Guido Marcucci, Clara D. Bloomfield Akute myeloische Leukämie. Für die deutsche Ausgabe Carsten-Oliver Schulz

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1 132 Guido Marcucci, Clara D. Bloomfield Akute myeloische Leukämie Für die deutsche Ausgabe Carsten-Oliver Schulz INZIDENZ Die akute myeloische Leukämie ist eine Neoplasie, bei der Blut, Knochenmark und andere Gewebe von proliferativen, nicht differenzierten klonalen Zellen des hämatopoetischen Systems infiltriert werden. Diese Leukämien zeigen ein Malignitätsspektrum, das von unbehandelt foudroyant tödlichen bis hin zu langsam fortschreitenden Verläufen reicht. Im Jahr 2013 erkrankten in den USA etwa Menschen neu an einer akuten myeloischen Leukämie (AML). In den USA beträgt die Inzidenz der AML etwa 3,5 je Einwohner und Jahr, wobei die altersgewichtete Inzidenz bei Männern höher ist als bei Frauen (4,5 versus 3,1). Die Inzidenz steigt mit dem Alter. Sie liegt bis zum 65. Lebensjahr bei 1,7, danach bei 15,9. Das mediane Alter bei Diagnosestellung beträgt 67 Jahre. ÄTIOLOGIE Vererbung, Strahlung, chemische und andere berufliche Expositionen sowie Arzneimittel werden mit der Ausbildung einer AML in Verbindung gebracht. Für eine virale Genese existieren keine direkten Beweise. & VERERBUNG Bestimmte Syndrome mit somatischer Chromosomenaberration, wie das Down-Syndrom (Trisomie 21), sind mit einer erhöhten Inzidenz für akute myeloische Leukämien assoziiert. Auch Erbkrankheiten mit DNS-Repair-Defekt, wie die Fanconi-Anämie, das Bloom-Syndrom und die Ataxia teleangiectatica sind mit einer AML assoziiert. Die kongenitale Neutropenie (Kostmann-Syndrom) ist eine Erkrankung, die Mutationen des Rezeptors für den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) und oft auch der Neutrophilen-Elastase aufweist und die ebenfalls mit einer AML einhergehen kann. Keimbahnmutationen des CCAAT/Enhancer-binding-Proteins α (CEBPA), des Runt-related Transcription Factor 1 (RUNX1) und des Tumorproteins p53 (TP53) wurden in einigen Serien ebenfalls mit einer erhöhten Prädisposition für AML in Verbindung gebracht. & STRAHLUNG Hoch dosierte Strahlung, wie die nach den Atombombenabwürfen auf Japan und bei nuklearen Zwischenfällen, erhöht das Risiko für eine myeloische Leukämie mit einem Erkrankungsgipfel 5 7 Jahre nach Strahlenexposition. Eine therapeutische Bestrahlung scheint dagegen das Risiko, an einer AML zu erkranken, nur geringfügig zu erhöhen, kann jedoch bei gleichzeitiger Gabe von Alkylanzien zu einer Risikosteigerung führen. & CHEMISCHE UND ANDERE EXPOSITIONEN Kontakt mit Benzol, das in der chemischen, Plastik-, Gummi- und pharmazeutischen Industrie als Lösemittel verwendet wird, geht mit einer Häufung von AML einher. Gleiches gilt für das Rauchen und die Exposition mit Mineralölprodukten, Farben, Einbalsamierungsmitteln, Ethylenoxid, Herbiziden und Pestiziden. & ARZNEIMITTEL Krebstherapeutika sind die wichtigsten Verursacher therapiebedingter AML-Fälle. Leukämien nach Alkylanzien treten im Durchschnitt 4 6 Jahre später auf. Bei den Betroffenen finden sich Aberrationen der Chromosomen 5 und 7. Leukämien nach mit Topoisomerase-II-Hemmern treten 1 3 Jahre nach auf. Hier finden sich Chromosomen-Aberrationen vom Typ Chromosom 11 (11q23, oder 15 (t(15;17). Auch die neueren Substanzen zur Behandlung anderer hämatologischer Neoplasien und solider Tumoren stehen unter dem Verdacht, das AML-Risiko zu erhöhen. Chloramphenicol, Phenylbutazon sowie seltener Chloroquin und Methoxypsoralen können Knochenmarkschäden mit nachfolgendem Übergang in eine AML induzieren. 828 EINTEILUNG Die derzeitige Einteilung der AML folgt der Klassifikation der World Health Organization (WHO) (Tab ), die verschiedene AML- Entitären anhand klinischer Merkmale sowie morphologischer, zytogenetischer und molekularer Veränderungen unterscheidet. Entgegen dem vorher gebräuchlichen French-American-British(FAB)-Schema gründet die WHO-Klassifikation weniger auf zytochemischen Färbungen. Ein wesentlicher Unterschied zwischen WHO- und FAB- Klassifikation liegt im Schnittpunkt zwischen AML und myelodysplastischen Syndromen (MDS). Nach WHO wird eine AML bei mindestens 20 % Blasten im Knochenmark gegenüber mindestens 30 % nach FAB angenommen. Die WHO-Klassifikation definiert bestimmte chromosomale Rearrangements, z. B. t(8;21)(q22;q22), inv(16) (p13.1q22), t(16;16)(p13.1;q22) und t(15;17) (q22;q12) auch bei < 20 % Blasten als AML. & IMMUNPHÄNOTYP UND WHO-KLASSIFIKATION Der Immunphänotyp humaner myeloischer Leukämiezellen kann nach Markierung mit monoklonalen Antikörpern gegen Oberflächenantigene mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie untersucht werden. Hiermit können nicht nur AML von ALL sondern auch einige AML-Subtypen voneinander unterschieden werden. Der Subtyp M0, der durch unreife Morphologie und linienunspezifische zytochemische Reaktionen gekennzeichnet ist, kann durch durchflusszytometrischen Nachweis der myeloischen Antigencluster-Epitope CD13 und/oder 117 diagnostiziert werden. Analog kann eine akute Megakaryoblasten-Leukämie häufig nur an der Expression der thrombozytenspezifischen Antigene CD41 und CD61 erkannt werden. Somit unterstützt die Immundurchflusszytometrie die WHO-Klassifikation. & KLINISCHE MERKMALE UND BEZUG ZUR WHO-KLASSIFIKATION Die WHO-Klassifikation unterteilt AML auch anhand klinischer Daten. So definiert sie eine therapiebedingte AML als eigenständiges Krankheitsbild, das sich nach einer z. B. mit Alkylanzien, Topoisomerase-II-Inhibitoren oder Bestrahlung entwickelt. Außerdem wird teils anhand eines anamnestischen MDS bzw. einer myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasie eine AML mit Veränderungen im Sinne einer Myelodysplasie unterschieden. Da die klinischen Daten vermutlich zur Prognose der AML beitragen, wurden sie bei der Klassifikation ebenfalls berücksichtigt. & GENETISCHE BEFUNDE UND BEZUG ZUR WHO-KLASSIFIKATION Die WHO-Klassifikation definiert die Subtypen der AML anhand von klinischen, morphologischen, zytogenetischen und/oder molekularen Kriterien und zwingt den Arzt dazu, die geeigneten Schritte zur korrekten Identifikation der Krankheit und damit der zugeschnittenen zu ergreifen. Die WHO-Klassifikation ist die erste AML-Klassifikation, die genetische (chromosomale und molekulare) Informationen verwendet. In dieser Klassifikation werden die AML- Subtypen anhand des Vorhandenseins oder Fehlens spezifischer rekurrierender genetischer Anomalien definiert. So wird die akute Promyelozytenleukämie (APL) durch die Translokation t(15;17) (q22; q12) oder ihr Produkt, die PML-RARA-Fusion, von allen übrigen AML-Typen unterschieden. Eine ähnliche Einordnung entspricht der Core-binding-factor(CBF)-AML, die durch das Merkmal einer t(8;21) (q22;q22) oder inv(16)(p13q22) oder der entsprechenden Fusionsprodukte RUNX1-RUNX1T1 und CBFB-MYH11 charakterisiert ist. Die WHO-Klassifikation der AML schließt die Zytogenetik ein, indem eine Kategorie der AML mit konstanten genetischen Veränderungen und eine Kategorie mit Veränderungen im Sinne einer Myelodysplasie aufgenommen wurden (Tab ). Letztere wird nicht nur durch morphologische Veränderungen, sondern zum Teil auch als AML mit speziellen Myelodysplasie-typischen zytogenetischen Veränderungen diagnostiziert (z. B. komplexer Karyotyp sowie balancierte und unbalancierte Veränderungen unter anderem der Chromosomen 5, 7 und 11). Nur eine zytogenetische Veränderung ist konstant

