Studienprotokollnr: Präferenzbasierte randomisierte Studie zur Evaluation von vier Behandlungsmodalitäten. frühem intermediären Risiko

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1 Studienprotokoll Präferenzbasierte randomisierte Studie zur Evaluation von vier Behandlungsmodalitäten beim Prostatakarzinom mit niedrigem oder frühem intermediären Risiko PREFEREnce based randomized evaluation of treatment modalities in low or early intermediate risk prostate cancer Kurzversion Prefere Version 4.0 Studienprotokollnr: 2011-PCA-01 Studienleiter (Principal investigators): Prof. Dr. Michael Stöckle (Urologie) Prof. Dr. Thomas Wiegel (Strahlentherapie) Vertreter: Prof. Dr. Peter Albers (Urologie) Prof. Dr. Heinz Schmidberger (Strahlentherapie) Dieser Prüfplan unterliegt einschließlich aller seiner Teile dem Urheberrecht. Er wird den Studienteilnehmern vertraulich zur Verfügung gestellt. Dieser Prüfplan darf nicht ohne schriftliche Genehmigung des Steering Commitees an Dritte weitergegeben werden, vervielfältigt, eingespeichert oder in elektronischen Systemen weiterverarbeitet werden

2 1.1 Zusammenfassung Das lokoregionäre Prostatakarzinom (PCA) wird vielfach nach D Amico et al. (1998) in niedriges (PSA 10 ng/ml und Gleason-Score 6 und ct-kategorie 1c oder 2a), intermediäres (PSA > 10 und < 20 ng/ml oder Gleason-Score 7 oder ct-kategorie 2b) und hohes Risiko (PSA >20 ng/ml oder Gleason-Score 8-10 oder ct-kategorie 2c) eingeteilt. Therapeutisch werden heutzutage im Wesentlichen vier Strategien verfolgt: Radikale Prostatektomie - RP Perkutane Strahlentherapie - RT Permanente Seed Implantation - PSI (Brachytherapie) Active Surveillance AS Die prognostisch günstigen Subgruppen mit niedrigem und auch frühe Stadien des intermediären Risikos (im vorliegenden Protokoll durchgehend bezeichnet als frühes intermediäres Risiko bei Gleason-Score 7a (3+4) und ansonsten gleichen Faktoren wie beim niedrigen Risiko [PSA 10 ng/ml und Gleason-Score 6 und ct-kategorie 1c oder 2a]) sind hinsichtlich ihrer optimalen Behandlung noch unzureichend erforscht. Es ist vor allem unklar, von welcher der in Frage kommenden Behandlungsoptionen der Patient unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen und Komplikationen am meisten profitiert. Hinzu kommt, dass die deutlich verbesserten Diagnoseverfahren und die Einführung des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) als Screeninginstrument zu einer Stadienmigration hin zu diesen frühen Tumorstadien geführt haben. Diese sind nach neueren Erkenntnissen prognostisch sehr heterogen und verlangen nach einer differenzierten Therapie, die von einem Verzicht auf eine sofortige Behandlung bis zur sofortigen kurativen Therapie und ggf. adjuvanten Behandlung reichen kann. Es wird angenommen, dass mit allen vier Strategien eine vergleichbare therapeutische Effektivität erreicht wird. Diese Annahme, die die primäre Arbeitshypothese des gesamten Projekts ausmacht, soll durch konfirmatorische statistische Analysen bestätigt werden. Andererseits sind Unterschiede hinsichtlich der Therapienebenwirkungen und der Lebensqualität der Patienten zu erwarten. Im vorliegenden Projekt sollen daher die vier Strategien randomisiert verglichen werden. Eine Studie, in der für jeden Patienten eine der vier Therapiemodalitäten zufällig ausgewählt wird, ist aufgrund bestehender Präferenzen schwer durchzuführen. Diesen Präferenzen soll Rechnung getragen werden, indem innerhalb des randomisierten Designs bis zu zwei Strategien abgelehnt werden können. Somit sind 11 randomisierte Teilstudien mit jeweils zwei bis vier Armen möglich. Die präferenzsensitive standardisierte Aufklärung der Patienten wird durch ein Informations- und Aufklärungsvideo sowie durch Schulungen der aufklärenden Ärzte gewährleistet. Aufgrund der einheitlichen Ein- und Ausschlusskriterien und der Auswertungsstrategie werden alle Arme gemeinsam ausgewertet werden können. Um möglichst vergleichbare Eingangskriterien zu erhalten, werden alle Stanzbiopsien (entsprechend der S3-Leitlinie mindestens 10) durch ein Panel von Referenzpathologen begutachtet. Es erfolgt eine studienbegleitende stichprobenartige Qualitätssicherung der Studientherapien (der Bestrahlungsplanung bei RT und PSI und Überprüfung der Schnittränder nach RP sowie der PCA-Biopsate minimal 10 Biopsien). Die Qualität der durch die Prüfzentren erhobenen Daten wird durch ein GCP-konformes Monitoring und Audits gewährleistet

