Strahlenbiologische Grundlagen

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1 Strahlenbiologische Grundlagen Tag! Ich stell das dann mal ab 5MeV? 5MeV Energiedeposition in biologischer Substanz und ihre Auswirkungen Strahlenbiologische Grundlagen Inhalt des 0.Kapitels Ionisationsprozesse Biologische Grundlagen Abhängigkeiten der biologischen Strahlenwirkung Strahlenchemie von Wasser Strahlenschäden der DNA und Folgen Kapitel 0 1

2 Strahlenbiologische Wirkungskette Ein erster Überblick Strahlenbiologische Grundlagen Energieabgabe der ionisierenden Strahlung Ionisationsprozesse Direkte / indirekte Ionisationsprozesse Reichweite in Wasser Kapitel 0

3 Energieabgabe Ionisation direkt - indirekt Gammastrahlung Energieabgabe Kapitel 0 3

4 Aus Kapitel 7 Koeffizientenvergleich Die Energieabhängigkeit der Koeffizienten von der Ordnungszahl zeigt, dass die Energiedosis für menschliches Gewebe (Z~7) hauptsächlich durch den Comptoneffekt ausgelöst wird Hochwertige Abschirmungen, wie z.b. Uran (Z=9) oder Blei (Z=8) schirmen bis zu einer Energie von ~1 MeV über den Photoeffekt ab Daher gibt es kaum vom Comptoneffekt ausgelöste Streustrahlung Betrachtet werden muss bei solchen Abschirmungen jedoch die entstehende harte charakteristische Röntgenstrahlung (BE K >>) Ab 10 MeV dominiert bei Materialien mit hohem Z die Paarbildung Reichweite in Wasser Wie weit kommt Strahlung? Kapitel 0 4

5 Strahlenbiologische Grundlagen Worauf wirkt die Strahlung? Biologische Grundlagen Die Zelle DNA (DNS) Chromosomen Besonderheit der Wirkung ionisierender Strahlung auf biologische Substanz Aufbau menschlicher Zellen Kern enthält die DNA Biologische Grundlagen Zelle besteht zu 80% aus Wasser μm; Eizellen: 0,1 0,15 mm; Muskelzellen: bis 10 cm; Nervenzellen: bis 1m Kapitel 0 5

6 Aufbau der DNA DNS: Desoxyribonukleinsäure Biologische Grundlagen Transskription der DNA Biologische Grundlagen DNA ist Träger der Erbinformation Um an die Information zu gelangen wird die DNA an der notwendigen Stelle aufgespaltet Die Information wird auf die RNA transskripiert Über die Information auf der RNA werden Proteine synthetisiert (außerhalb des Zellkerns) Der Code: Je 3 Basen (Basentriplett) bilden die Basis- Informationseinheit und kodieren eine Aminosäure Es lassen sich somit 4x4x4=64 Aminosäuren codieren (nur in Verwendung) Mehrere Basentripletts bilden ein Gen, das ein Protein codiert Proteine sind Kettenverbindungen von hunderten Aminosäuren Proteine steuern den Körper (Immunabwehr, ) Kapitel 0 6

7 Replikation der DNA Biologische Grundlagen Doppelhelix wird als Vorbereitung der Zellteilung aufgespalten An beiden Teilsträngen Synthese durchgeführt durch das Enzym α-polymerase Am Schluss existieren identische DNS Stränge Bis zur Zellteilung bleiben sie miteinander verbunden und ermöglichen postreplikative Reparaturen z.b. nach Strahlenschäden (siehe später) Von der DNA zu Chromosomen nm DNS Doppelhelix entfaltet Biologische Grundlagen 10 nm 5 nm 300 nm Nukleosom: sekundäre DNS Struktur mit Cores und Linkern Chromatinfibrille: Aufgerolltes Nukleosom Chromatid: gefaltete Chromatinfibrille 1 μm Chromosom: identische Chromatiden Kapitel 0 7

8 Strahlenbiologische Grundlagen Vielfältiger Einfluss Die biologische Strahlenwirkung hängt ab von Zellzyklusphase Zeitlichem Bestrahlungsmuster Temperatur LET Sauerstoffeffekt Chemischen Modifikatoren das sind Effekte für Tumorbehandlung Zellzyklusphase Die Strahlenwirkung ist abhängig von Überlebenskurve von Zellen nach niedrig LET Bestrahlung für verschiedene Zellzyklusphasen G1: Zellwachstum, Ergänzen von Zellbestandteilen 1-1h S: Synthese, DNA Reduplikation 7h G: Vorbereitung auf Mitose 3 4h M: Teilung von Chromosomen, Zellkern und Zelle 0,5 1h G0: Ruhephase Wochen - Monate Kapitel 0 8

