STRATEGIEN ZUM SCHUTZ DES SEHNERVS BEI GLAUKOM

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1 HIGHLIGHTS VOM 2. WORLD GLAUCOMA CONGRESS (WGC) STRATEGIEN ZUM SCHUTZ DES SEHNERVS BEI GLAUKOM JULI 2007, SUNTEC CITY, SINGAPUR

2 2 INHALT Moderne Glaukombehandlung Glaukomerkennung und überwachung am Sehnerv IOD-Senkung: Schlüssel zur Erhaltung der Sehfunktion Behandlung der Patienten entlang des Kontinuums Literatur

3 3 STRATEGIEN ZUM SCHUTZ DES SEHNERVS BEI GLAUKOM Über die letzten beiden Jahrzehnte ist es beim Glaukom zu einem Perspektivenwechsel gekommen. Früher eine Krankheit des erhöhten Augeninnendrucks (IOD), wird es heute in erster Linie als optische Neuropathie gesehen, d.h., nunmehr gelten strukturelle und funktionelle Veränderungen des Sehnervs als kritisch für Entwicklung und Fortschreiten der Krankheit. Bei der klinischen Beurteilung von Glaukompatienten sollten daher Untersuchungen des Sehnervenkopfs und der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) eine zentrale Rolle einnehmen, betonte Prof. Robert N. Weinreb (Hamilton-Glaukomzentrum, Universität von Kalifornien, San Diego, La Jolla, CA, USA). Prof. Weinreb war Leiter eines Satellitensymposions, auf dem die Teilnehmer einen Überblick über die derzeit für die Glaukomdiagnose und überwachung verfügbaren Visualisierungstechniken erhielten und Behandlungsstrategien für den optimalen Schutz des Sehnervs erörtert wurden. Moderne Glaukombehandlung Das Konzept des Glaukoms als eines Kontinuums mit im Verlauf der Erkrankung auftretenden strukturellen und funktionalen Veränderungen ist heute allgemein anerkannt. Am Anfang, wenn lediglich der Augeninnendruck erhöht ist, setzt bei den retinalen Ganglienzellen eine Beschleunigung der Apoptoserate ein. So kommt es zu einem verstärkten Absterben der Ganglienzellen in der Retina und zum Verlust von Sehnervenfasern. In diesem Stadium ist die Krankheit noch nicht feststellbar, doch selbst nachdem sich Veränderungen in der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) und im Gesichtsfeld nachweisen lassen, kann ein Glaukom noch lange Zeit asymptomatisch verlaufen. Bewusst wird die Krankheit dem Patienten erst, wenn ein mittel- bis hochgradiger Sehverlust eingetreten ist. Schließlich kommt es zu Sehbehinderung oder Blindheit, fasste Prof. Weinreb das Krankheitsgeschehen zusammen. Die Frage, welche Veränderungen zuerst eintreten, strukturelle oder funktionale, hängt von der Selektivität der zum Aufspüren der Veränderungen eingesetzten Tests, von der Fachkenntnis des untersuchenden Arztes und nicht zuletzt vom Patienten ab, denn die Beziehung zwischen Struktur und Funktion ist je nach Person unterschiedlich (Abb. 1). Durch zahlreiche in der ganzen Welt durchgeführte multizentrische Studien wurde gezeigt, dass eine Senkung des IODs Entwicklung und Fortschreiten des Glaukoms positiv beeinflusst, und zwar unabhängig von der Position des Patienten im Kontinuum. Mit einer adäquaten Behandlung wird Sehverlust verhindert. Das Glaukommanagement im Jahre 2007 besteht in der Bestimmung der Krankheitsstadien und der Überwachung der Progression, hob Prof. Weinreb hervor. Beurteilung und Dokumentation des gesundheitlichen Zustands des Sehnervs sind von vitaler Bedeutung. Sie sollten die Untersuchung der Papille und der retinalen Nervenfaserschicht und die Prüfung der Sehfunktion einschließen. Hinsichtlich der Progressionsgeschwindigkeit entlang des Kontinuums zeigen sich große Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten, und die Risikobewertung ist zu einem integralen Bestandteil der Behandlung