3 In einem Zeitraum von 4 Jahren sollen ca. 60(-100) Studienzentren bzw. verbünde, die alle vier Strategien anbieten, 7600 Patienten mit auswertbaren Daten rekrutieren. Nach einer mindestens 13-jährigen Nachbeobachtung wird das Projekt ausgewertet und publiziert. Primärer Endpunkt der Studie ist der krankheitsspezifische Tod des Patienten. Die sekundären Zielkriterien umfassen u.a. das Gesamtüberleben, den ersten PSA-Progress unter erster Hormontherapie, tumorspezifische Ereignisse, die therapieassoziierte Morbidität und die Lebensqualität

4 1.2 Synopse Studienname Akronym Sponsor Studienleiter Studiendesign Präferenzbasierte randomisierte Studie zur Evaluation von vier Behandlungsmodalitäten beim Prostatakarzinom mit niedrigem oder frühem intermediären Risiko PREFERE Deutsche Krebsgesellschaft e.v. Studienleiter (principal investigators): Prof. Dr. Michael Stöckle - Urologie Prof. Dr. Thomas Wiegel - Strahlentherapie Vertreter: Prof. Dr. Peter Albers - Urologie Prof. Dr. Heinz Schmidberger - Strahlentherapie Cluster von 11 prospektiven, multizentrischen, randomisierten Studien im Parallelgruppen Design mit 2, 3 und 4 Armen Geplante Studienzeit Rekrutierung: 4 Jahre Minimale Nachbeobachtungszeit: 13 Jahre Auswertung/Bericht/Publikation 1 Jahr Gesamtdauer: 18 Jahre Studienstart: 2013 Studienende: 2029/2030 Zwischenanalyse Eine administrative Zwischenauswertung ist 5 Jahre nach Rekrutierungsende vorgesehen. Zielkriterien Primäres Zielkriterium Zeit bis zum Versterben am PCA, bei einer maximalen Beobachtungszeit von 17 Jahren nach Randomisation des ersten Patienten. Sekundäre Zielkriterien (u.a.) Gesamt-Überlebenszeit (Zeit bis zum Versterben an beliebiger Ursache) Weitere patientenrelevante Kriterien (Progress/Rezidiv, Zeit bis zum Beginn einer Hormontherapie, Auftreten des ersten Progresses unter Hormontherapie, (Fern)Metastasierung) Lebensqualität (gemessen mittels standardisierter Fragebogeninstrumente) zu gesundheitsbezogener Lebensqualität insgesamt sowie krankheitsbezogene Lebensqualität mit Kriterien u. a. durch Komplikationen/Nebenwirkungen der Therapie wie Beeinträchtigung der Sexualfunktion, obstruktive/irritative Harnabflusstörungen, Störungen der Harnkontinenz, Störungen des Enddarms Geplante Patientenzahl Geplante Zentrenzahl 60(-100) Diagnose Patienten mit Erstdiagnose eines PCA mit niedrigem bzw. frühem intermediären Risiko

5 Einschlusskriterien Ausschlusskriterien Behandlungen Sicherheitsvariablen Statistische Auswertung Fallzahlplanung Patienten, die alle nachfolgenden Kriterien erfüllen, können in die Studie eingeschlossen werden: Neu entdecktes, stanzbioptisch / histologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata (Stanzbiopsie nach standardisiertem Protokoll) Einleitung der Therapie innerhalb von 6 Mon. nach histologischer Sicherung lokal begrenztes Karzinom ct2a, NX bzw. N0 M0 PSA 10 ng/ml Gleason-Score 7a (3+4) Männer im Alter Jahren ECOG Performance Status 0 oder 1 Anteil von tumorbefallenen Stanzen an der Gesamtzahl der entnommenen Stanzen (siehe Stanzprotokoll) < 30% und größter zusammenhängender Tumorherd < 5 mm; IPSS-Score < 18 Patienten, die mindestens eines der nachfolgenden Kriterien erfüllen, werden nicht in die Studie eingeschlossen: Z.n. Op wegen BPH z.b. TURP, HIFU, Kryotherapie in der Anamnese Z. n. Strahlentherapie des kleinen Beckens Lebenserwartung < 10 Jahre ASA > 4 Restharn > 50 ml Prostatavolumen > 60 cm 3 im transrektalen Ultraschall im TRUS sichtbarer großer Prostatamittellappen Floride chronische Darmentzündung im Enddarmbereich Andere aktive maligne Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre außer oberflächliches Basalzellkarzinom oder nicht invasives Harnblasenkarzinom. Fehlende Patienteneignung für Operation, Strahlentherapie oder Active Surveillance Nicht einwilligungsfähige Patienten Fehlende schriftliche Einwilligungserklärung Vier Therapieoptionen: Radikale Prostatektomie (RP) Perkutane Radiotherapie (RT) Permanente Seedimplantation (PSI) Active Surveillance (AS) Schwerwiegende (und unerwartete) unerwünschte Ereignisse Primärer Endpunkt: Log-rank-Test auf einseitige Äquivalenz von Überlebensfunktionen; Punkt- und Intervallschätzung der interessierenden Hazard-Quotienten; Schrittweise Kovariablenselektion für Cox sche Proportional-Hazards-Modelle Sekundäre Endpunkte: Box-Whisker Plots für univariate Verteilungen; graphische Darstellung u.a. von medianen Zeitverlaufsprofilen für quantitative Variablen, Odds-ratio-Kurven für dichotome Items, Kaplan-Meier-Überlebenskurven für ereignisfreie Zeiten; Anpassung logistischer Regressionsmodelle für binäre Zielgrößen. Anwendung der verallgemeinerten Schoenfeld-Formel für die Noninferiority-Version des Log-rank-Tests (Wellek 2010, 6.7.3)

