ergibt sich eine mittlere Erkrankungsdauer von 13,8 Jahren für die anfallsfreien Patienten und eine Erkrankungsdauer von 22,0 Jahren für die Patienten mit persistierenden Anfällen. Betrachtet man den Therapieerfolg in Abhängigkeit der Gesamtzahl der im Krankheitsverlauf eingenommenen Antiepileptika, so zeigt sich, dass von den Patienten, die bisher <5 Medikamente eingenommen haben, 48,9% (23/47 Patienten) anfallsfrei wurden. Von den Patienten, die im bisherigen Krankheitsverlauf 5 Antikonvulsiva einnahmen, wurden hingegen nur 18,6% (8/43 Patienten) anfallsfrei. 24

32 ERGEBNISSE 3.3. Nebenwirkungen der medikamentösen Behandlung Allgemeine Betrachtungen Bei insgesamt 60 der 90 Patienten (66,7%) traten im Verlauf der medikamentösen Behandlung Nebenwirkungen auf. Im Folgenden sollen die Art und die Häufigkeit der Nebenwirkungen unter den einzelnen Antikonvulsiva näher betrachtet werden. Einige Patienten verspürten mehrere Nebenwirkungen unter einem bestimmten Medikament, sodass die Summe der Patienten in den nachfolgenden Tabellen höher ist als die Gesamtzahl der Patienten mit spezifischen bzw. weiteren Nebenwirkungen unter dem jeweiligen Medikament. Untersucht wurde zusätzlich, unter welcher Therapieform (Mono- vs. Kombinationstherapie) die einzelnen Nebenwirkungen aufgetreten sind. Bei einigen Patienten konnte nicht ermittelt werden, ob die Nebenwirkungen in Mono- oder Polytherapie auftraten; sie werden in den entsprechenden Tabellen mit NE (nicht ermittelbar) bezeichnet. Von 21 im Krankheitsverlauf aller Patienten eingesetzten Antiepileptika führten insgesamt 19 Pharmaka zu Nebenwirkungen (siehe Abbildung 11 und 12, S. 37/38). Bei 2 Medikamenten (STM und RUF) wurden keine Nebenwirkungen beschrieben Nebenwirkungen unter den einzelnen Antiepileptika Nebenwirkungen unter den neuen Antiepileptika Nebenwirkungen unter Oxcarbazepin (OXC) 10 der 34 mit OXC therapierten Patienten (29,4%) erlitten spezifische Nebenwirkungen. Bei der Hälfte der Patienten äußerten sich diese als Schwindel, der damit die häufigste spezifische Nebenwirkung unter OXC darstellte. In Tabelle 3 sind alle spezifischen Nebenwirkungen aufgelistet. 25