Medizinische Virologie

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1 Medizinische Virologie Grundlagen, Diagnostik, Prävention und Therapie viraler Erkrankungen Bearbeitet von Hans W. Doerr, Wolfram Gerlich 1. Auflage Buch. VI, 760 S. Hardcover ISBN Format (B x L): 19,5 x 27 cm Gewicht: 2294 g Weitere Fachgebiete > Medizin > Sonstige Medizinische Fachgebiete > Medizinische Mikrobiologie, Virologie, Parasitologie Zu Inhaltsverzeichnis schnell und portofrei erhältlich bei Die Online-Fachbuchhandlung beck-shop.de ist spezialisiert auf Fachbücher, insbesondere Recht, Steuern und Wirtschaft. Im Sortiment finden Sie alle Medien (Bücher, Zeitschriften, CDs, ebooks, etc.) aller Verlage. Ergänzt wird das Programm durch Services wie Neuerscheinungsdienst oder Zusammenstellungen von Büchern zu Sonderpreisen. Der Shop führt mehr als 8 Millionen Produkte.

2 13 Hygiene und Desinfektion zur Bekämpfung von Viren Allgemeine Virologie Klinische Virologie Spezielle Virologie 13.6 Anforderungen an chemische Desinfektionsverfahren Bei der Durchführung von Desinfektionsmaßnahmen unterscheidet man nach der Art des zu desinfizierenden Objekts verschiedene Anwendungsbereiche. Die wichtigsten Hände-, Flächen-, Instrumenten- und Wäschedesinfektion sollen im Folgenden beschrieben werden. Bei der Auswahl geeigneter Desinfektionsmaßnahmen sollten die Übertragungswege der verschiedenen Viren (s. Tab. 13.1) berücksichtigt und jeweils entsprechende Verfahren ausgewählt werden Flächendesinfektionsmittel Bei der Flächendesinfektion wird eine relativ kleine Desinfektionsmittelmenge auf die zu desinfizierende Oberfläche aufgetragen. Ging man bei den bisher üblichen Feuchtwischverfahren noch von einer Menge von 40 bis 80 ml/m 2 aus, werden durch vorgetränkte Wischutensilien nur noch ca. 20 ml/m 2 ausgebracht. Durch eine mechanische Einwirkung (z. B. durch Wischen) werden die Krankheitserreger, die in der Regel in schützenden Substanzen (z. B. Blut, Sekret oder Exkrete) eingebettet sind, suspendiert und somit in intensiveren Kontakt mit dem Desinfek tionsmittel gebracht und damit die Wirksamkeit des Mittels verbessert. Auch für die Oberflächen von Geräten oder Instrumenten, die durch Wischen desinfiziert werden sollen, müssen Flächendesinfektionsmittel verwendet werden. Sofern es sich hierbei um Medizinprodukte handelt, unterliegen die entsprechenden Desinfektionsmittel dem Medizinproduktegesetz. Desinfektionsmittel für die übrigen Flächen fallen unter die Regelungen des Biozidgesetzes. Bei gezielten Flächendesinfektionsmaßnahmen ist die Art des Erregers bekannt und das Wirkungsspektrum (begrenzt viruzid oder viruzid) kann in Abhängigkeit von dem zu inaktivierenden Virus festgelegt werden. Bei routinemäßigen Flächendesinfektionsmaßnahmen muss das Wirkungsspektrum aufgrund der zu erwartenden Viren bestimmt werden Instrumentendesinfektion Im europäischen Raum versteht man unter chemischer Instrumentendesinfektion das Einlegen in eine Desinfektionsmittellösung. Hierbei ist darauf zu achten, dass alle inneren Oberflächen auch uneingeschränkt (z. B. ohne Lufteinschlüsse) dem Desinfektionsmittel zugänglich sind. In Nordamerika spricht man auch bei der Desinfektion von Instrumentenoberflächen von einer Instrumentendes infektion, was jedoch zu unterschiedlichen Kriterien bei den Prüfanforderungen eines geeigneten Mittels führen kann. Sofern die zu desinfizierenden Instrumente Medizin produkte