9 Zeitliches Bestrahlungsmuster Änderung der Zellüberlebenskurve für niedrig LET Strahlung Die Strahlenwirkung ist abhängig von Große DL Kleine DL Ohne F (a) Langzeitbestrahlung mit abnehmender Dosisleistung (b) Fraktionierte Bestrahlung (F) Es muss also Reparaturmechanismen geben! Mit F Temperaturabhängigkeit Strahlenwirkung auf Biomoleküle wird Die Strahlenwirkung ist abhängig von Änderung der Zellüberlebenskurve in Abhängigkeit von der Heizzeit für verschiedene Temperaturen Bei Tumoren: Hitze und Dosis verstärken sich im Tumormord Thermal Enhancement Ratio (thermischer Verstärkungsfaktor) D TER D ohnet mitt [ für gleichewirkung] Verstärkt Geschwächt Kapitel 0 9

10 LET linearer Energie Transfer Verteilung der Ionisationsereignisse de L dx L E de dx E Nur Energiebeiträge, die im Nahbereich des Projektils ionisieren interessieren uns δ Teilchen (Sekundärelektronen) verlassen Nahbereich Grenze für lokalen Energieübertrag (cutoff energy) E = 100 ev (~5nm) LET bezieht sich auf die Energieabsorption in der Substanz Kleiner LET Locker ionisierend Großer LET Dicht ionisierend Gleiche Anzahl von Ionenpaaren (=gleiche Energiedosis) aber versch. Ionisationsdichten unterschiedliche biologische Wirksamkeit! Strahlung LET [kev/μm] Gamma <1 Neutronen 1 50 Alphateilchen Schwere Ionen Sauerstoffeffekt Änderung der Strahlenempfindlichkeit von biologischer Substanz Die Strahlenwirkung ist abhängig von H O HO e O O n H O aq R O RO RO RH RO H R Oxygen Enhancement Ratio (Sauerstoffverstärkungsfaktor) D OER D ohne mit [ für gleichewirkung] Kapitel 0 10

11 Radiosensitizer bewirken eine Steigerung der Schadensrate Chemische Modifikation Radikalausbeute im Zellplasma erhöhen Oxidierende Wirkung Hohe Elektronenaffinität Reparaturinhibitoren Verringern die Reparaturrate Eingriff in den Zellzyklus Chemische Verbindungen die an Zellen in bestimmten Zellzyklusphasen angreifen DNS Modifikatoren Änderung der chemischen Struktur der DNS Geringere chemische Stabilität (anfälliger für Strahlenschäden) Radioprotektoren Chemische Modifikation Neutralisieren Radikale [geringere Elektronenentzugsrate] Wirken als Antioxidantien Müssen während der Strahlenexposition im Zellplasma sein Elektronenabgabe an defekte DNS Bindungen Stoffe die funktionelle SH Gruppen enthalten Vitamine ACE Cystein Glutathion Cystein, Cysteamin Polyphenole (Rotwein, Beeren) Kapitel 0 11

12 Strahlenbiologische Grundlagen Hauptmedium für indirekte Strahlenwirkung Strahlenchemie von Wasser Primärprozesse Wasserradikale G - Wert Wechselwirkung mit Biomolekülen Biologische Strahlenwirkung Direkte Strahlenwirkung Energieabsorption und Strahlenwirkung im selben Biomolekül (RH) RH Strahlung RH * R H RH H R H Möglichkeiten Indirekte Strahlenwirkung Energieabsorption und Strahlenwirkung an verschiedenen Orten Hauptmedium für indirekte Strahlenwirkung: Wasserradikale Kapitel 0 1

13 Strahlenchemie von Wasser Primärwirkung durch Strahlungsenergie O H Abspaltung eines Elektrons H O Strahlung H O H OH Angeregte Wassermoleküle H O Strahlung H O * e H O e OH H e n H O aq Hydratisiertes Elektron H OH Radiolyse von Zellwasser Beispiele Neben den obigen Beispielen entsteht Kapitel 0 13

14 Rekombination und Radikalfänger Rekombinationsreaktionen Reduzierung der Radikalausbeute H H H OH OH OH H H O H O Wahrscheinlicher wenn: Radikale räumlich benachbart Ausreichend Zeit Reduzieren indirekte Strahlenwirkung Radikalfänger (Radioprotektoren) Cl auf organischer ebene Histadin (Aminosäure) organische Moleküle mit SH Gruppen heilen durch Wasserstoffübertrag Biomoleküle R RSH RH RS RS RS RS SR Schutzstoffe müssen schon während der Bestrahlung vorhanden sein!! G-Wert Anzahl der veränderten / gebildeten Einheiten je 100eV absorbierter Energie. HarrrRR was für eine Ausbeute! Radikalausbeute Wasserradikale / Gramm Weichteilgewebe bei Bestrahlung mit 10μGy Radikalart G-Wert Radikale in 1g / 10μGy H 3,, OH,7 1, e -,7, H 0,45 0, H O 0,7 0, μGy ~ natürliche Tagesdosis! Kapitel 0 14