2 TABELLE Klassifikationssysteme der akuten myeloischen Leukämie WHO-Klassifikation a AML mit rekurrenten genetischen Veränderungen AML mit t(8;21)(q22;q22); RUNX1/RUNX1T1 b AML mit inv(16)(pl3.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22);cbfb-myh11 b Akute Promyelozytenleukämie mit t(15;17)(q22;q12); PML-RARA b AML mit t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL AML mit t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 AML mit inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 AML (megakaryoblastäre) mit t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 Vorläufige Entität: AML mit mutiertem NPM1 Vorläufige Entität: AML mit mutiertem CEBPA AML mit myelodysplastischen Veränderungen assoziierte myeloische Neoplasien Nicht anders klassifizierte AML AML minimal differenziert AML ohne Ausreifung AML mit Ausreifung Akute myelomonozytäre Leukämie Akute monozytäre und monoblastäre Leukämie Akute Erythroleukämie Akute megakaryozytäre Leukämie Akute basophile Leukämie Akute Panmyelose mit Myelofibrose Myeloides Sarkom Myeloide Proliferationen beim Down-Syndrom Transiente abnorme Myelopoese Myeloische Leukämie beim Down-Syndrom Neoplasie mit blastären plasmazytoiden dendritischen Zellen a Aus SH Swerdlow et al (eds): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC Press, b Diagnose der AML unabhängig von der Blastenzahl. Abkürzung: AML = akute myeloische Leukämie. mit einer spezifischen Morphologie assoziiert, nämlich die t(15;17) (q22; q12) mit der Promyelozytenleukämie. Auch andere chromosomale Aberrationen wurden einer bestimmten Morphologie bzw. Antigenexpression zugeordnet, wie die inv(16)(p13q22) einer AML mit abnormen Eosinophilen im Knochenmark, die t(8;21)(q22;q22) mit schlanken Auer-Stäbchen, die Expression von CD19 mit einer Eosinophilenvermehrung, die t(9;11)(p22; q23) und andere Translokationen unter Einschluss von 11q23 mit monozytärer/monoblastärer Morphologie. Chromosomenaberrationen bei der AML können auch mit bestimmten klinischen Merkmalen einhergehen. Die Aberrationen t (8;21) und t(15;17) werden mit jüngerem Alter, die del(5q) und del (7q) dagegen mit höherem Alter assoziiert. Chlorome (siehe unten) sind oft mit einer t(8;21) und eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) mit der t(15;17) assoziiert. Die WHO-Klassifikation berücksichtigt auch molekulare Anomalien in Form von Fusionsgenen, die durch rekurrierende zytogenetische Aberrationen entstehen oder mutiert sind und an der Leukämogenese beteiligt sind. So führt die Translokation t(15;17) zu einem Fusionsgen namens PML-RARA; dieses kodiert ein chimäres Protein, welches durch die Fusion des Retinsäurerezeptor-α(RARA)-Gens von Chromosom 17 und des Promyelozytenleukämie(PML)-Gens von Chromosom 15 entsteht. Das RARA-Gen kodiert einen Transkriptionsfaktor aus der nukleären Hormonrezeptorfamilie. Nach Bindung von Retinsäure kann RARA die Expression verschiedener Gene fördern. Die 15;17-Translokation führt zur Fusion von PML und RARA in einer Head-to-tail-Konfiguration, die unter Transkriptionskontrolle des PML-Gens steht. Drei verschiedene Bruchstellen im PML-Gen führen zu jeweils unterschiedlichen Isoformen von Fusionsproteinen. Das PML/RARA-Fusionsprotein supprimiert die Gentranskription und blockiert die Zelldifferenzierung. Pharmakologische Dosen des RARA-Liganden All-Trans-Retinsäure (Tretinoin oder ATRA) lösen die Blockierung und fördern die Differenzierung (siehe unten). Ähnliche Beispiele molekularer Unterformen der AML mit häufigen genetischen Veränderungen sind die leukämogenen Fusionsgene RUNX1- Akute myeloische Leukämie 132 RUNX1T1, CBFB-MYH11, MLLT3-MLL und DEK-NUP214, die durch t(8;21), inv(16), t(9;11) bzw. t(6;9)(p23;q34) entstehen. Zudem wurde die Klassifikation der AML mit rekurrenten genetischen Veränderungen um zwei vorläufige Entitäten ergänzt, die durch Genmutationen und nicht durch makroskopische Chromosomenaberrationen gekennzeichnet sind: die AML mit mutiertem Nukleopolymorphismus (NPM1) und die AML mit CEBPA-Mutation. Die AML mit fms-bedingten Mutationen der Tyrosinkinase 3 (FLT3) gilt nicht als eigenständige Entität, obwohl die WHO bei allen Patienten mit zytogenetisch normaler AML (CN-AML) den Nachweis derartiger Mutationen empfiehlt, da die recht häufige FLT3-interne Tandemduplikation (ITD) prognostisch negativ und somit klinisch relevant ist. FLT3 ist als Rezeptor in der Hämatopoese von Bedeutung. Aktivierende Mutationen von FLT3 oder Punktmutationen der aktivierenden Schleife der Kinase (Mutationen der Tyrosinkinasedomäne) finden sich bei etwa 30 % der erwachsenen AML-Patienten. Sie entstehen durch interne Tandemduplikation (ITD) in der Juxtamembranen-Domäne der Kinase. Die aberrante Aktivierung des von FLT3 kodierten Proteins verstärkt die Proliferation und die antiapoptotischen Signale der myeloischen Progenitorzelle. FLT3-ITD, die häufigste der FLT3-Mutationen, tritt vor allem bei Patienten mit CN- AML auf. Die Identifikation von FLT3-ITD bei der Diagnosestellung ist wichtig, weil sie nicht nur von prognostischer Bedeutung ist, sondern auch das Ansprechen auf eine bestimmte vorhersagen kann, wie auf die derzeit in klinischen Studien untersuchten Tyrosinkinasehemmer. PROGNOSTISCHE FAKTOREN Für mehrere Faktoren wurde nachgewiesen, dass sie das Behandlungsergebnis der Chemotherapie von AML-Patienten vorhersagen können. Sie können zur Risikostratifizierung und zur planung verwendet werden. Derzeit sind chromosomale Veränderungen bei der Diagnose der wichtigste unabhängige prognostische Faktor. Mehrere Studien haben das zytogenetische Risiko der AML anhand von strukturellen und/ oder nummerischen Aberrationen als günstig, intermediär oder schlecht eingestuft. Patienten mit t(15;17) haben eine sehr gute Prognose (Heilungsrate ~85 %), solche mit t(8;21) und inv(16) eine gute Prognose (Heilungsrate ~55 %) und solche ohne zytogenetische Anomalie ein intermediäres Risiko (Heilungsrate ~40 %). Patienten mit einem komplexen Karyotyp, t(6;9), inv(3) oder Monosomie 7 haben eine sehr schlechte Prognose. Eine weitere zytogenetische Untergruppe, der monosomale Karyotyp, soll sich ungünstiger auf das Ergebnis bei AML auswirken als die t(15;17), t(8;21), inv(16) oder t(16;16). Die Untergruppe mit monosomalem Karyotyp ist definiert durch das Vorhandensein von mindestens zwei autosomalen Monosomien (Verlust von anderen Chromosomen als Y oder X) oder einer einzigen autosomalen Monosomie mit zusätzlichen strukturellen Veränderungen. Bei Patienten ohne prognostisch relevante zytogenetische Anomalien, wie jene mit CN-AML, kann die Prognose anhand von mutierten oder aberrant exprimierten Genen abgeschätzt werden. NPM1- Mutationen ohne FLT3-ITD- und CEBPA-Mutationen