sind, dürfen in Deutschland nur viruzid wirksame Mittel verwendet werden (Mielke et al. 2001), insbesondere dann, wenn keine abschließende Sterilisation erfolgen kann Händedesinfektion Desinfektionsmittel zur Anwendung an den Händen im humanmedizinischen Bereich unterliegen in Deutschland (und einigen wenigen anderen europäischen Ländern) dem Arzneimittelgesetz, d. h. sie müssen durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zugelassen werden. Bei der Händedesinfektion wird nur eine kleine Menge Desinfektionsmittel auf die Hände aufgetragen und bis zum Trocknen verrieben. Während der vorgeschriebenen Einwirkzeit müssen die Hände feucht gehalten werden. Neben der Wirksamkeit muss bei diesen Mitteln auch die Hautverträglichkeit berücksichtigt werden, wodurch die Anzahl verfügbarer Wirkstoffe stark eingeschränkt wird. Die für die Händedesinfektion eingesetzten alkoholischen Lösungen besitzen meistens in den üblichen Einwirkzeiten (30 Sek.) nur eine begrenzt viruzide Wirksamkeit. Da bei der Händedesinfektion häufig der Schutz vor Viren, die durch Blut und Körperflüssigkeiten übertragen werden, im Vordergrund steht, können hierfür Mittel mit nachgewiesener, begrenzt viruzider Wirksamkeit verwendet werden. Durch geeignete Formulierungen können inzwischen auch alkoholische Desinfektionsmittel mit viruzider Wirksamkeit bei relativ kurzen Einwirkzeiten hergestellt werden Wäschedesinfektion Diese Art der Desinfektion kann auf zwei Wegen erfolgen als Einlegedesinfektion in eine Desinfektionsmittellösung oder als chemothermische Wäschedesinfektion in der Waschmaschine. Da hierbei auch die Vermeidung der Übertragung unbehüllter Viren wie HAV oder Noroviren im Vordergrund steht, wird für diese Verfahren in der Regel eine viruzide Wirksamkeit gefordert. Dies ist durch die Art der Prüfung insbesondere der chemothermischen Verfahren mit thermoresistenten Viren gegeben Evaluationssysteme zur Wirksamkeitsprüfung von Desinfektionsmitteln Grundlagen der Wirksamkeitsprüfung von Desinfektionsmitteln gegen Viren Die Prüfung von Desinfektionsmitteln gegen Viren unterscheidet sich wesentlich von Prüfungen gegen andere Mikroorganismen, da für den Nachweis von Viren jeweils 178

3 Evaluationssysteme zur Wirksamkeitsprüfung von Desinfektionsmitteln 13 lebende Zellen als Indikatorsystem erforderlich sind. Dazu werden Viren auf geeigneten Zellen kultiviert. Die Viren werden mit dem Zellkulturüberstand abgenommen und können, sofern eine ausreichende hohe Zahl von Viren (möglichst 10 8 TCID 50 /ml [TCID: Tissue Culture Infectious Dosis] bzw. PFU/ml [PFU: Plaque Forming Units]) enthalten ist, direkt für Untersuchungen verwendet werden. Durch z. B. Ultrazentrifugation lassen sich ggf. auch höhere Titer (Anzahl der Viren/Volumeneinheit) erzielen. Die Viren werden dann entsprechend der jeweiligen Prüfvorschrift für die vorgesehene Einwirkzeit mit dem Desinfektionsmittel in Kontakt gebracht. Nachdem die Viren dem Desinfektionsverfahren ausgesetzt wurden, muss die zytotoxische Wirkung des Mittels durch Neutralisation, Verdünnung oder Abtrennung (z. B. durch absorbierende Säulen) beseitigt werden. Anschließend erfolgt eine erneute Kultivierung in Zellkulturen, um die Zahl der verbliebenen nicht inaktivierten Viren zu ermitteln. Somit werden ggf. die Zellen Desinfektionsmittel- und/oder Neutralisationsmittelresten ausgesetzt, die jedoch keine eigene Wirkung auf die Zellen haben