geworden [1]. Folgende Risikofaktoren tragen bekanntermaßen zu Entwicklung und Progression des Glaukoms bei: erhöhtem IOD, geringe zentrale Hornhautdicke, höheres Alter, größere Cup/Disc- Ratio, Veränderungen des PSD-Werts (pattern standard deviation) des Gesichtsfelds und Pseudoexfoliation. Prof. Weinreb: Am wichtigsten ist, dass die moderne Glaukombehandlung auf das Individuum abzielt. In einer angemessenen Intervention spiegelt sich ein ganzes Bündel patientenspezifischer Faktoren, unter anderem Risikofaktoren, Lebenserwartung und Patientenpräferenzen. Neue bildgebende Verfahren könnten für die klinische Entscheidungsfindung wertvolle Informationen liefern, stellte Prof. Weinreb fest. Die Visualisierung dient der Dokumentation der strukturellen Merkmale von Papille und RNFL und ermöglicht die Bestimmung des Krankheitsstadiums, denn durch sie lassen sich Schädigungen und Krankheitsprogression nachweisen. Prof. Weinreb betonte, dass bildgebende Verfahren die klinische Untersuchung ergänzten, aber nicht ersetzten. Abb. 1 RNFL/ DISC DIE BEZIEHUNG ZWISCHEN STRUKTUR UND FUNKTION ZEIGT INTERINDIVIDUELLE UNTERSCHIEDE GF GF Zeit Zeit Zeit Welche Änderungen zuerst eintreten, hängt ab von: Dem Test Dem untersuchenden Arzt Dem Patienten GF = Gesichtsfeld RNFL = Retinale Nervenfaserschicht RNFL/ DISC RNFL/ DISC Quelle: Weinreb RN. Daten vorgestellt am 2. World Glaucoma Congress, Singapur 2007 GF

4 4 Glaukomerkennung und überwachung am Sehnerv In einer kürzlich veröffentlichten Konsenserklärung der AIGS (Association of International Glaucoma Societies) wurde festgestellt, dass eine Methode zur Erkennung eines anormalen Zustands sowie zur Dokumentierung der Struktur des Sehnervs zu den Routineverfahren in der Glaukomdiagnostik und therapie gehören sollte und dass gemäß dem verfügbaren, begrenzten Datenmaterial Sensitivität und Spezifizität der bildgebenden Geräte zur Feststellung eines Glaukoms mit der Auswertung einer Stereofarbfotografie durch Fachleute vergleichbar sind und derartige Verfahren in Betracht gezogen werden sollten, wenn eine Konsultation von Fachleuten nicht möglich ist. Allerdings erlaube die Stereofotografie, die den Referenzstandard für die Beurteilung des Sehnervs und der RNFL darstelle, nur eine subjektive Auswertung, sagte Dr. David F. Garway-Heath (Fachbereich Glaukom, Augenklinik Moorfields, London, Großbritannien). Heute stehen uns Instrumente zur Verfügung, die diese qualitative Beurteilung ergänzen und objektive und quantitative Informationen liefern, sagte er. Die seit 1992 erhältliche konfokale Laser-Scanning- Tomographie, die unter der Bezeichnung Heidelberg- Retina-Tomograph (HRT) im Handel ist, hat seit ihrer Einführung nur begrenzte technische Veränderungen erfahren und bildet somit eine stabile Plattform für die Visualisierung. Sie liefert eine topographische Höhenkarte des Sehnervenkopfs, aus der sich Informationen zu Flächen und Volumina des neuroretinalen Randsaums und der Papillenexkavation ableiten lassen. Die Software des Geräts legt eine Referenzebene unter die Oberfläche der RNFL; der Bereich oberhalb dieser Ebene und innerhalb des Randes des Sehnervenkopfs wird als neuroretinaler Randsaum bezeichnet, der Bereich unterhalb der Referenzebene heißt Exkavation oder Cup. In dem vom Gerät ausgegebenen Bericht werden die Messwerte mit einer normativen Datenbank in Beziehung gesetzt und der Nerv je nachdem als statistisch normal, grenzwertig oder außerhalb der Norm liegend klassifiziert. Auch werden zum Vergleich beider Augen Symmetriewerte ausgegeben. Der typische Vertreter der