gehen, insbesondere wenn sie in zwei verschiedenen Allelen gleichzeitig vorhanden sind, mit einer günstigen Prognose einher, während eine FLT3- ITD-Mutation prognostisch ungünstig ist. Aufgrund der belegten prognostischen Bedeutung von NPM1- und CEBPA-Mutationen und der FLT3-ITD, wurde die molekulare Bestimmung dieser Gene bei der Diagnose in die AML-Management-Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und des European LeukemiaNet (ELN) aufgenommen. Dieselben Marker fließen auch in die Definitionen der genetischen Gruppen des standardisierten ELN-Befundberichtsystems ein, die auf zytogenetischen und molekularen Veränderungen beruhen und zum Vergleich der klinischen Eigenschaften und des ansprechens bei den Patientengruppen der verschiedenen Studien verwendet werden (Tab ). Vor kurzem wurde der prognostische Einfluss der von den nach ELN-Standards identifizierten genetischen Gruppen nachgewiesen. Daher können diese genetischen Subruppen auch zur Risikostratifizierung und zur Behandlungsplanung verwendet werden. Neben den NPM1- und CEBPA-Mutationen und FLT3-ITD werden zukünftig vermutlich noch weitere Aberrationen (Tab ) routinemäßig zur prognostischen Einschätzung bei AML angewandt und in die WHO-Klassifikation sowie das ELN-Befundberichtsystem 829

3 Teil 7 Onkologie und Hämatologie TABELLE Vom European LeukemiaNet empfohlener standardisierter Bericht zur Korrelation von Zytogenetik und Molekulargenetik bei AML mit klinischen Daten a Genetische Gruppe Günstig Intermediär-I Intermediär-II Ungünstig Unterformen t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 NPM1-Mutation ohne FLT3-ITD-Mutation (normaler Karyotyp) CEBPA-Mutation (normaler Karyotyp) Mutation von NPM1 und FLT3-ITD (normaler Karyotyp) Wildtyp von NPM1 und FLT3-ITD (normaler Karyotyp) Wildtyp von NPM1 ohne FLT3-ITD (normaler Karyotyp) t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL Zytogenetische Veränderungen, die nicht als günstig oder ungünstig eingestuft werden inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 t(v;11)(v;q23); MLL-Rearrangement 5 oder del(5q); 7; abn(17p); komplexer Karyotyp ( 3 Anomalien) a H Döhner et al: Blood 115:453, Abkürzung: ITD = interne Tandemduplikation. 830 TABELLE Molekulare prognostische Faktoren bei AML Marker Lage des Markers Prognostische Bedeutung An der WHO-Klassifikation und dem ELN-Berichtsystem beteiligte Gene NPM1-Mutation 5q35 Günstig CEBPA-Mutation 19q13.1 Günstig FLT3-ITD 13q12 Ungünstig Gene, die für die Rezeptor-Tyrosinkinasen kodieren KIT-Mutation 4q12 Ungünstig FLT3-TKD 13q12 Ungünstig Gene, die für Transkriptionsfaktoren kodieren RUNX1-Mutationen 21q22.12 Ungünstig WT1-Mutation 11p13 Ungünstig Gene, die für epigenetische Modifikatoren kodieren ASXL1-Mutationen 20q11.21 Ungünstig DNMT3A-Mutationen 2p23.3 Ungünstig IDH-Mutationen (IDH1 und IDH2) 2q34 & 15q26.1 Ungünstig MLL-PTD 11q23 Ungünstig TET2-Mutationen 4q24 Ungünstig Deregulierte Gene BAALC-Überexpression 8q22.3 Ungünstig ERG-Überexpression 21q22.3 Ungünstig MN1-Überexpression 22q12.1 Ungünstig EVI1-Überexpression 3q26 Ungünstig Deregulierte MicroRNS mir-155-überexpression 21q21.3 Ungünstig mir-3151-überexpression 8q22.3 Ungünstig mir-181a-überexpression 1q32.1 and 9q33.3 Günstig Abkürzungen: AML = akute myeloische Leukämie; ELN = European LeukemiaNet; ITD = interne Tandemduplikation; PTD = partielle Tandemduplikation; TKD = Tyrosinkinasedomäne; WHO = World Health Organization. inkorporiert werden. Zu diesen prognostisch relevanten mutierten Genen sind solche, die für Rezeptortyrosinkinasen (z. B. v-kit Hardy- Zuckerman 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog [KIT]), Transkriptionsfaktoren (z. B. RUNX1 und Wilmstumor 1 [WT1]) sowie epigenetische Modifikatoren (z. B. Additional Sex Combs Like Transcriptional Regulator 1 [ASXL1], DNS (Cytosin-5-)Methyltransferase-3-alpha [DNMT3A], Isocitratdehydrogenase 1 (NADP+), lösliche [IDH1] und Isocitratdehydrogenase 2 (NADP+), mitochondriale [IDH2], Lysine(K)-specific Methyltransferase 2A [KMT2A, auch bekannt als MLL] und tet-methylcytosindioxygenase 2 [TET2]) kodieren. Obwohl KIT-Mutationen fast nur bei CBF-AML vorkommen und das Ergebnis ungünstig beeinflussen, wurden die anderen Marker vor allem bei CN-AML nachgewiesen. Für diese Genmutationen wurde in multivariaten Analysen nachgewiesen, dass sie unabhängig von anderen prognostischen Faktoren mit dem Ergebnis korrelieren. Für einige von ihnen wurde in fast allen Studien der prognostische Einfluss (z. B. TET2-Mutationen) oder die Art (ungünstig oder günstig) des prognostischen Einflusses (z. B. IDH1, IDH2) belegt. Der unabhängige prognostische Wert der mutierten Gene, die primär mit ungünstigen zytogenetischen Aberrationen (z. B. TP53) assoziiert sind oder die bei AML-Patienten relativ selten sind, muss noch ermittelt werden. Zu den letztgenannten Genen gehören Gene, die für epigenetische Modifikatoren (z. B. Enhancer of Zeste 2 Polycomb Repressive Complex 2 Subunit [EZH2]), Phosphatasen (z. B. Proteintyrosinphosphatase, Nonreceptor-Typ 11 (PTPN11]), Putative Transcription Factors (z. B. PHD-Fingerprotein 6 [PHF6]), Splicing-Faktoren (z. B. U2 Small Nuclear RNA Auxiliary Factor 1 [U2AF1]) oder Proteine, die an der Trennung der Chromosomen und der Genomstabilität beteiligt sind (z. B. Structural Maintenance of Chromosomes 1A [SMC1A] oder Structural Maintenance of Chromosomes 3 [SMC3]) kodieren. Daneben gibt es mutierte Gene, die als Vorhersagefaktoren für das Ansprechen auf bestimmte n und nicht als prognostische Faktoren herangezogen werden. Dazu gehören z. B. das Neuroblastoma RAS viral (v-ras) Oncogene Homolog (NRAS) und das Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog (KRAS), die bei CBF- AML ein besseres Ansprechen auf hoch dosiertes Cytarabin vorhersagen. Abgesehen von den Genmutationen liefern auch die Deregulation des Expressionsniveaus der kodierenden Gene und der kurzen nicht kodierenden RNS (mikrorns) prognostische Informationen (Tab ). Die Überexpression von Genen, wie dem BAALS-Gen (Brain and Acute Leukemia, Cytoplasmic), dem v-ets Avian Erythroblastosis Virus E26 Ocogene Homologue (avian) (ERG), Meningioma 1 (MN1, das bei balancierter Translokation gestört ist) und dem MDS1- und EVI1-Komplexlocus (MECOM, auch als EVI1 bezeichnet), sagt insbesondere bei CN-AML ein schlechtes Ergebnis voraus. Auch die deregulierten Expressionsniveaus von mikrorns, natürlich vorkommenden, nicht kodierenden RNS, welche die Expression der an der hämatopoetischen Differenzierung und den Überlebenssignalwegen beteiligten Proteine regulieren, indem sie die kodierenden RNS abbauen oder deren Translation hemmen, sind für die Prognose der AML von Bedeutung. Die Überexpression von mir-155 und mir wirkt sich bei CN-AML ungünstig auf das Ergebnis aus, während die Überexpression von mir-181a bei CN-AML und zytogenetisch anormaler AML ein günstiges Ergebnis vorhersagt. Die molekularen prognostischen Marker der AML schließen sich gegenseitig nicht aus, sondern sind oft gleichzeitig vorhanden (bei > 80 % der Patienten finden sich mindestens zwei prognostisch relevante Genmutationen). Derartige Kombinationen haben oft einen höheren Informationsgehalt als einzelne Marker. Oft sind epigenetische Veränderungen (z. B. DNS-Methylierung) und mikrorns an der Deregulation von Genen der Hämatopoese beteiligt, tragen zur Leukämogenese bei und sind häufig mit den bereits besprochenen Genmutationen assoziiert. Diese Veränderungen liefern nicht nur biologische Einblicke in die Pathogenese der Leukämie, sondern auch unabhängige prognostische Informationen. Es ist davon auszugehen, dass durch den enormen Fortschritt bei den DNS- und RNS-Sequenzierungstechnologien bald weitere genetische und epigenetische Aberrationen entdeckt werden, die in die Klassifikation und die Berichtssysteme einfließen und zur Risikostratifizierung bei AML beitragen. Neben den zytogenetischen und/oder molekularen Aberrationen tragen noch weitere Faktoren zur Prognose der AML bei. Einer der wichtigsten Risikofaktoren ist das Alter bei Diagnosestellung. Ein

