Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie. Strahlenbiologie. Prof. Dr. Andrea Wittig

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1 Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Strahlenbiologie Prof. Dr. Andrea Wittig

2 Europäische Union (Europa gegen Krebs) 1,2 Mio. Menschen pro Jahr erkranken an Krebs Ca 45-50% werden geheilt

3 Stellenwert der Radioonkologie in der kurativen Tumortherapie Krebs ist die zweithäufigste Todesursache 55-60% der Tumorerkrankungen können geheilt werden Im Mittelpunkt der kurativen Tumortherapie stehen Operation und Bestrahlung

4 Stellenwert der Radioonkologie in der kurativen Tumortherapie Verbesserung der Heilungsraten durch - Verbesserte Bestrahlungstechniken - Einführung der Radiochemotherapie

5 Stellenwert der Radioonkologie in der kurativen Tumortherapie Verbesserung der Heilungsraten durch - Verbesserte Bestrahlungstechniken - Einführung der Radiochemotherapie Wirkung ionisierender Strahlung gesunde Gewebe Tumorgewebe Hochdosisbereich ist auf den Tumor beschränkt

6 Röntgenstrahlen Energie (ev) ,1 Ionisierende Strahlen nichtionisierende Strahlen = Elektromagnetische Wellen mit hoher Energie

7 Ionisation p n Proton Neutron Elektron n p n p n p n p sekundäre Ionisation (95%) Photon (>100eV) p n p n p n p p p n primäre Ionisation (5%) Hochenergetische Photonen können Atome ionisieren Ionisationen sind Zufallsereignisse

8 Wirkung ionisierender Strahlen DNA DNA-Proteinvernetzung 150 / Gy / Zelle Einzelstrangbruch 1000 / Gy / Zelle Röntgenstrahlung (Photon) Basenschäden 3000 / Gy / Zelle Doppelstrangbruch 40 / Gy / Zelle Basenverlust 200 / Gy / Zelle Bulky Lesions 300 / Gy / Zelle Ionisation der DNA Aufbrechen kovalenter Bindungen DNA-Schäden

9 Wirkung ionisierender Strahlen DNA Ionisation Ionisationscluster Photon Photonen dünn ionisierend wenige Ionisationscluster befinden sich an den Trackenden deshalb wenige Doppelstrangbrüche

10 Wirkung ionisierender Strahlen DNA Ionisation Ionisationscluster Röntgenstrahlung (Photon) n p p n a-teilchen a-teilchen dicht ionisierend viele Ionisationscluster befinden sich an der Ionisationsspur deshalb viele Doppelstrangbrüche

11 DNA-Schäden Röntgenstrahlen Spontane DNA-Schädigung DNA-Schäden pro Zell und Tag durch spontane Umwandlung von Basen durch OH-Radikale, O2-Radikale,. bei der Immunabwehr im Rahmen der VDJ-Rekombination bei der Transkription durch Viren durch UV. Erst durch die Entwicklung einer sehr effektiven Reparatur der DNA-Schäden war die genomische Stabilität garantiert!!! Je mehr DNA die Zelle enthält, desto komplexer und vielfältiger ist die DNA-Reparatur!! Viren < Bakterien < Hefezellen < Säugerzellen

12 DNA-Schäden Effektive Reparatur der DNA-Schäden ist essentiell Ansonsten Verlust der genomischen / chromosomalen Stabilität Krebs vorzeitige Alterung Verlust der Immunabwehr Zellabbau. Normale Zelle Tumorzelle Instabilität

13 Genomische Instabilität Bestrahlung Mutation von Genen, die Reparaturproteine codieren zycogenetische Arrangements + inkomplette Reparatur Chromosomale Verändeung Optimale genomische Instabilität Normale Zelle erhöhte genomische Instabilität

