Kurs 3. Studienjahr / Strahlentherapie

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1 Kurs 3. Studienjahr / Strahlentherapie T1. Physikalische Aspekte ionisierender Strahlung (Ionisation/Wechselwirkung, Primärprozesse, Dosisbegriffe, Dosimetrie, Gerätekunde) T2. Molekulare und zelluläre Strahlenbiologie (Sekundärprozesse, Folgeeffekte, zelluläre Strahlenempfindlichkeit, Strahlenschäden,Normalgewebe- und Tumor-Strahlenbiologie) T3. Normalgewebe- und Tumor-Strahlenbiologie (Faktoren der Strahlenempfindlichkeit von Tumoren und Normalgeweben) T4. Klinische Anwendung / Bestrahlungsplanung (Grundlagen der Radioonkologie / klinische Aspekte, räumliche und zeitliche Dosisverteilung, therapeutische Breite, Patientendemo) T5. Strahlenrisiko / Strahlenschutz (Deterministische - / stochastische Effekte, akutes Strahlensyndrom, teratogenes, genetisches u. karzinogenes Risiko, Natürliche - / zivilisatorische Strahlenbelastung)

2 Radiotherapie ist traditionell die Therapie der Wahl nach der Operation Visus 0.1 Kurs 3. Studienjahr / Strahlentherapie Erhalt der Sehkraft Tumorkontrolle Klinischer Bezug MR Konf. RT 54 Gy Risikoorgane Chiasma Hirnstamm Hypophyse Augenlinse Tränendrüse 3 Jahre n. RT Visus 1.0

3 Kurs 3. Studienjahr / Strahlentherapie Klinischer Bezug (hier Optikusgliom) Wirkung von Strahlung auf Tumorzellen (hier : Tumor li Auge) Normalgewebe (hier : Tränendrüse, Linse ) Zielstrukturen der Strahlung auf zellulärer Ebene DNA / Chromosomensätze Zellzyklus / -teilungsraten (Tumor- und Normalgewebe) 1. Auswahl der Gesamtdosis 2. Aufteilung der Bestrahlung (=Fraktionierung) zur maximalen Tumorkontrolle bei minimalem Nebenwirkungsrisiko 3. Auswahl der Bestrahlungstechnik und Strahlenqualität

4 Kurs 3. Studienjahr / Strahlentherapie Klinischer Bezug Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle Reduktion der Nebenwirkungen Zielvolumen (Tumorgebiet / Normalgewebe) Techniken Integrierung moderner Bildgebung (Erkennung / Targeting ) Dosiskonzepte Fraktionierungsschemata Notwendige Dosis zur Tumorkontrolle (Heilung) Maximal tolerable Dosis für Normalgewebe (Nebenwirkungen) Qualitätssicherung reproduzierbare, sichere Therapie Grundkenntnisse in Strahlenphysik und Strahlenbiologie

5 Kurs 3. Studienjahr / Strahlentherapie T3. Molekulare und zelluläre Strahlenbiologie Sekundärprozesse Folgeeffekte Zelluläre Strahlenempfindlichkeit (5 R ) Strahlenschäden (letal, subletal, potentiell subletal) Linear-quadratisches Modell

6 STRAHLENBIOLOGIE Ionisierende Strahlung Ionisation Freie Radikale DNA-Schädigung Reparatur? Chromosomenaberrationen asymmetrische symmetrische Zelltod Mutation, Zelltransformation Gewebe-, Organ-, Organismus-Schäden Deterministische Effekte ("high dose effects") Karzinogenese, Genetische Effekte Stochastische Effekte ("low dose effects")

7 STRAHLENPHYSIK / -CHEMIE...Ionisationen sind diskrete Zufallsereignisse % der Ionisationen sind in die Radiolyse von H 2 O involviert und führen somit zur Bildung von freien Radikalen (OH und H + )

8 STRAHLENPHYSIK / -CHEMIE Indirekte Strahlenwirkung - Sekundäreffekte H + OH H 2 O e - + OH OH - H + + OH - H 2 O e - aqu + e - aqu H 2 + 2OH - OH + OH H 2 O 2 Sauerstoffeffekt e - + O 2 O - 2 H + O 2 HO 2 2HO 2 H 2 O 2 + O 2 HO 2 + H H 2 O 2

