Moorfields-Regressionsanalyse 3David F. Garway-Heath, MD, FRCOphth

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1 Moorfields-Regressionsanalyse 3David F. Garway-Heath, MD, FRCOphth Einleitung Strukturelle Veränderungen des Sehnervenkopfes sind ein frühzeitiges und charakteristisches Kennzeichen der Glaukome. Daher ist es naheliegend, dass die topograhische Vermessung des Sehnervenkopfes die Unterscheidung zwischen glaukomatösen und gesunden Papillen ermöglicht. Der HRT II bestimmt eine Vielzahl von Parametern, sowohl für den gesamten Sehnervenkopf ( global ) als auch für einzelne Bereiche ( Sektoren ) (siehe Kapitel 2). Mit verschiedenen mathematischen Methoden wurde versucht, einen Algorithmus zu entwickeln, der die Meßdaten optimal nutzt um normale von glaukomatösen Augen zu unterscheiden. Der häufigste Lösungsweg besteht darin, HRT-Messdaten einer Gruppe von gesunden Augen mit einer Gruppe von glaukomatösen Augen über eine lineare Diskriminanzanalyse zu vergleichen 1, 2. Das Ergebnis einer solchen Analyse besteht in der linearen Kombination der Parameter, mit deren Hilfe beide Gruppen am besten voneinander unterschieden werden können. Bei dieser Vorgehensweise werden keine Aussagen darüber gemacht, welche Parameter am aussagekräftigsten sind, dennoch kann der entwickelte Algorithmus die Gruppen normal und glaukomatös mit großer Sensitivität voneinander unterscheiden. Eine andere Vorgehensweise wird bei der Moorfields-Regressionsanalyse (MRA) verwendet. Sie beruht auf der Kenntnis physiologischer Zusammenhänge, wie der Abhängigkeit der Flächengröße des neuroretinalen Randsaums von der Papillengröße 3,4, der Abnahme des neuroretinalen Randsaumes mit zunehmendem Lebensalter 5,6 und dem Wissen über die glaukomatöse Schädigung (z.b. Abnahme des neuroretinalen Randsaumes) 7,8. Obwohl davon ausgegangen wird, daß die Ausdünnung des Randsaumes vor allem in bestimmten Bereichen der Papille auftritt, kann sie grundsätzlich überall auftreten. Daher basiert der Algorithmus auf einer Analyse aller Segmente des Sehnervenkopfes. Diese Methode wurde zunächst auf planimetrische Daten (Vermessung von Fotografien des Sehnervenkopfes) 9 und später auf HRT-Bilder 1 angewendet. Der Algorithmus der MRA wurde von den Daten von 112 normalen Augen abgeleitet. Ein Sehnervenkopf, dessen Werte außerhalb normaler liegen, ist nicht notwendigerweise glaukomatös, sondern er liegt lediglich außerhalb des Normalbereiches, der aus den Augen der normativen Datenbank bestimmt wurde. Die Entscheidung, ob die Bewertung außerhalb normaler einem Glaukom entspricht, bleibt der Diagnose eines Arztes vorbehalten, der in seine Entscheidung alle ihm bekannten klinischen Informationen einbeziehen sollte. Moorfields-Regressionsanalyse GARWAY-HEATH 31

2 Festlegung normaler Randsaumfläche und Sehnervenkopfgröße sind physiologisch miteinander korreliert 3,4. Abbildung 3.1 zeigt dieses Verhältnis für die Augen der HRT II Datenbank. Je größer die Randsaumfläche wird, desto stärker streuen die Werte. 