15 Wechselwirkung mit Biomolekülen Biomolekül (RH) + Wasserradikal Sekundärprodukte Typische Reaktionen RH RH RH RH RH RH H H OH OH R RH R H H RHOH O n H O RH n H n H O RHn H O O RH H O ROH H O Strahlenbiologische Grundlagen Am anfälligsten für Strahlenwirkung Strahlenschäden der DNA und Folgen Strahlenwirkung auf die DNA Reparaturmechanismen Chromosomenveränderungen Mutationen Kapitel 0 15

16 Strahlenschäden der DNA DNA ist strahlensensibelstes Biomolekül Basendefekte Paarungsfehler falsch eingebaute Base Strangbrüche Einzelstrangbruch Basenlücke Verlust einer Base Dimerbildung gleichseitige Verbindung benachbarter Basen Gerader Doppelstrangbruch Kreuzverkopplung Von zwei Basen Schräger Doppelstrangbruch Strahlenschäden der DNA Bsp. Schäden durch 1Gy Röntgenstrahlung Pro Zelle und Gy ~ DNA Schäden 70% Basenschäden 0% Einzelstrangbrüche 1% Doppelstrangbrüche 5% gehäufte Läsionen ( oder mehr Basenschäden, Kombination aus Basenschäden und Strangbruch) 4% DNA DNA und DNA Protein Vernetzungen Kapitel 0 16

17 DNA Reparaturmechanismen Überblick Schaden Reparaturmechanismus Zeitpunkt und Zeitbedarf UV Dimere an Pyrimidinbasen Einfacher Basenschaden Basendefekte, Einzelstrangbruch Größere Basen und Strangdefekte Basen- und Strangdefekte Photoreparatur Basenexzisionsreparatur Kurzstrangsexzisionsreplikations reparatur Langstrangexzisionsreparatur Rekombinationsreparatur Sofort nach Lichteinfall, präreplikativ Präreplikativ, in Minuten Präreplikativ, in Minuten, sehr wirksam Präreplikativ, Stunden, fehlerbehaftet Postreplikativ, sehr wirksam Doppelstrangbruch Rekombinationsreparatur Postreplikativ, schwierig Basenfehlpaarung Mismatchreparatur Postreplikativ, sicher Basen- und Strangdefekte SOS- Reparatur Postreplikativ, fehlerbehaftet, langsam Präreplikative Reparaturen Einzelbasenexzision (Exzision: lat. Excidere herausschneiden) DNA Reparaturmechanismen Neusynthese und Einbau der Richtigen Base durch Enzyme Kurzstrangexzision Teile des DNS Stranges werden, mittels Enzymen, mit den veränderten Basen herausgeschnitten ( Nukleotide), Ein weiteres Enzym baut defekte Nukleotide ab und synthetisiert mit Hilfe des komplementären DNS Stranges die korrekten Basen und Nukleotide neu. Kapitel 0 17

18 Photoreparatur von Pyrimidinbasen DNA Reparaturmechanismen PL (Enzym: Photolyase) erkennt das Dimer und bildet mit ihm Komplex, nach Absorption eines Photons kommt es zur Monomerisierung und Wiederherstellung der Zweifachwasserstoffbrücke zu den gegenüberliegenden Basen. Postreplikative Reparaturen Rekombinationsreparatur (fehlerfrei) DNA Reparaturmechanismen Austausch von gleichen Strangstücken zwischen Tochter und Elternstrang mit Abgleich der Basensequenzen SOS Reparatur (fehlerbehaftet) Kurzstrangexzision Reparatur Neusynthese der fehlerhaften Elternstränge durch fehlerhafte Notkopien Kapitel 0 18

19 Chromosomenveränderung Die X-ähnliche Form tritt nur in einem kurzen Abschnitt während der Zellkernteilung (Mitose) auf - in der Metaphase In diesem kondensierten Zustand sind die Chromosomen im Lichtmikroskop gut erkennbar Mensch hat 3 Chromosomenpaare Nicht reparierte Doppelstrangbrüche führen zu Veränderungen der Chromosomen Intrachromosomale Aberrationen Normales Chromosom Endständige und Chromatidenaberrationen interstitielle Deletion (Lücke und endständiger Defekt) Chromosomenveränderung Perizentrische Inversion Zentrischer Ring mit Fragmenten Nicht zentrischer Ring aus Fragmenten durch Versatz von zwei endständigen Fragmenten Verlieren und Verwirren von Information Kapitel 0 19

20 Interchromosomale Aberrationen Chromosomenveränderung Normales Chromosomenpaar Reziproke Translokation durch Austausch endständiger Chromatidstücke Asymmetrischer Austausch mit dizentrischem Chromosom und gemischten Fragmenten Mutationen und Modifikationen Am Ende der Strahlenwirkungskette Ionisierende und indirekt ionisierende Strahlung erzeugt Mutationen In allen Lebewesen wirken ionisierende Strahlen mutagen Eine einmal fixierte Mutation bleibt im Erbgut erhalten Strahleninduzierte Mutationen können von natürlichen Mutationen nicht unterschieden werden Kapitel 0 0

21 Aus den Mutationen kann Krebs entstehen Zusammenfassung Strahlenbiologische Wirkungskette kompakt Kapitel 0 1