9 STRAHLENPHYSIK / -CHEMIE Direkte und indirekte Schädigung der DNA

10 STRAHLENBIOLOGIE Strahlenempfindlichkeit von Zellkern und Cytoplasma Es wurden Moleküle mit Iod-125 markiert, die zum einen: a) nur in den Zellkern eingebaut werden (in die DNA) b) nur in Membranen eingebaut werden (Cytoplasma) Danach wurde die Überlebensrate dieser Zellen untersucht Iod-125 emittiert vorwiegend eine Strahlung, die extrem kurzreichweitig ist, sogenannte Auger-Elektronen (Reichweite < 100 nm)

11 STRAHLENBIOLOGIE Strahlenempfindlichkeit von Zellkern und Cytoplasma

12 STRAHLENBIOLOGIE Ionisierende Strahlung Ionisation Freie Radikale DNA-Schädigung Reparatur? Chromosomenaberrationen asymmetrische symmetrische Zelltod Mutation, Zelltransformation Gewebe-, Organ-, Organismus-Schäden Deterministische Effekte ("high dose effects") Karzinogenese, Genetische Effekte Stochastische Effekte ("low dose effects")

13 STRAHLENBIOLOGIE Strahlenwirkung auf die DNA ~ 100 strahleninduzierte Läsionen wurden bisher identifiziert, aber nicht alle sind gleich kritisch Aufgrund der Tatsache, daß: ev den Verlust einer Nukleotidbase (AP-Site) initiieren können 2. (A) DNA-Reparatur, (B) Adaptiver Response, (C) Immuno-Surveillance, (D) Apoptotische Pathways unwahrscheinlich 100 % fehlerfrei sind Gegenwärtige Philosophie des Strahlenschutzes: Selbst die niedrigste Strahlendosis birgt ein bestimmtes, wenn auch extrem geringes Risiko einer Genomschädigung, die zur Tumorinduktion oder genetischen Schädigung führen kann (keine Schwelle).

14 STRAHLENBIOLOGIE Induktion und Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen (SSB) Induktion linear mit der Dosis Reparatur sehr schnell Repair-t½ = 2-10 min 90 % der SSB in min repariert SSB sind in die Zellabtötung NICHT kritisch involviert!!!

15 STRAHLENBIOLOGIE Induktion und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) Induktion linear / curvilinear mit der Dosis DSB / SSB = 1 : 25 (40 DSB/Zelle/Gy SSB/Zelle/Gy) Reparatur Kinetik dosisunabhängig + exponentiell Fast t½~2-10 min / Slow t½~ min DSB sind in die Zellabtötung KRITISCH involviert!!!

16 STRAHLENBIOLOGIE Korrelation zwischen DSB s und Zellüberleben DSB s D [Gy] 1 : 1 Relation zw. DSB s und Cell kill??? (Radford 1986, Int. J. Radiat. Biol. 49: )

17 STRAHLENBIOLOGIE Ionisierende Strahlung Ionisation Freie Radikale DNA-Schädigung Reparatur? Chromosomenaberrationen asymmetrische symmetrische Zelltod Mutation, Zelltransformation Gewebe-, Organ-, Organismus-Schäden Deterministische Effekte ("high dose effects") Karzinogenese, Genetische Effekte Stochastische Effekte ("low dose effects")

18 STRAHLENBIOLOGIE Chromosomenaberrationen Numerische Aberration Strukturelle Aberration Polyploidie Aneuploidie Deletion Duplikation Translokation Chromosomensatz Ganzzahlig erhöht Zahl verändert (Klinefelter-S. 47 xxy) (Down-Syndr. 21 3x ) (Turner-Syndr. 45 xo ) Chromosomenstück Verlust Verdoppelt Austausch (interchange) ( intrachange)