3 Um die Häufigkeitsverteilung zu normalisieren, wird der Logarithmus der Randsaumfläche berechnet. Die Moorfields-Regressionsanalyse verwendet das Verhältnis zwischen Logarithmus der Randsaumfläche zur Papillenfläche, um den Normalbereich zu definieren. Abbildung 3.2 zeigt die Regressionsgerade zwischen Logarithmus der Randsaumfläche zur Papillenfläche (sie ist mit der Angabe 5 % gekennzeichnet). Sie stellt das mittlere bzw. vorhergesagte Verhältnis zwischen Logarithmus der Randsaumfläche und Papillenfläche dar. Die Geraden darunter kennzeichnen die zugehörigen Konfidenzintervalle, die 95 %, 99 % und 99,9 % aller Augen enthalten. Für das 95 % Konfidenzintervall bedeutet dies, dass 95 % der normalen Augen eine Randsaumfläche haben, die oberhalb dieser Geraden liegt. Entsprechendes gilt für das 99, %- und das 99,9 %-Konfidenzintervall. Diese Intervalle werden für den gesamten Sehnervenkopf und für sechs vorgegebene Segmente berechnet. Die Klassifizierung des Sehnervenkopf-Segments wird im Reflexionsbild angezeigt. Ein rotes Kreuz steht für außerhalb normaler, ein gelbes Ausrufezeichen für grenzwertig und ein grünes Häkchen für innerhalb normaler (Abbildung 3.3). Fläche des neuroretinalen Randsaums (mm 2 ) Log Fläche des neuroretinalen Randsaums (mm 2 ) Abbildung 3.1 Die physiologische Beziehung zwischen der Fläche des neuroretinalen Randsaums und der Papillenfläche bei den in der normativen MRA-Datenbank erfassten Augen Papillenfläche (mm 2 ) a b Papillenfläche (mm 2 ) c 5.% 95.% 99.% 99.9% Die Konfidenzintervalle für die Randsaumfläche sind ähnlich zu interpretieren wie die Wahrscheinlichkeitswerte für Anomalien bei der automatischen Perimetrie. Je kleiner der grüne Balken ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Randsaumfläche außerhalb normaler liegt. Der MRA-Bericht der HRT II Software ermöglicht einen visuellen Vergleich zwischen der Randsaumfläche des untersuchten Auges und dem Normalbereich (Abbildung 3.4). Abbildung 3.2 Regression des Logarithmus der Randsaumfläche zur Papillenfläche für die in Augen der normativen MRA-Datenbank erfassten Augen. Neben der Regressionsgeraden sind die Konfidenzintervalle angegeben, die 95 %, 99 % und 99,9 % aller Augen enthalten. Drei Augen mit ähnlicher Randsaumfläche sind markiert (a, b, und c). Da die Papillenfläche von Auge a klein ist, befindet sich die Randsaumfläche innerhalb des Normalbereichs. Auge b liegt zwischen den 99 %- und 99,9 %-Konfidenzintervallen, weil die Papillenfläche normal ist. Auge c liegt außerhalb des 99,9 %- Konfidenzintervalls, weil die Papillenfläche groß ist. Diese Geraden liegen der Moorfields Regressionsanalyse der HRT II Software zugrunde (s. Abbildung 3.3). 32 GARWAY-HEATH Moorfields-Regressionsanalyse

3 Abbildung 3.3 Beispiel für ein Auge mit Glaukom. In einigen Segmenten liegt die Randsaumfläche innerhalb normaler (grünes Häkchen), in anderen ist sie grenzwertig (gelbes Ausrufezeichen) und in einem außerhalb normaler (rotes Kreuz). Abbildung 3.4 Moorfields-Regressionsanalyse (MRA): Die (grüne) Randsaumfläche und die (rote) Papillenfläche werden in Form von Balken für die gesamte Papille (links) und sechs vorgegebene Segmente angegeben (von links nach rechts: temporal, temporal-superior, temporal-inferior, nasal, nasalsuperior, und nasal-inferior). Je kleiner die Randsaumfläche, desto kleiner ist der grüne Balken, und desto eher fällt er in den Bereich der unteren Konfidenzintervalle. Wenn das obere Ende des grünen Balkens innerhalb des 95, %- Konfidenzintervalls liegt, wird die Papille oder das Papillensegment als innerhalb normaler klassifiziert. Liegt er zwischen dem 95, %- und dem 99,9 %-Konfidenzintervall, dann ist der Befund grenzwertig. Liegt das obere Ende des grünen Balkens unterhalb des 99,9 %-Konfidenzintervalls, wird die Papille oder das Papillensegment als außerhalb normaler klassifiziert. Die Gesamtklassifizierung des Sehnervenkopfes (im Text unterhalb der Balken) wird durch das Segment definiert, das den kleinsten grünen Balken aufweist. Moorfields-Regressionsanalyse GARWAY-HEATH 33