Laserpolarimetrie (SLP) in ihrer derzeitigen Form ist das GDx-VCC-Gerät. Mit diesem Instrument werden die Polarisationseigenschaften der RNFL am hinteren Pol gemessen. Messungen werden rund um den Sehnervenkopf in vier verschiedenen Sektoren vorgenommen (schläfenseitig, oben, nasenseitig und unten). Die Parameter mit der größten klinischen Relevanz sind der obere und der untere Durchschnitt sowie der Durchschnitt der Werte des Polkreises. Es stehen normative Daten zur Verfügung, anhand derer statistische Vergleiche der einzelnen Messwerte mit der Norm möglich sind. Der zusammenfassende Bericht enthält eine Beurteilung aller RNFL-Messungen im dargestellten Bereich mit farblicher Codierung der statistischen Signifikanzniveaus sowie einen Symmetriewert. Die optische Kohärenz-Tomographie (OCT) liefert Informationen über die Dicke der Nervenfaserschicht; es lassen sich mit ihr allerdings auch Karten des Sehnervenkopfs oder der Makuladicke erstellen. Die RNFL-Dicke gilt als Parameter mit dem größten Nutzen. Das Stratus-OCT-Gerät ist die kommerziell erhältliche Form der Zeitdomänen -OCT. Auch hier werden die RNFL-Dicken des einzelnen Patienten mit normativen Daten verglichen, die in der Software des Geräts gespeichert sind. Wie bei allen anderen bildgebenden Geräten mit Quantifizierungsfunktion erfolgt die Klassifizierung auf statistischer Grundlage. Diese Klassifizierung ist jeweils unter Einsatz der fachärztlichen Kenntnisse im Kontext aller anderen bei der Untersuchung des Patienten relevanten Aspekte zu interpretieren, stellte Dr. Garway-Heath fest. Jeder Gerätetyp basiert auf unterschiedlichen bildgebenden Prinzipien und hat seine eigenen Vor- und Nachteile (Abb. 2). In kürzlich durchgeführten Studien wurde gezeigt, dass die Sensitivität aller Geräte für die Erkennung eines frühen Glaukoms ähnlich ist [2,3]. In einigen Studien ist auch untersucht worden, welcher Wert diesen Techniken für die Glaukomdiagnose zukommt, wenn man sie mit der Auswertung von Stereofotografien durch erfahrene Klinikärzte vergleicht. Es hat sich dabei gezeigt, dass die diagnostischen Ergebnisse der bildgebenden Verfahren insgesamt mit denen von erfahrenen Beobachtern vergleichbar sind [4 6]. Abb. 2 FÜR DIE BEURTEILUNG DES SEHNERVS UND DER RNFL VERFÜGBARE TECHNIKEN Technik Vorteile Nachteile Fotografie Papillenblässe und PPA Nicht quantitativ Dokumentation/Bewertung Subjektiv von Papillenblutungen Ärztlicherseits zu selten Stabilität des Verfahrens eingesetzt HRT Papillentopographie Schwankungen der Messwerte Normative Daten Visualisierungsartefakt Quantitativ und objektiv Softwareabhängig GDx VCC RNFL Schwankungen der Messwerte Normative Daten Visualisierungsartefakt Quantitativ und objektiv Softwareabhängig Konstante technologische Weiterentwicklung OCT RNFL Schwankungen der Messwerte Normative Daten Visualisierungsartefakt Quantitativ und objektiv Softwareabhängig Konstante technologische Weiterentwicklung HRT = Heidelberg-Retina-Tomograph; PPA = peripapilläre Atrophie; RNFL = retinale Nervenfaserschicht; OCT = optische Kohärenztomographie Quelle: Garway-Heath DF. Daten vorgestellt am 2. World Glaucoma Congress, Singapur Der größte Nutzen dieser Geräte liegt wahrscheinlich in der Überwachung der Krankheitsprogression. In dieser Hinsicht hätten sie einige Vorteile gegenüber der Stereofotografie: Sie seien objektiv, die Reproduzierbarkeit der Messungen