19 STRAHLENBIOLOGIE Chromosomenaberrationen

20 Dizentrische Chromosomenaberrationen 2,5 Yield of dicentrics 2,0 1,5 1,0 0,5 0, Dose (Gy)

21 STRAHLENBIOLOGIE Chromosomenaberrationen Zweikernige Lymphozyten mit oder ohne Mikronukleus Mikronuclei (MN) MN werden durch chromosomale Fragmente oder in Anaphasen zurückbleibende Chromosomen, die nicht in die Kerne der Tochterzellen eingeschlossen sind, gebildet. Sie können viel besser quantifiziert werden als Chromosomenaberrationen und dienen als ein bedeutsamer biologischer Endpunkt für die Detektion genotoxischer Effekte physikalischer oder chemischer Agenzien in vitro und in vivo.

22 STRAHLENBIOLOGIE Ionisierende Strahlung Ionisation Freie Radikale DNA-Schädigung Reparatur? Chromosomenaberrationen asymmetrische symmetrische Zelltod Mutation, Zelltransformation Gewebe-, Organ-, Organismus-Schäden Deterministische Effekte ("high dose effects") Karzinogenese, Genetische Effekte Stochastische Effekte ("low dose effects")

23 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Die Strahlenempfindlichkeit einer Zelle/eines Gewebes nimmt mit steigender Proliferation (Teilungs- oder Zellneubildungsrate) zu und mit höherer Zelldifferenzierung ab. Bergonie und Tribondeau (1906) Alle Gewebe sind strahlensensibel, aber einige Gewebe sind strahlensensibler als andere. J.E. Coggle (1977) Zellteilung (Mitose) ist ein strahlensensibler Prozess Proliferierende Gewebe sind radiosensitiv Akut reagierende Gewebe (Haut, Knochenmark, Gonaden..) Spät reagierende Gewebe (Lunge, Niere, Knochen, Bindegewebe..) Normalgewebsreaktionen sind für die Strahlentherapie von entscheidender Bedeutung!

24 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE

25 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Der Zelltod nach einer Bestrahlung

26 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Der Zelltod nach einer Bestrahlung Morphologisch und zellbiologisch: Zelltod bedeutet, dass die Zelle ihre Funktion aufgibt und sich durch Nekrose (irreversible Zellschädigung, die durch Zellschwellung und Auflösung von Zellorganellen charakterisiert ist) oder Apoptose (programmierter Zelltod) auflöst. Strahlenbiologisch: Wichtigste Rolle spielt eine funktionelle Definition des Zelltodes, die durch den Verlust der unbegrenzten Teilungsfähigkeit (klonogener Zelltod, reproduktiver Zelltod) gekennzeichnet ist. Mitosetod: Chromosomenschäden führen dazu, dass nach ein, zwei oder mehr Mitosen eine Teilung nicht mehr vollendet werden kann. Interphasetod: Ein frühes Apoptoseprogramm führt dazu, dass die Zellen bereits vor der Mitose ohne jegliche Teilung sterben. Differenzierung: Aus klonog. Zellen entstehen terminale Funk.-Zellen, die keine Kolonien mehr bilden.

27 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE NEKROSE vs. APOPTOSE Zellresponse nach Bestrahlung: Interphasetod (frühe Apoptose) - Lymphozyten, - Speicheldrüsenzellen, - Darmepithelien, Lymphome Mitosetod (= reproduktiver Tod) - viele Normalgewebe -viele Tumorarten

28 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Einflussfaktoren auf das Zellüberleben nach Bestrahlung 1. Intrinsische Strahlenempfindlichkeit 2. Strahlenempfindlichkeit verschied. Zellzyklusphasen 3. Fraktionierung der Dosis 4. Protrahierung der Bestrahlung 5. Sauerstoffeffekt 6. Einfluss des linearen Energietransfer (LET)

29 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Intrinsische Strahlenempfindlichkeit Dosis-Effekt-Kurven nach Bestrahlung

30 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Intrinsische Strahlenempfindlichkeit Dosis-Effekt-Kurven nach Bestrahlung lineare Darstellung halblogarithmische Darstellung

31 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Intrinsische Strahlenempfindlichkeit Überlebenskurve für humane HeLa-Tumorzellen (Puck und Marcus, 1956)

32 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Mitose

33 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Strahlensensibilität verschiedener Zellzyklusphasen (G 0 + G 1 + S + G 2 = Interphase) Zellzykluszeit (HeLa -Zellen) G 1 S G 2 M 11 h 8 h 4 h 1 h Unser heutiges Wissen über die Zellzyklusphasen beruht auf autoradiographischen Untersuchungen von Howard und Pelc.