4 Die Größe der Randsaumfläche der Papillen in der Normalen-Datenbank ist sowohl global als auch in den Regionen temporal und temporal-superior vom Alter des Probanden abhängig. Abbildung 3.5 zeigt dieses Verhältnis für die globale Randsaumfläche. Bei der Berechnung der Konfidenzintervalle für die globale, temporale und temporal-superiore Randsaumfläche mit der HRT II Software wird das Patientenalter berücksichtigt. Interpretation der Moorfields-Regressionsanalyse Es gibt kein kommerziell erhältliches Gerät, das in der Lage wäre, absolut eindeutig zwischen gesunden und glaukomatösen Augen zu unterscheiden, da die Messergebnisse von beiden sich überlappen. Dies ist in Abbildung 3.6 dargestellt. Bei bestimmten Randsaumflächen ist daher nicht eindeutig, ob das Ergebnis innerhalb oder außerhalb normaler liegt. Bei der Moorfields-Regressionsanalyse wird dieser unsichere Bereich als grenzwertig bezeichnet. Eine große Zahl normaler und glaukomatöser Augen wurde mit MRA untersucht 11. Die HRT II Klassifizierung normaler und glaukomatöser Augen ist in Tabelle 3.1 dargestellt. Eine Publikation erschien kürzlich mit vergleichbaren Ergebnissen 12. Das Ergebnis der Klassifizierung in Tabelle 3.1 gibt die Verhältnisse zwischen normalen und glaukomatösen Augen nach der HRT II Klassifizierung wieder. Natürlich hängt die tatsächliche Zahl normaler bzw. glaukomatöser Augen in jeder Klassifizierungsgruppe von der Glaukomprävalenz in der untersuchten Population ab. Abbildung 3.7 zeigt die Verhältnisse bei einer Glaukomprävalenz von 2,4 % 13. Die in Tabelle 3.2 dargestellten Verhältnisse für die HRT-Klassifizierungsgruppen bei einer Population mit einer Glaukomprävalenz von 2,4 % beruhen auf einer richtigen Diagnose. Zu bedenken ist hier, dass bei nur 4 % der grenzwertigen Fälle ein Glaukom vorliegt. Weiterhin sollte man bedenken, dass angesichts der hohen Zahl normaler Augen in der Bevölkerung selbst eine Falschklassifizierung von nur 7 % (wie man sie mit anderen bildgebenden Verfahren erhalten würde) dazu führen würde, dass mehr normale Augen als außerhalb normaler klassifiziert würden als glaukomatöse Augen korrekt als krank klassifiziert würden. Während eine Prävalenz von 2,4 % zwar die Situation bei der normalen Bevölkerung darstellt, untersuchen die meisten Ärzte Patienten, die mit anderen Verfahren vorselektiert wurden. Im Vereinigten Königreich führt die Vorselektion typischerweise zu einer Glaukomprävalenz von mindestens 3 %. Unter diesen Umständen ist die Einordnung normaler und glaukomatöser Augen als grenzwertig ausgeglichener (siehe Abbildung 3.8). Das Verhältnis zwischen normalen und glaukomatösen Augen in jeder HRT- Klassifizierungsgruppe ist in Tabelle 3.3 wiedergegeben. 34 GARWAY-HEATH Moorfields-Regressionsanalyse

5 3 Glaukomprävalenz 3% Normale Augen glaukomatöse Augen Randsaumfläche (mm 2 ) Anteil Probanden Innerhalb normaler Grenzwertig Außerhalb normaler.5 Schwellenwerte 2 Abbildung Lebensalter (Jahre) Regression der globalen Randsaumfläche gegen das Lebensalter in der normativen MRA-Datenbank. Sensitivität / Spezifität Abbildung 3.8 Relative Verteilung normaler und glaukomatöser Augen in den Klassifizierungsgruppen innerhalb normaler, grenzwertig und außerhalb normaler bei einer Population mit einer Glaukomprävalenz von 3 %. Tabelle 3.1: HRT II Klassifizierung von 321 normalen Augen und 283 Augen mit frühem Glaukom. Normale Augen