4 Akute myeloische Leukämie 132 fortgeschrittenes Alter bedeutet nicht nur wegen des Einflusses von Begleiterkrankungen auf das Überleben nach der Induktionstherapie eine schlechtere Prognose, sondern auch, weil die Krankheit mit zunehmendem Alter von Jahrzehnt zu Jahrzehnt immer häufiger resistent ist. Außerdem geht der Diagnosestellung bei älteren Patienten häufiger ein prolongiertes symptomatisches Intervall mit Zytopenien voraus oder es sind anamnestisch hämatologische Krankheiten, wie myeloproliferative Neoplasien, bekannt, durch die es seltener zur kompletten Remission kommt und die Überlebenszeit kürzer ausfällt. So ist der Anteil kompletter Remissionen bei Patienten mit länger als 3 Monate vor Diagnosestellung bestehender Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie erniedrigt. Die Ansprechrate auf die Chemotherapie verringert sich mit wachsender Dauer der vorbestehenden Erkrankung(en). Größte therapeutische Probleme bereiten die sekundären akuten myeloischen Leukämien im Gefolge einer Behandlung mit zytotoxischen Medikamenten im Rahmen der anderer maligner Erkrankungen. Zudem ist die Prognose der AML bei älteren Patienten vermutlich auch durch das Vorhandensein bestimmter biologischer Merkmale schlechter, welche die Aggressivität der Krankheit erhöhen und die Wahrscheinlichkeit eines ansprechens reduzieren. Bei älteren Menschen exprimieren die Leukämiezellen häufiger die MDR1-Effluxpumpe (Multidrug Resistance 1), die eine Resistenz gegenüber Substanzen, die aus natürlichen Stoffen abgeleitet wurden, vermittelt. Zu diesen Substanzen gehören die Anthrazykline, die oft initial zur Behandlung gegeben werden. Außerdem weisen ältere Patienten seltener günstige zytogenetische Veränderungen, wie t(8;21), inv(16) oder t(16;16), auf. Häufiger sind hingegen ungünstige zytogenetische Veränderungen, wie komplexe oder monosomale Karyotypen, und/oder molekulare Veränderungen (z. B. ASXL1, IDH2, RUNX1, TET2). Weitere Faktoren, die unabhängig eine schlechte Prognose vorhersagen, sind ein schlechter Allgemeinzustand, der das Überleben nach der Induktionschemotherapie und damit das ansprechen beeinträchtigt, und eine hohe Leukozytenzahl, die in manchen Serien ein ungünstiger prognostischer Faktor für eine komplette Remission war. Unter den Patienten mit massiver Leukozytose (> /μl) haben diejenigen mit frühen ZNS-Blutungen, pulmonaler Leukostase und verzögertem Ansprechen auf die initiale eine besonders schlechte Prognose. Bei Erreichen einer kompletten Remission auf die Induktionstherapie ist die Prognose besser und das Überleben verlängert. Eine komplette Remission wird durch Blut- und Knochenmarkuntersuchung gesichert. Die Neutrophilenzahl im Blut muss dabei mindestens 1000/μl betragen, die Thrombozytenzahl mindestens /μl. Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit bleiben hierbei unbeachtet. Es sollten sich keine zirkulierenden Blasten finden. Während im Blut während der Knochenmarkregeneration vereinzelt Blasten vorliegen können, sollten sie im weiteren Verlauf verschwinden. Das Knochenmark sollte weniger als 5 % Blasten enthalten und frei von Auer-Stäbchen sein. Ein weiteres Kriterium ist das Fehlen einer extramedullären Leukämie. Eine komplette Remission, die nach nur einem Induktionszyklus auftritt, hält in der Regel länger an als eine komplette Remission, die erst nach mehreren Zyklen erreicht wurde. KLINISCHES BILD & SYMPTOME Patienten mit AML weisen meistens unspezifische Symptome auf, die schleichend oder plötzlich einsetzen und Folge von Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Leukozytenfehlfunktion oder Thrombozytopenie sind. Fast die Hälfte der Patienten hatte bereits mindestens 3 Monate vor Diagnosestellung Symptome. Bei 50 % der Patienten ist Müdigkeit das Leitsymptom. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung klagen die meisten der Patienten bereits A B C Abbildung Zytologie von AML-Zellen. (A) Blasten bei AML, positive Peroxidase-Reaktion. (B) APL, Hypergranuläre Blasten, in einer Zelle multiple Auer-Stäbchen (hier auch Translokation t(15;17) und PML/RARA-Fusionstranskript). (C) AML mit abnormen Eosinophilen (hier auch Inversion 16 und CBFB/MYH11-Fusionstranskript). (D) Blasten bei AML vom Typ Megakaryoblasten-Leukämie (hier auch Immunphänotyp CD 41+ und CD 61+). D 831

5 Teil 7 Onkologie und Hämatologie über Schwäche und Müdigkeit. Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust sind häufig. Bei ungefähr 10 % der Erkrankten ist Fieber mit oder ohne erkennbare Infektion das erste Symptom. Zeichen der gestörten Hämostase (Blutungen, Hämatomneigung) finden sich initial bei 5 % der Patienten. Gelegentliche Initialsymptome sind Knochenschmerzen, Lymphknotenschwellungen, unspezifischer Hustenreiz, Kopfschmerzen oder Schweißausbrüche. Vereinzelt zeigen die Patienten Symptome eines myeloischen Sarkoms (Chloroms), einem aus myeloischen Blasten bestehenden Tumor, der außerhalb des Knochenmarks auftritt. Meistens sind Haut, Lymphknoten, Gastrointestinaltrakt, Weichgewebe und Hoden betroffen. Diese seltene Manifestation, die oft mit Chromosomenaberrationen einhergeht, wie der Monosomie 7, der Trisomie 8, dem MLL-Rearrangement, inv(16) und Trisomie 4 oder t(8;21), kann einer AML vorausgehen oder sie begleiten. & KÖRPERLICHE BEFUNDE Zu den typischen Befunden einer AML bei Diagnosestellung gehören Splenomegalie, Hepatomegalie, Lymphadenopathie, sternale Schmerzempfindlichkeit, Infektionszeichen und Blutungszeichen. Klinisch bedeutsame gastrointestinale, intrapulmonale oder intrakranielle Blutungen mit Nachweis einer Koagulopathie treten meistens bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL) auf. Daneben können bei monozytärer AML Blutungen aufgrund von Gerinnungsstörungen auftreten. Bei hochgradiger Leukozytose oder Thrombozytopenie sind auch bei anderen morphologischen Subtypen Blutungen typisch. Retinaeinblutungen zeigen sich bei 15 % der Patienten. Infiltrationen von Gingiva, Haut, Weichteilen und Meningen mit leukämischen Blasten sind für die monozytären Subtypen (FAB M4 und M5) und Chromosom- 11q23-Anomalien