6 1.3 Ablaufdiagramm Abb. 1: Der Weg des Patienten in ein Prüfzentrum (PZ) V.a. PCA bis zur Aufklärung Öffentlichkeitsarbeit Pot. Pat. Pot. Pat. Pot. Pat. Urologische Praxis Diagnostik + Stanzbiopsie PCA niedriges/ frühes Intermediäres Risiko Information Video/Broschüre Schickt Patienten ohne Aufklärung ins PZ Vorgefasste Meinung PZ PZ PZ Klinik/PZ Diagnostik+ Stanzbiopsie PCA niedriges/ frühes intermediäres Risiko Information Video/Broschüre Information Video/Broschüre Diagnostik+ Stanzbiopsie PCA niedriges/ frühes intermediäres Risiko Information Video/Broschüre

7 Abb. 2: Aufklärung und Randomisation Prüfzentrum Überprüft Selektionskriterien und vervollständigt ggf. die Diagnostik, veranlasst ggf. Re-Biopsie Kriterien erfüllt Aufklärung für präferenzbasierte Studie Kriterien nicht erfüllt Teilnahme nicht möglich Präferenzentscheidung Schriftliche Einwilligungserklärung Referenzpathologie Kriterien nicht erfüllt Teilnahme nicht möglich Kriterien erfüllt RANDOMISATION und Einschluss in die Studie Erklärung des Ablaufs, Aushändigung der Studienunterlagen Stratifikation - Gleason Score < 7 vs. 7a - Alter < 65 vs vs Jahre - PSA < 6 ng/ml vs. > 6 ng/ml Studientherapie

8 Abb. 3: Therapiearm A Radikale Prostatektomie (+ Lymphadenektomie bei Gleason 7a) bis zum primären Endpunkt RP (+ LAD bei Gleason 7a) pt+r0pn0 PSA < 0,05 pt+r1pn0 PSA < 0,05 pt+r0/1pn0 PSA > 0,2 pt+r0/1pn+ pt2 pt3 kann soll Adjuvante RT Adjuvante RT ggf. Salvage-RT HT+/- RT Progress Ggf. Salvage-RT Progress HT, ggf. Progress und weitere Therapie = nach EAU: Mon. 3,6,12,18,24,30,36 Jahr 4-17 jährlich

9 Abb. 4: Therapiearm B Perkutane Radiotherapie und Therapiearm C Permanente Seedimplantation bis zum primären Endpunkt Arm B Arm C RT PSI Progress Progress Lokal-Rezidiv: Ggf.SRP System. Progress: HT Lokal-Rezidiv: Ggf.SRP System. Progress: HT Progress: PSA Nadir +2 Progress: PSA Nadir +2 HT HT ggf. Progress und weitere Therapie ggf. Progress und weitere Therapie

10 Abb. 5: Therapiearm D Active Surveillance bis zum primären Endpunkt Active Surveillance Re-Biopsie nach 6, 12 und 24 Mon. Niedriges/frühes Intermediäres Risiko Danach alle 3 Jahre bis zum Alter von 80 Jahren > Frühes intermediäres Risiko Progress/Abbruch RP oder RT RT, RP, ggf. PSI ggf. HT, ggf. Progress und weitere Therapie Vgl. Ablauf nach erstem Progress in Abb. 3 bzw. 4 Vgl. Ablauf nach erstem Progress in Abb. 3 bzw. 4 3-monatlich in den ersten zwei Jahren, danach halbjährlich