glaukomatöse Augen 3 Innerhalb normaler Grenzwertig Außerhalb normaler 25 Innerhalb normaler Grenzwertig Außerhalb normaler Normal 79% 14% 7% Anteil Probanden Abbildung 3.6 Schwellenwerte Verteilung normaler und glaukomatöser Augen bei verschiedenen Schwellenwerten der Randsaumfläche. Man beachte die Überlappung. Glaukom Tabelle 3.2: 14% 19% Normal 67% Verhältnisse für die HRT-Klassifizierungsgruppen bei einer Population mit einer Glaukomprävalenz von 2,4 % auf der Basis einer richtigen Diagnose. Glaukom HRT innerhalb normaler >99 <1 HRT grenzwertig 96 4 Glaukomprävalenz 2,4% Normale Augen glaukomatöse Augen HRT außerhalb normaler Anteil Probanden Innerhalb normaler Grenzwertig Außerhalb normaler Tabelle 3.3: Verhältnisse für die HRT-Klassifizierungsgruppen bei einer Population mit einer Glaukomprävalenz von 2,4 % auf der Basis einer richtigen Diagnose. Normal Glaukom 5 HRT innerhalb normaler 93 7 Schwellenwerte HRT grenzwertig Abbildung 3.7 Relative Verteilung normaler und glaukomatöser Augen in den Klassifizierungsgruppen innerhalb normaler, grenzwertig und außerhalb normaler bei einer Population mit einer Glaukomprävalenz von 2,4 %. HRT außerhalb normaler 2 8 Moorfields-Regressionsanalyse GARWAY-HEATH 35

6 Aus den Tabellen 3.1 und 3.3 ist klar ersichtlich, dass die Moorfields-Regressionsanalyse bei der Klassifizierung von Einzelpersonen eine hervorragende Unterstützung darstellt. Wie allerdings schon für die Messung des Augeninnendrucks und des Gesichtsfeldes festgestellt wurde, ist ein einzelner Test nicht ausreichend für die Diagnose eines Glaukoms. Daher müssen alle zur Verfügung stehenden Informationen (einschließlich Krankengeschichte und Untersuchung) herangezogen werden, um die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung zu ermitteln. Tabelle 3.4 zeigt, welche Auswirkungen die Einbeziehung des Augeninnendrucks bei einer Glaukomprävalenz von 2,4 % auf die Interpretation der HRT-Klassifizierung hat. Die Berechnungen beruhen auf den angenommenen Prävalenzwerten von 3,7 % 13 für erhöhten Augeninnendruck (>21 mm Hg bei nicht-glaukomatösen Augen) und von 4 % für Normaldruck-Glaukome bei Glaukom- Patienten. Die Analyse in Tabelle 3.5 ist ähnlich, wurde aber für eine Population mit einer Glaukomprävalenz von 3 % berechnet. Aus diesen Beispielen ist klar ersichtlich, dass die Ergebnisse einer Moorfields-Regressionsanalyse vorzugsweise im klinischen Kontext interpretiert werden müssen, wobei alle Befunde der Krankengeschichte und der Untersuchungen einbezogen werden sollten. Die normative Datenbank Ein kritischer Punkt für Klassifizierungssysteme, die auf normativen Daten beruhen, ist die Zusammensetzung der entsprechenden Datenbank. Daher ist es für die Beurteilung eines Klassifizierungsergebnisses wichtig zu wissen, inwieweit die Zusammensetzung der normativen Datenbank für bestimmte Patienten geeignet ist. Wenn die Merkmale des Patienten nicht mit denen in der Datenbank übereinstimmen, sollten die Klassifizierungsergebnisse nur mit Vorsicht interpretiert werden. Wichtige Kennzeichen der normativen MRA-Datenbank sind, dass die erfassten Patienten eine weiße Hautfarbe besitzen (Kaukasier) und eine Fehlsichtigkeit von weniger als 6 Dioptrien aufweisen. Die Größe des Sehnervenkopfes in der Datenbank reflektiert die Population, aus der die Probanden ausgewählt wurden; ihre Obergrenze liegt bei etwa 2,8 mm 2. Einige Patienten haben einen schrägen Sehnerveneintritt. Wenngleich eine kürzlich erschienene Publikation eine