charakteristisch. & HÄMATOLOGISCHE BEFUNDE Meist liegt zum Diagnosezeitpunkt eine bisweilen schwere Anämie vor. Das Ausmaß der meist normochromen, normozytären Anämie variiert beträchtlich und ist unabhängig von anderen hämatologischen Befunden, einer eventuell vorhandenen Splenomegalie oder der Symptomdauer. Die verminderte Erythropoese führt häufig zu einer verringerten Retikulozytenzahl, die Erythrozytenüberlebenszeit ist durch den beschleunigten Abbau herabgesetzt. Aktive Blutungen tragen ebenfalls zur Anämieentstehung bei. Die mittlere Leukozytenzahl im Blut beträgt etwa /μl, bei % der Patienten sind weniger als 5000/μl vorhanden und bei weiteren 20 % liegt die Leukozytenzahl über /μl. Bei weniger als 5 % der Erkrankten finden sich keine leukämischen Zellen im Blut. Die Morphologie der leukämischen Zellen ist variabel. Das Zytoplasma enthält oft unspezifische Granula; der Kern zeigt ein feines, netzartiges Chromatin mit einem bis mehreren Nucleoli als Zeichen unreifer Zellen. Auer-Stäbchen sind nicht regelmäßig vorhanden. Wenn nachweisbar, sind sie sichere Marker der myeloischen Reihe (Abb ). Neutrophilendefekte können funktionell über die verminderte Phagozytoseleistung und Migration sowie morphologisch durch abnorme Lobulierung und unzureichende Granulation nachgewiesen werden. Die Thrombozytenzahl liegt zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei etwa 75 % aller Patienten unter /μl, bei etwa 25 % liegt die Zahl unter /μl. Die Thrombozyten sind sowohl morphologisch als auch funktionell verändert, z. B. in Form von großen und bizarren Formen mit pathologischer Granulation und Verlust der normalen Aggregations- oder Adhärenzfähigkeit. & PRÄTHERAPEUTISCHE EVALUATION Besteht der Verdacht auf eine AML, sollten Diagnostik und rasch erfolgen. Die initiale Diagnostik sollte neben der Klärung des AML-Subtyps die Untersuchung der funktionellen Integrität des kardiovaskulären, pulmonalen, hepatischen, renalen und anderer wichtiger Organsysteme beinhalten (Tab ). Faktoren mit prognostischer Bedeutung für das Erreichen und die Dauer einer kompletten Remission (CR) sollten vor Beginn der Behandlung bestimmt werden, dazu gehören auch die Zytogenetik und molekulare Marker (siehe oben). Von allen Patienten sollten leukämische Zellen kryokonserviert werden, um später eventuell neu verfügbare Untersuchungen durchführen zu können. Wichtig ist auch die Untersuchung aller Patienten auf das Vorliegen von Infektionen. TABELLE Initiale Diagnostik und bei Erwachsenen mit AML Anamnese Verstärkte Müdigkeit oder verminderte körperliche Belastbarkeit (Anämie) Blutungsneigung oder Blutungen an ungewöhnlichen Lokalisationen (DIC, Thrombozytopenie) Fieberschübe oder gehäufte Infektionen (Granulozytopenie) Kopfschmerzen, Sehstörungen, diffuse neurologische Veränderungen (ZNS-Leukämie oder -Blutung) Völlegefühl (Splenomegalie) Familienanamnese für AML oder andere assoziierte Störungen (Fanconi-Anämie, Bloom- oder Kostmann-Syndrom, Ataxia teleangiectatica) Krebserkrankung in der Eigenanamnese (Alkylanzientherapie, Strahlentherapie, Gabe von Topoisomerase-II-Inhibitoren) Berufliche Expositionen (Strahlung, Benzol, Mineralölprodukte, Farbe, Rauch, Pestizide); Zigarettenrauchen Körperliche Untersuchung Allgemeinzustand (prognostischer Faktor) Ekchymosen und Sickerblutungen aus Einstichstellen (DIC, mögliche Promyelozytenleukämie) Fieber und Tachykardie (Infektionszeichen) Papillenödem, Retinainfiltrate, Hirnnervenstörungen (ZNS-Befall) Schlechter Zahnstatus, Zahnwurzelabszesse Gingivahyperplasie (leukämische Infiltrate, meist bei monozytärer Leukämie) Hautinfiltrate, Knötchen (leukämische Infiltrate, meist bei monozytärer Leukämie) Lymphadenopathie, Splenomegalie, Hepatosplenomegalie Rückenschmerzen, Schwächegefühl der Beine (spinales granulozytäres Sarkom, meist bei Patienten mit Translokation 8;21) Labor- und apparative Untersuchungen Differenzialblutbild mikroskopisch Klinische Chemie (Elektrolyte, Kreatinin, Leberenzyme, Harnstoff, Kalzium, Phosphat, LDH, Harnsäure, Bilirubin, Amylase, Lipase) Gerinnungsstatus (Thromboplastinzeit, PTT, Fibrinogen, D-Dimere) Virusserologie (CMV, HSV-1, VZV) Blutgruppe, Rhesusfaktor HLA-Typisierung bei geplanter allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation Knochenmarkaspiration und Stanzbiopsie (Morphologie, Zytochemie, Zytogenetik, Durchflusszytometrie, molekulare Untersuchungen) Kryokonservierung vitaler Leukämiezellen (für spätere Untersuchungen) Myokardfunktion (Echokardiogramm oder Computertomogramm des Herzens) Thorax-Röntgen in zwei Ebenen Anlage eines zentralvenösen Zugangs Spezielle Maßnahmen Zahnstatus und ggf. Extraktion kranker Zähne Lumbalpunktion (bei Verdacht auf ZNS-Beteiligung, nicht bei hohen Leukozytenzahlen wegen Gefahr der Verschleppung leukämischer Zellen in den Liquor) Spinales MRT (bei Rückenschmerzen, Schwächegefühl der Beine, Parästhesien) Soziale Betreuung für den Patienten und psychosoziale Hilfestellung für Angehörige Patientenberatung Aufklärung/Information über die Krankheit, finanzielle Aspekte, Selbsthilfegruppen Abkürzungen: CMV = Zytomegalievirus; DIC = disseminierte intravasale Gerinnung; HLA = humanes Leukozytenantigen; HSV = Herpes-simplex-Virus; LDH = Laktatdehydrogenase; MRT = Magnetresonanztomografie; PTT = partielle Thromboplastinzeit; VZV = Varizella-zoster- Virus; ZNS = zentrales Nervensystem. Die meisten Patienten sind anämisch und thrombozytopenisch. Daher sollten notwendige Erythrozyten- und/oder Thrombozytenkonzentrate rechtzeitig substituiert werden. Da auch qualitative Thrombozytendysfunktionen und Infektionen die Blutungswahrscheinlichkeit erhöhen, sollten hierbei auch dann Thrombozytenkon- 832

6 Akute myeloische Leukämie 132 zentrate verabreicht werden, wenn die Thrombozytenzahl nicht kritisch erniedrigt erscheint. Etwa die Hälfte aller Patienten weist initial eine leichte bis mäßige Hyperurikämie auf. Nur bei 10 % finden sich deutlich erhöhte Werte, wobei die Ausfällung von Harnsäure und die daraus resultierende Nephropathie ernsthafte, wenn auch seltene Komplikationen sind. Der Beginn der Chemotherapie kann die Hyperurikämie verstärken, weshalb sofort nach Diagnosestellung mit einer Hydrierung, einer Alkalisierung des Urins und mit der Gabe von Allopurinol begonnen wird. Rasburicase (rekombinante Harnsäureoxidase) ist zur Behandlung einer Harnsäurenephropathie wirksam; eine Einzeldosis kann die Harnsäure im Serum innerhalb von Stunden normalisieren. Auch kann das Vorliegen hoher Konzentrationen an Lysozym, einem Marker der monozytären Differenzierung, für renale tubuläre Dysfunktionen verantwortlich sein, die wiederum andere, während der entstandene renale Probleme verstärken können. BEHANDLUNG: AKUTE MYELOISCHE LEUKÄMIE Die Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter AML ist üblicherweise in zwei Phasen aufgeteilt: Induktionstherapie und Postremissionsmanagement (Abb ). Erstes Behandlungsziel ist eine komplette Remission. Ist diese erreicht, ist eine weitere zur Verlängerung der Überlebenszeit erforderlich. Oft werden die initiale Induktionstherapie