dürfen, damit ausschließlich die Wirkung des Desinfektionsmittels auf die Viren erfasst wird. Voraussetzung, dass ein Mittel als viruswirksam eingestuft wird, ist die Reduktion der Virusinfektiosität um mindestens 4 log 10 -Stufen. Anders ausgedrückt bedeutet dies eine Titerreduktion um 99,99 % bzw. dass 0,01 % der ursprünglich vorhandenen Viren noch infektiös sein können. Als Testviren wurden Vertreter verschiedener Gruppen DNA- und RNA-Viren, behüllte und unbehüllte Viren, ein- bzw. doppelsträngige Nukleinsäure ausgewählt, die eine hohe Resistenz gegenüber verschiedenen Wirkstoffen besitzen. Bei der Desinfektionsmittelprüfung werden 2 Gruppen von Tests angewandt: Suspensionstests und so genannte praxisnahe Tests. Bei den Suspensionstesten wird die Virussuspension mit dem Desinfektionsmittel üblicherweise im Verhältnis 1:10 gemischt, ggf. unter Zusatz von Belastungssubstanzen. Nach der Einwirkzeit wird qualitativ oder quantitativ ermittelt, inwieweit die Viren inaktiviert wurden. Die genauesten Ergebnisse erhält man, wenn die Kinetik der Virusinaktivierung verfolgt wird. Quantitative Suspensionsteste sind aussagekräftiger als qualitative, da hierbei die Inaktivierung der Viren zahlenmäßig erfasst werden kann. Diese Versuche eignen sich für orientierende Untersuchungen als Grundlage weiterführender Versuche und dienen ggf. auch der Ermittlung eines geeigneten Neutralisationsmittels für das Desinfektionsmittel. Aus den ermittelten Einwirkzeiten können in der Regel keine Anwendungskonzentrationen abgeleitet werden, da die Verhältnisse zwischen Desinfektionsmittel und zu desinfizierendem Objekt in der Praxis meistens erheblich ungünstiger sind. Sie ermöglichen jedoch grundlegende Vergleiche verschiedener Desinfektionsmittel und die Evaluierung gänzlich unwirksamer Mittel. Praxisnahe Untersuchungen berücksichtigen in stärkerem Maße die Gegebenheiten bei der Anwendung der Mittel, können allerdings auch nicht jeden einzelnen Anwendungsfall berücksichtigen. Sie beinhalten jedoch standardisierte Bedingungen, die einen objektiven Vergleich der Wirksamkeit unterschiedlicher Verfahren für einen bestimmten Anwendungsbereich ermöglichen. Hierbei können z. B. die unterschiedlichen Verhältnisse zwischen Desinfektionsmittelmenge und Oberfläche bei der Instrumentendesinfektion oder der Flächendesinfektion einbezogen werden. Deshalb ist es sinnvoll, Desinfektionsmittel für die unterschiedlichen Anwendungsbereiche mit jeweils angepassten Methoden zu prüfen. Praxisnahe Methoden zur Prüfung von Desinfektionsmitteln auf Wirksamkeit gegen Viren liegen in Deutschland bisher (Stand: Oktober 2009) nur für Flächen- und Instrumentendesinfektionsmittel zur Anwendung im Rahmen des Infektionsschutzgesetzes sowie zur Flächendesinfektion für den veterinärmedizinischen Bereich vor. Europäische Normen für praxisnahe Prüfungen befinden sich noch in der Entwicklung. Europäische Normen Die europäischen Normen werden von drei Arbeitsgruppen für den medizinischen, veterinärmedizinischen und Lebensmittel- sowie institutionellen Bereich vom CEN TC 216 entwickelt. Sie gliedern sich in Basisteste (Phase I), quantitative Suspensionsteste (Phase II, Stufe 1) und praxisnahe Teste (Phase II, Stufe 2) sowie Feldstudien ( Phase III). Für den Wirkungsbereich Viruzidie wurden für den medizinischen Bereich bisher nur Suspensionsversuche (Phase II, Stufe 1) veröffentlicht. Praxisnahe Tests werden gegenwärtig