ähnliche Spezifität der MRA bei schwarzen und weißen Amerikanern gezeigt hat, sollte die MRA-Klassifizierung bei Nicht-Kaukasiern zurückhaltend angewendet werden 14. Ethnisch bedingte Unterschiede der Normalwerte können es erforderlich machen, ethnisch spezifische Schwellenwerte festzulegen, um die Diagnosestrategie zu optimieren. Die Moorfields-Regressionsanalyse berücksichtigt die Papillenfläche. Trotzdem sind Auswirkungen der Papillenfläche auf das Klassifizierungsergebnis nicht auszuschließen 12 ; es ist möglich, dass die MRA-Klassifizierung bei Papillen > 2,8 mm 2 weniger spezifisch ist. Auch bei Augen mit starker Refraktionsanomalie oder deutlich schrägem Sehnerveneintritt ist Vorsicht geboten. Heidelberg Engineering erweitert zurzeit die normative Datenbank für den HRT II um weitere ethnische Gruppen, ebenso wird an einer Erweiterung des Papillengrößenbereichs gearbeitet. Sollten zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen Unterschiede beim Verhältnis Randsaumfläche / Papillenfläche gefunden werden, werden die normativen Datenbanken ethnisch untergliedert. Ebenso, wie die Gefahr einer falsch-positiven Diagnose eines normalen Sehnervenkopfs besteht, wie zum Beispiel bei einem großen Sehnervenkopf, ist eine falsch-negative Diagnose bei einem glaukomatösen Sehnervenkopf nicht auszuschließen. Die häufigste Ursache besteht in einer flachen Exkavation bei deutlicher peripapillärer Atrophie. Derartige Sehnervenköpfe erweisen sich bei der klinischen Untersuchung häufig als auffällig. Eine falsch-negative oder falschpositive Klassifizierung kann auch durch eine fehlerhafte festgelegte Konturlinie zustandekommen. Der Rand des Sehnervenkopfes ist als der innere Rand des Skleral- (Elschnig-)Rings definiert. 36 GARWAY-HEATH Moorfields-Regressionsanalyse

7 Tabelle 3.4: Anteil der Patienten mit Glaukom in jeder HRT- Klassifizierungsgruppe, mit und ohne erhöhten Augeninnendruck (okuläre Hypertension OHT), bei einer Population mit einer Glaukomprävalenz von 2,4 %. Mit OHT Ohne OHT HRT innerhalb normaler 7 <1 HRT grenzwertig 35 1 HRT außerhalb normaler 79 9 Tabelle 3.5: Anteil der Patienten mit Glaukom in jeder HRT- Klassifizierungsgruppe, mit und ohne erhöhten Augeninnendruck (okuläre Hypertension OHT), bei einer Population mit einer Glaukomprävalenz von 3 %. Mit OHT Ohne OHT HRT innerhalb normaler 55 3 HRT grenzwertig 9 19 HRT außerhalb normaler Moorfields-Regressionsanalyse GARWAY-HEATH 37

8 Topographischer Zusammenhang zwischen Sehnervenkopf und Gesichtsfeld Ein besonderer Vorteil, den die Moorfields-Regressionsanalyse bietet, ist die Analyse der Sektoren. Diese ermöglicht es, auf der Basis der bekannten Anatomie die Randsaumfläche (Länge des grünen Balkens im Verhältnis zum Konfidenzintervall) in jedem Sektor mit den entsprechenden Bereichen des Gesichtsfelds zu vergleichen 15. Der Zusammenhang zwischen den für vom HRT definierten Segmenten und dem Gesichtsfeld ist in Abbildung 3.9 dargestellt. Abbildung 3.1 zeigt als Beispiel einen 67-Jährigen mit erhöhtem Augeninnendruck, der eine temporal-untere Kerbe des Sehnervenkopfes und einen korrespondierenden oben gelegenen parazentralen bogenförmigen Gesichtsfelddefekt entwickelte. Schlussfolgerung Die Moorfields-Regressionsanalyse bietet durch Vergleich mit einer normativen Datenbank klinisch wichtige Informationen über die Topographie des Sehnervenkopfes, und sie unterstützt die korrekte Klassifizierung einzelner Patienten. Das Erscheinungsbild des Sehnervenkopfes und die Ergebnisse dieser Analyse sollten dennoch nicht alleine, sondern im Kontext der klinischen Untersuchung und der Sehfunktionstests bewertet werden. LITERATUR 1. Mikelberg FS, Parfitt CM, Swindale NV, Graham SL, Drance SM, Gosine R. Ability of the Heidelberg Retina Tomograph to detect early glaucomatous visual field loss. J Glaucoma. 