und die Postremissionstherapie anhand des Patientenalters ausgewählt. Die Intensivierung der durch traditionelle Chemotherapeutika, wie Cytarabin und Anthrazykline, scheint die Heilungsraten bei jüngeren Patienten (< 60 Jahre) zu verbessern. Bei älteren Patienten wird der Nutzen einer intensivierten kontrovers beurteilt, weswegen intensiv nach besseren Möglichkeiten zur Auswahl von Patienten mit einem vorhersehbar guten Ansprechen auf die und nach neuen optionen gesucht wird. INDUKTIONSCHEMOTHERAPIE Das am häufigsten eingesetzte regime (bei Patienten aller FAB-Subtypen mit Ausnahme der Untergruppe M3) besteht aus einer Kombination von Cytarabin (Cytosinarabinosid) und einem Anthrazyklin (z. B. Daunorubicin, Idarubicin, Mitoxantron). Cytarabin ist ein S-Phase spezifischer Antimetabolit des Zellzyklus. Er wird zur aktiven Triphosphatform phosphoryliert, die in die DNS-Synthese eingreift. Anthrazykline sind DNS-interkalierend. Das Wirkungsprinzip erscheint in einer Hemmung der Topoisomerase II und daraus folgenden DNS-Brüchen. In der deutschen AMLCG ist die höhere Daunorubicin-Dosis von 60 mg/m 2 bereits etabliert. Bei jüngeren Erwachsenen (< 60 Jahre) wird Cytarabin entweder in der Standarddosis von mg/m 2 /d über 7 Tage als intravenöse Dauerinfusion verabreicht oder für 6 Tage in Abständen von 12 Stunden in höherer Dosis (2 g/m 2 ) intravenös. Bei der Behandlung mit Cytarabin in der Standarddosis besteht die Anthrazyklintherapie in der intravenösen Gabe von je 45 mg/m 2 Daunorubicin oder Idarubicin (12 mg/m 2 ) an den Tagen 1, 2 und 3 (so genanntes 7-und-3-Regime). Wenn Daunorubicin in einer Dosis von 60 mg/ m 2 gegeben wird, können auch andere Substanzen zugegeben werden (z. B. Cladribin). Hochdosiscytarabin-Regimes ergeben eine sehr hohe Rate kompletter Remissionen. Durch die hohe Dosierung kommt es zur Erhöhung der intrazellulären Konzentration und zur Sättigung Cytarabin-inaktivierender Enzyme, sodass die intrazelluläre Konzentration von AraC TP, dem aktiven Inhibitor der DNS-Synthese, steigt. Hierdurch wird auch die Resistenz gegen Cytarabinstandarddosen durchbrochen. Begleitend zur hoch dosierten Gabe von Cytarabin wird meist Daunorubicin in einer Dosis von 60 mg/m 2 oder Idarubicin in einer Dosis von 12 g/m 2 gegeben. Die hämatologische Toxizität der Hochdosiscytarabin-Induktionstherapie ist natürlicherweise höher als bei Verwendung des Standard-7-und-3-Schemas. Die erhöhte Toxizität umfasst eine pulmonale Toxizität sowie eine signifikante und zum Teil irreversible Kleinhirntoxizität. Daher müssen alle Patienten mit Hochdosiscytarabin engmaschig auf Zeichen zerebellärer Toxizität kontrolliert werden. Vor jeder Cytarabingabe sollten Kleinhirnfunk- Diagnose AML Nicht vorbehandelt Refraktär oder rezidiviert CBF-AML: t(8;21) oder inv(16) oder t(16;16) Niedriges Risiko normale Zytogenetik (CEBPA-Doppelmutationen oder NPM1-Mutationen ohne FLT3-ITD) Hohes Risiko normale Zytogenetik (FLT3-ITD und/oder NPM1-Wildtyp) und Hohes Risiko anormale Zytogenetik Salvage- Induktionstherapie: Daunorubicin + Cytarabin-haltiges Regime Jede Option möglich Experimentelle molekulare gezielte Induktionstherapie: Daunorubicin + Cytarabin-haltiges Regime Jede Option möglich Experimentelle molekulare gezielte Induktionstherapie: Daunorubicin + Cytarabin-haltiges Regime Jede Option möglich Experimentelle Patient für eine allogene HSCT geeignet, allogener Spender vorhanden Ja: allogene HSCT Bei CR Konsolidierungstherapie: hoch dosiert Cytarabin Bei CR: experimentelle molekulare gezielte Bei CR Konsolidierungstherapie: Hochdosiscytarabin oder autologe HSCT Bei CR: experimentelle molekulare gezielte Bei CR Konsolidierungstherapie: autologe HSCT Bei CR: experimentelle Nein: experimentelle Refraktär oder rezidiviert Abbildung Algorithmus für die Primärtherapie der akuten myeloischen Leukämie. Die Standardtherapie für alle Formen der AML außer der akuten Promyelozytenleukämie (APL) erfolgt für 7 Tage mit einer kontinuierlichen Infusion von Cytarabin ( mg/m²/d) und Daunorubicin (60 90 mg/m 2 /d) mit oder ohne zusätzliche Medikamente. Die vergleichbare Induktionstherapie der Deutschen AML-Studiengruppe AMLCG besteht aus Cytarabin und Daunorubicin sowie 6-Thioguanin (100 mg/m² alle 12 h über 7 Tage) statt Etoposid. Statt Daunorubicin kann auch Idarubicin (12 13 mg/m 2 /d) gegeben werden (nicht gezeigt). Patienten, die eine komplette Remission (CR) erreichen, erhalten als Postremissionstherapie abhängig vom Rezidivrisiko (d. h. risikostratifizierte ) eine Konsolidierung durch sequenzielle Kurse von Hochdosiscytarabin, eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT), eine allogene HSCT oder neue n. Patienten mit akuter Promyelozytenleuzkämie (siehe Abschnitt Behandlung) erhalten gewöhnlich Tretinoin in Kombination mit einer Arsentrioxid-haltigen Chemotherapie mit oder ohne eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie zur Remissionsinduktion mit nachfolgender Erhaltungstherapie mit Tretinoin. CBF = Core Binding Factor; ITD = interne Tandemduplikation. 833

7 Teil 7 Onkologie und Hämatologie tionstests durchgeführt und die Hochdosistherapie bei Schädigungszeichen sofort beendet werden. Die zerebelläre Toxizität betrifft vor allem Patienten im höheren Alter, wodurch der Einsatz von Hochdosis-AraC bei älteren Patienten limitiert wird. Die Inkorporation neuartiger und molekularer gezielter Therapeutika in diese Regimes wird derzeit untersucht. Für Patienten mit FLT3-ITD-AML laufen im Moment Studien mit Tyrosinkinasehemmern. Patienten mit CBF-AML profitieren oft von der Zugabe von Gemtuzumab-Ozogamicin, einem monoklonalen Anti- CD33-Antikörper, der an das zytotoxische Calicheamicin gebunden wurde, zu den Induktions- und Konsolidierungschemotherapien. Diese Substanz, die initial zur Behandlung älterer Patienten mit Rezidiven zugelassen wurde, wurde auf Anordnung der U.S. Food and Drug Administration wegen Bedenken hinsichtlich ihrer Toxizität, wie Myelosuppression, Infusionsnebenwirkungen und venookklusiver Krankheit, und des klinischen Nutzens der initial empfohlenen hohen Dosierungen wieder vom US-amerikanischen Markt genommen. Allerdings sind die zuvor erwähnten aktuellen Ergebnisse vielversprechend und sprechen für die Wiederaufnahme dieser Substanz in das therapeutische Arsenal bei AML. Bei älteren Patienten ( 60 Jahre) ist die Prognose wegen der erhöhten Mortalitätsrate der Induktionschemotherapie und der Häufigkeit der resistenten Krankheit im Allgemeinen schlechter. Dies gilt insbesondere bei vorausgegangenen hämatologischen Krankheiten (myelodysplastische oder myeloproliferative Syndrome), nach einer Chemotherapie wegen eines anderen Malignoms oder bei zytogenetischen und genetischen Anomalien, die sich ungünstig auf das klinische Ergebnis auswirken. Bei diesen Patienten sollte die Aufnahme in eine klinische Studie erwogen werden. Alternativ können ältere Patienten mit dem 7-und-3-Regime mit Cytarabin in Standarddosis und Idarubicin (12 mg/m 2 ), Daunorubicin (45 90 mg/m 2 ) oder Mitoxantron (12 mg/m 2 ) behandelt werden. Bei Patienten > 65 