5 5 erleichtere die Feststellung von Veränderungen und ihre quantitativen Informationen ließen sich zur Bestimmung der zeitlichen Veränderungsrate verwenden, sagte Dr. Garway- Heath. Ein möglicher Nachteil ist, dass wir noch nicht genau verstehen, welche Bedeutung eine mit diesen Geräten ermittelte strukturelle Änderung für die zukünftige Sehfunktion der Patienten hat. Trotzdem könnten bildgebende Geräte eine wertvolle Ergänzung der klinischen Untersuchung darstellen, schloss er seine Ausführungen. IOD-Senkung: Schlüssel zur Erhaltung der Sehfunktion Ein erhöhter IOD ist der einzige bekannte Glaukomrisikofaktor und der einzige, der sich wirksam beeinflussen lässt. Derzeit steht als nachgewiesenermaßen wirksamer Ansatz zur Erhaltung der Sehfunktion nur die Senkung des IODs zur Verfügung, berichtete Prof. Yasuaki Kuwayama (Ophthalmologische Abteilung, Osaka- Koseinenkin-Krankenhaus, Osaka, Japan). Beim IOD handelt es sich um einen komplexen und dynamischen Parameter. In der klinischen Praxis wird der IOD gewöhnlich mittels einer einzigen Messung im Laufe des Tages erhoben oder als Mittelwert mehrerer Messungen angegeben. Wir wissen nicht, wie sich der IOD außerhalb der Messzeitpunkte verhält, doch könnte dies klinisch relevant sein, bemerkte Prof. Kuwayama. Er berichtete über den Fall eines 53-jährigen Glaukompatienten, bei dem es zu einer erheblichen Gesichtsfeldverschlechterung gekommen war, obwohl sein IOD während fünf Jahren mittels Medikamenten bei etwa 12 mm Hg stabil gehalten worden war. Bei IOD-Messungen über 24 Stunden zeigten sich bei diesem Patienten signifikante Schwankungen des IODs im Tagesverlauf, wobei in der Nacht ein Maximalwert von über 20 mm Hg gemessen wurde. Prof. Kuwayama: Vielleicht können wir weitere Gesichtsfeldverluste durch Senkung dieses nächtlichen Anstiegs verhindern. Auf jeden Fall liefert eine 24-Stunden-IOD-Messung genauere Informationen über die tatsächliche IOD-Situation als lediglich Messungen in der Arztpraxis. Erhöhte IOD-Werte in der Nacht, die mittels 24-Stunden-Messungen festgestellt werden, lassen sich möglicherweise durch den Einfluss der Körperhaltung auf den IOD erklären. Man hat festgestellt, dass der IOD im Liegen höher ist als im Sitzen [7]. Bisher wurde noch nicht bestimmt, welche Auswirkungen im Zeitverlauf auftretende IOD-Veränderungen auf die Glaukomentwicklung und progression haben könnten. Sowohl hinsichtlich des Beginns [8,9] als auch der Progression [10 13] der Krankheit fehlt es den Anhaltspunkten dafür, dass kurzzeitige Schwankungen einen unabhängigen Glaukomrisikofaktor darstellen, nach wie vor an Beweiskraft. Dasselbe gilt für längerfristige IOD-Schwankungen [14,15]. In der kürzlich verabschiedeten AIGS-Konsenserklärung zum IOD wird festgestellt, dass für einen Zusammenhang zwischen IOD-Schwankungen und Glaukomrisiko unzureichende Anhaltspunkte vorliegen. Je nach Medikation sowie der Art der Behandlung, d.h. medikamentös oder chirurgisch, wirkt sich eine Therapie unterschiedlich auf die zirkadianen IOD-Schwankungen aus. Eine komparative Studie zur zirkadianen IOD-Reduktion mittels Latanoprost, Timolol und Dorzolamid hat signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungen aufgezeigt, wobei Latanoprost am wirksamsten war [16]. Prof. Kuwayama stellte im Weiteren die Ergebnisse einer Studie an 20 Patienten mit Normaldruckglaukom vor, in der der 24-Stunden-IOD unter einmal täglicher Latanoprostgabe mit der Situation ohne Therapie verglichen wurde. Zur Beurteilung des IOD- Tagesprofils wurde das Home Tonometer eingesetzt, ein zuverlässiges Luftstoßtonometer zur Selbstmessung, mit dem die Patienten ihren IOD zu Hause bestimmen können. Nach eintägiger Behandlung kam es unter Latanoprost zu einer IOD-Senkung während des ganzen 24-Stunden-Zeitraums, d.h., das