14 DNA-Schäden Effektive Reparatur der DNA-Schäden ist essentiell Ansonsten Verlust der genomischen / chromosomalen Stabilität Krebs vorzeitige Alterung Verlust der Immunabwehr Zellabbau. Doppelstrangbrüche größtes potentielle Risiko für eine genomische oder chromosomale Instabilität aufgrund von Falschreparatur!! DNA-Proteinvernetzung 150 / Gy / Zelle Doppelstrangbruch 40 / Gy / Zelle Einzelstrangbruch 1000 / Gy / Zelle Basenschäden 3000 / Gy / Zelle Basenverlust 200 / Gy / Zelle Bulky Lesions 300 / Gy / Zelle

15 DNA-Doppelstrangbrüche Effektive Reparatur erfordert effiziente Erkennung basiert auf strukturiertem Aufbau des Genoms Bestrahlung gh2ax-foci DNA Nucleosomen Signaling ATM, ATR,H2AX, P, Phosphorylierung des H2AX Effector MRN, SMC1, 53BP1, CHD1

16 DNA-Doppelstrangbrüche Effektive Reparatur Kinetik 2Gy 1h No. of γh2ax foci per cell Normal human fibroblast HHNF2 1 Gy 37 C γh2ax 98,6% Percentage of γh2ax foci (%) 2Gy 6h 2Gy 24h Repair incubation at 37 C, h

17 Erkennung und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen Reparatur fehlerhaft Chromosomenaberration dizentrisches Chromosom mit azentrischem Fragment Chr. A und B Fehlreparatur S-Phase Mitose G1-Phase DSB letale Aberration Dizentrisches Chromosom mit azentrischem Fragment Mikronuklei Mikronuklei: zeigen Chromosomenschäden an

18 Erkennung und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen Reparatur fehlerhaft Chromosomenaberration dizentrisches Chromosom mit azentrischem Fragment letal, weil Genverlust Verlust der Teilungsfähigkeit Bestrahlung ohne Micronuclei mit

19 Erkennung und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen Reparatur fehlerhaft Chromosomenaberration Letale Aberrationen Zelltod Nicht letale Aberration Krebs Chromosomenaberrationen pro Zelle letale CA nicht-letale CA Röntgendosis (Gy) Chromosomenaberrationen pro Zelle lineare Zunahme bei kleinen Dosen!!! kein Erholungseffekt!!!

20 Schdensvorhersage

21 Therapeutische Breite Heilung Nebenwirkungen Bestrahlungstechnik Biologie (Tumor, Normalgewebe) Bestrahltes Volumen Zeit 5

22 Strahlensensibilität Die Strahlenempfindlichkeit einer Zelle/eines Gewebes nimmt mit steigender Proliferation zu (Teilungs- oder Zellneubildungsrate) und mit höherer Zelldifferenzierung ab. Bergonie und Tribondeau (1906) Zellteilung (Mitose) ist ein strahlensensibler Prozess Proliferierende Gewebe sind radiosensitiv Akut reagierende Gewebe (Haut, Knochenmark, Gonaden..) Spät reagierende Gewebe (Lunge, Niere, Knochen, Bindegewebe..) Normalgewebsreaktionen sind für die Strahlentherapie von entscheidender Bedeutung!

23 Strahlensensibilität Die Strahlensensibilität hängt von der Zellzyklusphase ab Mitose DNA-Replikation (Vedopplung)

24 Strahlensensibilität Die Strahlensensibilität hängt von der Zellzyklusphase ab

25 Organen sind unterschiedlich strahlenempfindlich

26 Wirkung ionisierender Strahlung im Gewebe Optimierung von Tumorkontrolle Biologie des Tumors Nebenwirkungen Biologie des Normalgewebes Fraktionierung Nutzt die Reparaturkapazität des normalen Gewebes

27 Wirkung ionisierender Strahlung im Gewebe Optimierung von Tumorkontrolle Biologie des Tumors Nebenwirkungen Biologie des Normalgewebes Fraktionierung Bestrahlungstechnik, Therapieplanung Nutzt die Reparaturkapazität des normalen Gewebes Geometrische Schonung des normalen Gewebes