Jahre waren höhere Dosierungen von Daunorubicin (90 mg/m 2 ) durch die erhöhte Toxizität nicht von zusätzlichem Nutzen und werden daher nicht empfohlen. Die Zugabe von Gemtuzumab-Ozogamicin zur Chemotherapie reduziert das Rezidivrisiko bei Patienten im Alter von Jahren mit zuvor unbehandelter AML. Außerdem kann bei älteren Patienten eine Monotherapie mit Clofarabin oder hypomethylierenden Substanzen (z. B. 5-Azacitidin oder Decitabin) erwogen werden. Letztere werden oft bei den Patienten eingesetzt, deren Allgemeinzustand intensivere n unmöglich macht. Wird nach einem Zyklus des 7-und-3-Regimes bei der Induktionstherapie eine Persistenz der Leukämie festgestellt, erhält der Patient in der Regel dieselben Substanzen (Cytarabin und das Anthrazyklin) für 5 Tage bzw. 2 Tage. Wir empfehlen aber in diesem Fall ein Umstellen der. Eine weitere Option, die Induktionstherapie zu intensivieren, bildet die Strategie der Doppelinduktion. Hierbei erhalten Patienten unter 60 Jahren ab Tag 21 der einen zweiten Induktionskurs, auch bei Hypoplasie ohne residuale Knochenmarkblasten. Die deutsche AML Intergroup, eine Kooperation von fünf selbstständigen AML-Studien, vergleicht Varianten von Doppelinduktion und Postremissionsstrategien anhand eines gemeinsamen Standardarms bei Patienten unter 60 Jahren. Zu den Varianten zählen unterschiedliche kumulative Cytarabindosen, autologe und allogene HSCT. Das einheitliche Gesamtüberleben liegt bei 40 % nach 5 Jahren. POSTREMISSIONSTHERAPIE Die Induktion einer dauerhaften ersten kompletten Remission ist bei AML entscheidend für ein langes rezidivfreies Überleben. Ohne weitere würden nahezu alle Patienten ein Rezidiv erleiden. Die Postremissionstherapie dient der Vernichtung aller verbliebenen leukämischen Zellen. Sie soll das Rezidiv verhindern und das Überleben verlängern. Die Auswahl der richtet sich oft nach dem Patientenalter sowie nach dem zytogenetischen und molekularen Risiko. Für junge Patienten wird in den meisten Studien die Kombination aus intensivierter Chemotherapie und allogener oder autologer Stammzelltransplantation gewählt. In der Postremissionsphase sind 3 4 Zyklen von Hochdosiscytarabin effektiver als Standarddosis-Cytarabin. Die Cancer and Leukemia Group B verglich die Dauer der kompletten Remission bei Patienten unter mit TABELLE Ausgewählte neue Arzneimittel in Erprobung zur Behandlung von erwachsenen AML-Patienten Substanzklasse Beispiel Inhibitoren von mutierten Proteinen Tyrosinkinasehemmer Dasatinib, Midostaurin, Quizartinib, Sorafenib IDH2-Mutationshemmer AG-221 Gezielt epigenetisch angreifende Substanzen Demethylisierende Substanzen S110 (Decitabindinukleotid), orales Azacitidin Histon-Deacetylase-Hemmer Suberoylanilid, Hydroxaminsäure (SAHA), MS275, LBH589 Inhibitoren der Zellproliferation Schwermetalle Arsentrioxid Zellzyklushemmer Flavopiridol, CYC202 (R-Roscovitin), SNS-032 Farnesyltransferase-Hemmer R115777, SCH66336 Aurorahemmer AZD1152, MLN-8237, AT9283 Inhibitoren von Proteinsynthese und -degradierung Aminopeptidhemmer Tosedostat HSP-90-Antagonisten 17-Allylaminogeldanamycin (17-AAG), DMAG oder Derivate Hemmer des Nedd8-aktivierenden Enzyms MLN4924 (NAE) Zytotoxische Substanzen Nukleosidanaloga Clofarabin, Troxacitabin, Elacytarabin, Sapacitabin Substanzen mit immunmodulatorischer Wirkung Antikörper CSL362 (Anti-CD123), Anti-CD33 (SGN33), Anti-KIR Immunomodulatoren Lenalidomid, IL-2, Histamindihydrochlorid 4 Zyklen Cytarabin in einer hohen (3 g/m 2 alle 12 h als Infusion über 3 h an den Tagen 1, 3 und 5), mittelhohen (400 mg/m 2 /d für 5 Tage als kontinuierliche Infusion) oder Standarddosierung (100 mg/m 2 /d für 5 Tage als kontinuierliche Infusion). Es zeigte sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Patienten unter 60 Jahren. Hochdosiscytarabin verlängerte die CR-Dauer signifikant und erhöhte den Anteil geheilter Patienten mit günstigem [t(8;21) und inv(16)] oder normalem zytogenetischem Befund, hatte jedoch bei anderen abnormen Karyotypen keinen signifikanten Effekt. Wie bereits besprochen, ist die Toxizität von Hochdosiscytarabin bei älteren Patienten erhöht. Daher wurde für diese Altersgruppe bei Patienten mit CBF-AML der Einsatz einer abgeschwächten Chemotherapie untersucht. Da das Ergebnis bei älteren Patienten jedoch schlecht ist, sollte möglichst immer eine HSCT erwogen werden. Auch neue Substanzen kommen in der Postremissionstherapie zum Einsatz (Tab ). Eine weitere Option zur intensiven Konsolidierungstherapie ist eine autologe HSCT nach 1 2 Zyklen Hochdosiscytarabin. Allgemein wurde die autologe HSCT bei AML-Patienten im Rahmen klinischer Studien oder in Situationen durchgeführt, in denen das Risiko durch eine wiederholte intensive Chemotherapie höher ist als bei autologer HSCT (z. B. bei Patienten mit schwerer Thrombozyten-Alloimmunisierung) oder in denen andere Faktoren, wie das Alter des Patienten, Begleiterkrankungen und Fertilität, berücksichtigt werden müssen. Die allogene HSCT wird bei Patienten < Jahren mit Hochrisikozytogenetik durchgeführt, sofern ein HLA-kompatibler Spender vorhanden ist. Bei ausgewählten Hochrisikopatienten werden auch alternative Transplantationen erwogen (z. B. mismatched, haploidentisch und nicht verwandte Nabelschnurspender). Bei Patienten mit CN-AML und molekularen Hochrisikomerkma- 834

8 Akute myeloische Leukämie 132 len, wie FLT3-ITD, sollte die allogene HSCT besser im Rahmen von Studien durchgeführt werden, weil die Auswirkungen einer aggressiven auf das Ergebnis unbekannt sind. Bei älteren Patienten wurde eine allogene HSCT mit reduzierter Intensität untersucht. Studien, in denen die intensive Chemotherapie mit der autologen und der allogenen HSCT verglichen wurde, ermittelten nach allogener HSCT eine längere Remissionsdauer als nach autologer HSCT oder alleiniger Chemotherapie. Das Gesamtüberleben unterschied sich jedoch allgemein nicht. Die bessere Krankheitskontrolle durch die allogene HSCT wird durch die Zunahme tödlicher Nebenwirkungen aufgewogen. Nach einer allogenen HSCT sind Rezidive sehr selten, aber die behandlungsbedingte Toxizität ist relativ häufig. Zu den Komplikationen gehören die venookklusive Erkrankung, die Graft-versus-host Disease (GVHD) und Infektionen. Eine autologe HSCT ist bei jungen und älteren Patienten möglich und erfordert dieselben vorbereitenden Regimes. Anschließend erhalten die Patienten ihre eigenen hämatopoetischen Stammzellen, die in der Remissionsphase entnommen wurden. Die Toxizität der autologen HSCT ist relativ niedrig (Mortalitätsrate von 5 %), dafür kommt es aber häufiger als nach allogener HSCT zu Rezidiven, weil der Graft-versus-Leukemia-Effekt (GVL- Effekt) der allogenen HSCT fehlt und vermutlich auch, weil die autologen Stammzellen mit übrig gebliebenen Tumorzellen kontaminiert sind. Die prognostischen Faktoren könnten bei Patienten in erster Remission bei der Wahl der geeigneten Postremissionstherapie helfen. Wir führen bei Patienten in erster kompletter Remission ohne günstige Zytogenetik oder Genotypen (z. B. Patienten ohne biallele CEBPA-Mutationen oder Patienten mit