Medikament wirkt sowohl am Tage als auch in der Nacht. Die Überlegenheit gegenüber der Gruppe ohne Behandlung war auch nach drei Monaten noch erhalten (Abb. 3A). Timolol, jeweils um 7.00 und um Uhr verabreicht, zeigte bei denselben Patienten eine größere Wirkung am Tage als in der Nacht (Abb. 3B); dieser Unterschied wurde auch bei primärem Offenwinkelglaukom und erhöhtem IOD beobachtet. Jede Medikation hat andere Auswirkungen auf den zirkadianen IOD. Durch sorgfältige Wahl unserer Medikation oder die richtige Kombination verschiedener Arten von Medikamenten können wir möglicherweise die IOD-Einstellung über den gesamten 24-Stunden-Zeitraum verbessern, sagte Prof. Kuwayama [17]. Abb. 3 IOD (mm Hg) IOD (mm Hg) 24-STUNDEN-IOD-SENKUNG BEI PATIENTEN MIT NORMALDRUCKGLAUKOM (n = 20) A Latanoprost 18 _ 16 _ Unbehandelt 1 Tag 3 Monate 14 _ 12 _ 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 0:00 3:00 Zeit (Stunden) B Timolol 0,5 % 18 _ 16 _ 14 _ 12 _ p < 0,05; p < 0,01 06:00 09:00 12:00 15:00 18:00 21:00 0:00 3:00 Zeit (Stunden) IOD = Augeninnendruck; NTG = Normaldruckglaukom Quelle: Nach Kuwayama Y. Daten vorgestellt an der Jahrestagung der Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO), Fort Lauderdale, FL, USA, 2001.

6 6 Verschiedene Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom eine Senkung der IOD- Schwankungen und eine Reduktion der IOD-Spitzenwerte auch durch eine Trabekulektomie möglich ist [18]. In einer kürzlich durchgeführten Studie an Patienten mit fortgeschrittenem Offenwinkelglaukom konnte durch eine Operation eine im Vergleich zur medikamentösen Maximaltherapie bessere IOD-Einstellung über 24 Stunden erzielt werden [19]. Durch die derzeitige evidenzbasierte Medizin wird der IOD als Parameter von herausragender Bedeutung in der Glaukomtherapie gestützt. Das Behandlungsziel besteht in der bestmöglichen sowohl kurz- als auch langfristigen IOD- Einstellung. Zusätzliche Untersuchungen zur Rolle der IOD- Schwankungen sind wünschenswert, schloss Prof. Kuwayama seine Ausführungen. Behandlung der Patienten entlang des Kontinuums In der letzten Präsentation ging Dr. Timothy Roberts (Klinische Ophthalmologie und Augenerkrankungen, Royal North Shore Hospital, Universität Sydney, NSW, Australien) auf einige praktische Aspekte der Glaukombehandlung ein. Das derzeitige Konzept besteht in einer maßgeschneiderten Therapie für den einzelnen Patienten. Für Entscheidungen in Bezug auf die Behandlung von Glaukom und erhöhtem Augeninnendruck steht eine strukturierte Basis zur Verfügung, vorausgesetzt, dass individuelle Faktoren der Patienten in Betracht gezogen werden. Wichtig ist hierbei, dass sich die therapeutischen Prioritäten entlang des Glaukomkontinuums ändern können.. Dr. Roberts erinnerte noch einmal daran, dass randomisierte, kontrollierte Studien solide Hinweise auf die positive Wirkung einer IOD-Senkung ergeben hätten, sowohl bei erhöhtem IOD als auch in den Frühstadien des primären Offenwinkelglaukoms. Von einer Therapie zur Senkung des IODs profitiert jedoch nicht notwendigerweise jeder Patient, und nicht bei jedem kommt es ohne Behandlung zu einer Verschlechterung. Manche Patienten haben ein höheres Risiko, und bei diesen ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie von einer geeigneten Behandlung profitieren, größer, sagte er. Dies stützt den Wert einer individuellen Risikobeurteilung auf der Grundlage der in klinischen Studien beobachteten Risikofaktoren. Zur Verhinderung oder Verzögerung eines Glaukoms wird als Primärintervention eine medikamentöse Behandlung