34 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Strahlensensibilität verschiedener Zellzyklusphasen Strahlensensibilität von Zellen in der Intermitosephase (nach Fritz-Niggli, 1988)

35 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Effekt der Fraktionierung auf das Zellüberleben nach Elkind und Sutton, 1960

36 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Effekt der Fraktionierung auf das Zellüberleben

37 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Effekt der Fraktionierung

38 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Effekt der Protrahierung auf das Zellüberleben

39 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Sauerstoffeffekt Sauerstoffverstärkungsfaktor = Dosis - anoxische Bedingungen Dosis - oxische Bedingungen Bei Strahlen mit niedrigem LET ist die Strahlenresistenz unter anoxischen Bedingungen erhöht

40 Gefäßarchitektur Kolonwand Gefäßarchitektur Kolon-Ca. a = Arterie, v = Vene, c = Kapillare, Vergr. 200 x Konerding et al * Gefäßabflachung, Gefäßsprossung, Vergr. 130 x

41 Sauerstoffeffekt

42 STRAHLENPHYSIK Definition - LET LINEARER ENERGIETRANSFER (LET) = indirektes Maß für die Zahl der Ionisationen / Wegstrecke = de / ds (kev / µm) Beispiele: Strahlenart Energie (MeV) LET (kev/µm) hoher LET α-strahlen 5,0 90 ( dicht ionisierend )schnelle n 6,2 21 Protonen 2,0 17 niedriger LET Rö.-Strahlen 0,2 2,5 ( dünn ionisierend ) 60 Co-Strahlung 1,25 0,3 e - -Strahlung 2,0 0,2

43 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Einfluß des LET auf das Zellüberleben

44 STRAHLENPHYSIK Definition - RBW Relative Biologische Wirksamkeit (RBW) - biologische Wirksamkeit resultiert aus der Ionisationsdichte - ist umso größer, je dichter die Ionisationen erfolgen = D (Gy) von 60 Co-Strahlung / D (Gy) der untersuchten Strahlung (bei gleichem biologischen Effekt) Strahlenart Qualitätsfaktor LET (kev/µm) hoher LET α-strahlen schnelle n niedriger LET Rö.-Strahlen 1 2,5 60 Co-Strahlung 1 0,3 e - -Strahlung 1 0,2

45 ZELLULÄRE STRAHLENBIOLOGIE Radiogene Schädigungsarten Letalschaden (LD): Subletalschaden (SLD): Potentieller Letalschaden (PLD): keine Erholung intervallabhängige Erholung Akkumulation Reparaturfähigkeit nicht proliferierender Zellen Schnelle Reparatur Langsame Reparatur interzelluläre Reparatur Reparatur -HWZ min > 2 h h - d 2 h

46 STRAHLENTHERAPIE 5 R - Repopulierung REPOPULIERUNG = Erhöhte Teilungsrate klonogener Tumorzellen nach radiogener Zellzerstörung

47 STRAHLENTHERAPIE 5 R - Reoxygenierung REOXYGENIERUNG = mit zunehmender Zeit (Stunden!) nach Bestrahlung nimmt der Anteil hypoxischer Tm-Zellen wieder ab

48 STRAHLENTHERAPIE 5 R - Redistribution REDISTRIBUTION = Aufhebung der strahleninduz. partiellen Synchronisation (G 2 - Arrest)

49 STRAHLENTHERAPIE 5 R - Reparatur REPARATUR = Fähigkeit zur Behebung - subletaler Strahlenschäden - potentiell letaler Strahlenschäden Zeitdifferenz Tumorzellen / Normalgewebe

50 STRAHLENTHERAPIE 5 R - Rezyklisierung REZYKLISIERUNG = Wiedereintritt von G 0 -Zellen in Mitosezyklus