NPM1-Mutationen ohne FLT3-ITD) und/oder mit anderen ungünstigen Risikofaktoren (z. B. vorausgegangener hämatologischer Erkrankung oder Ausbleiben einer Remission nach einem Induktionszyklus) eine allogene HSCT durch. Sofern kein geeigneter HLA-Spender verfügbar ist, werden experimentelle n erwogen. In der Postremissionstherapie können durchaus neue Substanzen eingesetzt werden (Tab ). Da FLT3-ITD ein Angriffspunkt von neuartigen Inhibitoren ist, sollten Patienten mit dieser molekularen Veränderung möglichst in klinische Studien mit dieser Substanz aufgenommen werden. Patienten mit günstiger CBF-AML, wie t(8;21), inv(16) oder t (16;16), erhalten mehrere Gaben von Hochdosiscytarabin, das sehr oft kurativ und nicht mit der Morbidität einer Transplantation belastet ist. Von den AML-Patienten mit t(8;21) und inv(16) sollten diejenigen mit KIT-Mutationen, die eine schlechtere Prognose haben, experimentellen Studien mit neuartigen Substanzen, wie den Tyrosinkinasehemmern, zugeführt werden. Außerdem soll diese Patientengruppe von der Zugabe von Gemtuzumab-Ozogamicin zur Induktions- und Konsolidierungschemotherapie profitieren. Bei Patienten in kompletter morphologischer Remission können eine Immunphänotypisierung zum Nachweis winziger Blastenpopulationen, sensitive Molekular-Assays (z. B. Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion [RT-PCR]) zum Nachweis AML-assoziierter molekularer Veränderungen (z. B. NPM1-Mutation, die CBF-AML-Transkripte RUNX1/RUNX1T1 und CBFB/MYH11, das APL-Transkript PML/RARA) und die weniger sensitive Metaphasen- oder Interphasenzytogenetik mittels Fluoreszenz-in-situ- Hybridisierung (FISH) zum Nachweis AML-assoziierter zytogenetischer Aberrationen durchgeführt werden, um an mehreren Kontrollpunkten während und nach den n eine klinisch relevante minimale Residualerkrankung (MRD) aufzudecken. Der Nachweis einer MRD unterscheidet zuverlässig zwischen Patienten, die in kompletter Remission bleiben werden, und Patienten, bei denen es zum Rezidiv kommen wird und bei denen frühzeitig vor dem Rezidiv therapeutische Maßnahmen indiziert sind. In der Klinik wird bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie routinemäßig während der klinischen Remission in Knochenmark und/oder Blut nach Anzeichen für eine MRD gesucht, um ein drohendes Rezidiv rechtzeitig zu erkennen und eine Salvage- einleiten zu können. Bei anderen zytogenetischen und molekularen Unterformen der AML wird dieser Aspekt derzeit untersucht. SUPPORTIVTHERAPIE Entscheidend für den erfolg sind alle Maßnahmen, die dem Patienten über die mehrere Wochen dauernde Phase der Neutropenie und Thrombozytopenie hinweghelfen. AML-Patienten sollten daher in zentren behandelt werden, die auf supportive Maßnahmen spezialisiert sind. Sobald sich Patienten mit neu diagnostizierter AML stabilisiert haben, sollte ein Doppellumenkatheter in den rechten Vorhof gelegt werden. Anschließend sollte darüber die intravenöse Gabe von Medikamenten und Transfusionen erfolgen und auch auf diese Weise Blut abgenommen werden. Der unmittelbare Zugriff auf eine leistungsfähige Blutbank ist entscheidend für die der AML. Durch die Transfusionen von Thrombozyten als Einzelspender-Apherisat konnte die Rate der Alloimmunisierung gesenkt werden. Die Thrombozytenzahl sollte oberhalb von /μl gehalten werden. Bei DIC, aktiver Blutung oder febrilen Patienten sollte die Plättchenzahl noch höher liegen. Bei fehlendem Anstieg der Plättchenzahl nach Transfusion sollte die Übertragung HLA-angeglichener Thrombozyten erwogen werden. Der Hämoglobinwert sollte abhängig von Alter, Begleiterkrankungen, aktiver Blutung oder Vorliegen einer DIC in der Regel oberhalb von 8 g/dl gehalten werden. Zu empfehlen ist die Verwendung leukozytenarmer Konzentrate, um das Risiko der Alloimmunisierung zu senken. Blutprodukte sollten außerdem bestrahlt sein, um Graft-versus-Host-Reaktionen (GVHD) zu vermeiden. Bei CMV-seronegativen potenziellen Kandidaten für eine allogene Stammzelltransplantation sollten CMV-negative oder komplett leukozytendepletierte Präparate zum Einsatz kommen. Eine Neutropenie (Neutrophile < 500/μl oder < 1000/μl und zu erwartende Abnahme auf < 500/μl in den nächsten 48 h) kann bereits initial vorhanden sein und/oder als Nebenwirkung der Chemotherapie auftreten. Infektionen sind nach wie vor die Hauptursache für Morbidität und Mortalität im Rahmen einer Induktions- oder Postremissionschemotherapie. Fieberfreie Patienten profitieren oft von einer antibakteriellen (z. B. Chinolone) und antimykotischen (z. B. Fluconazol, Posaconazol) Prophylaxe. Bei für das Herpes-simplex- und das Varicella-zoster-Virus seropositiven Patienten sollte eine antivirale Prophylaxe erfolgen. Die meisten Patienten mit AML entwickeln Fieber, aber nur in der Hälfte gelingt es, einen Erreger nachzuweisen. Folglich ist eine frühzeitige empirische antimikrobielle mit Breitspektrumantibiotika notwendig, um die Zahl infektionsbedingter Todesfälle zu senken (Kap. 104). Das Wirkungsspektrum sollte sowohl gramnegative als auch grampositive Erreger erfassen, und die Antibiotikatherapie sollte bei neutropenischen Patienten mit Beginn des Fieberschubes starten. Wichtig sind die vorherige klinische Untersuchung, insbesondere der Kathetereintrittsstellen und der Analregion, die Anlage von Blutkulturen, die Abstrichentnahme und Thorax-Röntgenaufnahmen, um Aufschluss über die Fieberursache und gegebenenfalls den verursachenden Erreger zu erhalten. Nach Erhalt des Resistogramms muss die Antibiotikatherapie überprüft und eventuell auf ein wirksames Antibiotikum gewechselt werden. Die empirische Antibiotikatherapie kann als Monotherapie mit Imipenem-Cilastin, Meropenem, Piperacillin/Tazobactam oder einem pseudomonaswirksamen Breitsprektrumcephalosporin (Cefepim oder Ceftazidim) erfolgen. In komplizierten oder resistenten Fällen sollte die Kombination aus einem Aminoglykosid und einem pseudomonaswirksamen Penicillin (z. B. Piperacillin) oder aus einem Aminoglykosid und einem pseudomonaswirksamen Breitsprektrumcephalosporin erwogen werden. Aminoglykoside sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz kontraindiziert. Neutropene Patienten mit Katheterinfektionen, positiven Blutkulturen für grampositive Bakterien, Hypotonie oder Schock oder mit bekannter Kolonisierung mit penicillin-/cephalosporinresistentem Streptococcus pneumoniae oder methicillinresistentem Staphylococcus aureus sollten vor der Identifikation und Resistenztestung der Erreger empirisch Vancomycin erhalten. Sofern eine reduzierte Sensibilität gegenüber Vancomycin, Vancomycinresistenz oder Vancomycintoxizität belegt ist, kommen in bestimmten Situationen als Optionen Linezolid, Daptomycin und Teicoplanin infrage. Caspofungin (oder ein ähnliches Echinocandin), Voriconazol oder liposomales Amphotericin B sollte gegeben werden, wenn das Fieber auch 4 7 Tage nach dem Beginn der empirischen Antibiotikatherapie bei einem Patienten persistiert, der eine Fluconazolprophylaxe erhalten hat. Amphotericin B wird seit langem zur antimykotischen eingesetzt. Obwohl die liposomalen Zube- 835