empfohlen [20,21]. Bei der Wahl eines Medikaments könne als Endpunkt der Glaukomtherapie nicht einfach auf eine wirksame IOD-Reduktion abgestellt werden, betonte Dr. Roberts. Über eine IOD-Reduktion hinaus gebe es eine Reihe therapeutischer Kriterien. Neben der Wirksamkeit gehören dazu Sicherheit, Verträglichkeit, Compliance, Persistenz und Kosten. In einer kürzlich herausgegebenen Konsenserklärung eines Fachgremiums werden die Kriterien zur Wahl einer klinisch wirksamen Glaukombehandlung für das Spektrum leichter, mittelschwerer und schwerer Krankheitsfälle dargestellt [22]. Das primäre Entscheidungskriterium für die Wahl der Therapie ist nach wie vor die Wirksamkeit, wobei Prostaglandinanaloga und orale Carboanhydrasehemmer zu den wirksamsten Mitteln gehören. Es bestünde eine inverse Beziehung zwischen Anwendungshäufigkeit und Therapiecompliance [23], was uns bei der Wahl der medikamentösen Therapie ein zweites Kriterium an die Hand gebe, fügte Dr. Roberts hinzu. Sicherheit bezieht sich sowohl auf lokale als auch systemische Ereignisse, etwa Wirkungen auf das Herzkreislaufsystem oder das zentrale Nervensystem. Es sollten die Medikamente mit den geringsten Sicherheitsbedenken ausgewählt und die Risiken immer gegen den Nutzen abgewogen werden. Im Vergleich mit anderen Mitteln zur Senkung des IODs gehen Prostaglandinanaloga nicht mit systemischen Nebenwirkungen einher. Zu den unter diesen Medikamenten berichteten lokalen Nebenwirkungen gehören Dunkelfärbung der Iris, Veränderung an den Wimpern und Bindehauthyperämie [24 27]. Unterschiede zwischen Prostaglandinanaloga bezüglich der Häufigkeit lokaler Nebenwirkungen spiegeln sich in ihren Persistenzraten, wobei unter Latanoprost die niedrigste Abbruchrate zu verzeichnen ist [28]. Verträglichkeitsprobleme wie körperliche Beschwerden oder Unannehmlichkeiten sind auch insofern von Belang, als sie die Compliance beeinträchtigen können. Um die verfügbaren therapeutischen Optionen bezüglich der Kosten beurteilen zu können, liegen nicht genug Daten vor. Die Bedeutung dieser Kriterien kann je nach Krankheitsstadium unterschiedlich sein. Randomisierte kontrollierte Studien haben hervorragende Daten über die Risikofaktoren geliefert, mit denen sich ein Glaukom und Schädigungen des Sehnervs vorhersagen lassen. Sie geben uns auch Anhaltspunkte für die Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener Therapien. Ihre Ergebnisse ermöglichen uns, eine individualisierte Nutzen- Risiko-Analyse durchzuführen und die Therapie entsprechend maßzuschneidern, sagte Dr. Roberts abschließend.

7 7 Literatur 1. Weinreb RN, et al. Risk assessment in the management of patients with ocular hypertension. Am J Ophthalmol 2004;138: DeLéon-Ortega JE, et al. Discrimination between glaucomatous and nonglaucomatous eyes using quantitative imaging devices and subjective optic nerve head assessment. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47: Medeiros FA, et al. Comparison of the GDx VCC scanning laser polarimeter, HRT II confocal scanning laser ophthalmoscope, and stratus OCT optical coherence tomograph for the detection of glaucoma. Arch Ophthalmol 2004;122: Greaney MJ, et al. Comparison of optic nerve imaging methods to distinguish normal eyes from those with glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;43: Wollstein G, et al. Identifying early glaucomatous changes. Comparison between expert clinical assessment of optic disc photographs and con focal scanning ophthalmoscopy. Ophthalmology 2000;107: Zangwill LM, et al. 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