1995;4: Bathija R, Zangwill L, Berry CC, Sample PA, Weinreb RN. Detection of early glaucomatous structural damage with confocal scanning laser tomography. J Glaucoma. 1998;7: Betz P, Camps F, Collignon-Brach C, Weekers R. Stereophotography and photogrammetry of the physiological cup of the disc [Französisch]. J Fr Ophtalmol. 1981;4: Jonas JB, Gusek GC, Naumann GO. Optic disc, cup and neuroretinal rim size, configuration and correlations in normal eyes [published errata appear in Invest Ophthalmol Vis Sci 1991;32:1893 and 1992;32: ]. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1988;29: Pickard R. The alteration in size of the normal optic disc cup. Br J Ophthalmol. 1948;32: Garway-Heath DF, Wollstein G, Hitchings RA. Aging changes of the optic nerve head in relation to open angle glaucoma. Br J Ophthalmol. 1997;81: Read RM, Spaeth GL. The practical clinical appraisal of the optic disc in glaucoma: the natural history of cup progression and some specific disc-field correlations. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1974;78: Tuulonen A, Airaksinen PJ. Initial glaucomatous optic disk and retinal nerve fiber layer abnormalities and their progression. Am J Ophthalmol. 1991;111: Garway-Heath DF, Hitchings RA. Quantitative evaluation of the optic nerve head in early glaucoma. Br J Ophthalmol. 1998;82: Wollstein G, Garway-Heath DF, Hitchings RA. Identification of early glaucoma cases with the scanning laser ophthalmoscope. Ophthalmology. 1998;15: Ally F, Garway-Heath DF, Mardin CY, et al. Comparison of algorithms used to classify eyes by means of Heidelberg Retina Tomograph measurement data [ARVO abstract]. Invest Ophthalmol Vis Sci. 21;42:S118. Abstract Ford BA, Artes PH, McCormick TA, Nicolela MT, LeBlanc RP, Chauhan BC. Comparison of data analysis tools for detection of glaucoma with the Heidelberg Retina Tomograph. Ophthalmology. 23;11: Mitchell P, Smith W, Attebo K, Healey PR. Prevalence of open-angle glaucoma in Australia. The Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology. 1996;13: Girkin CA, McGwin G Jr, Xie A, Deleon-Ortega J. Differences in optic disc topography between black and white normal subjects. Ophthalmology. 25;112: Garway-Heath DF, Poinoosawmy D, Fitzke FW, Hitchings RA. Mapping the visual field to the optic disc in normal tension glaucoma eyes. Ophthalmology. 2;17: GARWAY-HEATH Moorfields-Regressionsanalyse

9 Abbildung 3.9 Das Humphrey-Gesichtsfeld-Gitternetz 24-2 für das rechte Auge ist unterteilt in Bereiche, die den für den HRT II definierten ONH-Sektoren entsprechen. (T = temporal, ST = temporal-superior, IT = temporal-inferior, N = nasal, SN = nasal-superior, IN = nasal-inferior) Abbildung 3.1 Gesichtsfeld-Grauskalen- und HRT-II-Software-Analyse eines mit dem HRT aufgenommenen Bildes. Das temporalinferiore Segment des Sehnervenkopfes ist eindeutig außerhalb normaler, und das Reflexionsbild zeigt, dass der Verlust des neuroretinalen Randsaums auf der temporalen Seite des temporal-inferioren Segments lokalisiert ist. Dieser Befund stimmt mit der Lokalisierung der Einschränkung des Gesichtsfeldes überein. Moorfields-Regressionsanalyse GARWAY-HEATH 39