insbesondere für den veterinärmedizinischen Bereich erarbeitet. Die Tab und Tab enthalten Übersichten über die für alle drei Anwendungsbereiche gültigen Normen. Die Basisteste sollen gemäß der DIN EN (Anwendung der europäischen Normen) allerdings nur zur Prüfung der Eignung von Rohstoffen z. B. bei der Entwicklung von Desinfektionsmitteln angewendet werden. Für die Prüfung der Wirksamkeit von Desinfek tionsmitteln werden nur die Tests der Phase 2 verwendet. Tests der Phase III liegen gegenwärtig noch nicht vor Prüfmethoden Die Tab und Tab geben einen Überblick der zurzeit in Deutschland angewandten Prüfmethoden, deren Prinzipien nachfolgend erläutert werden. Einzelheiten zur Durchführung der verschiedenen Methoden können den jeweiligen detaillierten Beschreibungen entnommen werden (DIN EN 13610, DIN EN 14476, DIN EN 14675). 179

4 13 Hygiene und Desinfektion zur Bekämpfung von Viren Tabelle 13.6 Prüfmethoden für chemische Desinfektionsmittel Suspensionstests. Testmethode Testviren Wirkungsbereich Belastungs substanz geforderte Reduktion der Infektiosität Allgemeine Virologie begrenzt viruzid viruzid deutsche Leitlinien DVV/RKI Poliovirus 10 % FKS Adenovirus SV40 Vacciniavirus BVDV Bovines Parvovirus (nur chemothermische Verfahren) DVG ECBO bovines Serum Reo-Virus Newcastle- Disease-Virus Klinische Virologie europäische Normen Humanmedizin DIN EN Veterinärmedizin DIN EN Vacciniavirus Poliovirus Adenovirus Bovines Parvovirus ECBO 0,03 % Albumin oder je 0,3 % Albumin/Schaferythrozyten 0,3 % Albumin oder je 1 % Albumin/Hefeextrakt Lebensmittelbereich DIN EN Lactococcus lactis supsp. lactis Bakteriophagen P001 und P002 1 % Sauermolke (1 % Magermilch) Tabelle 13.7 Prüfmethoden für chemische Desinfektionsmittel praxisnahe Tests. Spezielle Virologie Flächendesinfektion Testviren Belastungssubstanz geforderte Reduktion der Infektiosität Trägerfläche RKI Parvovirus Blut Mattglasstreifen DVG ECBO 1 Reo-Virus 1 Newcastle-Disease- Virus 1, 2 Vacciniavirus 1, 2 europäische Normen Humanmedizin Norm geplant Veterinärmedizin ECBO Entwurf Instrumentendesinfektion RKI resistentes Virus aus Suspensionsversuch Bovines Serum > 4 log 10 Pappelholz Verbandsmull 0,03 % Albumin je 1 % Albumin/Hefe-extrakt Metallplättchen Blut 5 log 10 Mattglasstreifen 1 Testviren für viruzide Wirksamkeit 2 Testviren für begrenzt viruzide Wirksamkeit 180

5 Beispiele aus der Praxis 13 Methoden zur Prüfung der Viruzidie wurden auch von der französischen Normungsorganisation AFNOR und mit einigen amerikanischen Normen (ASTM bzw. AOAC) veröffentlicht, die sich jedoch von den in Deutschland üblichen Methoden deutlich unterscheiden. Suspensionstests Die Prüfung der Wirksamkeit von Desinfektionsmitteln gegen Viren im humanmedizinischen Bereich erfolgt entsprechend der DVV/RKI-Leitlinie (Leitlinie der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten e.v. und des RKI zur Prüfung von chemischen Desinfektionsmitteln auf Wirksamkeit gegen Viren in der Humanmedizin 2008) oder der Europäischen Norm (DIN EN 14476). Die DVV/ RKI-Leitlinie ermöglicht eine differenziertere Prüfung hinsichtlich der Wirksamkeit gegen behüllte bzw. unbehüllte Viren. Sie berücksichtigt außerdem ein größeres Spektrum als die Europäische Norm, da sie eine größere Zahl von Testviren einbezieht. Ein weiterer wesentlicher Vorteil dieser Methode liegt in der Ermittlung des Konfidenzintervalls der Virustiter und der Reduktionsfaktoren auf der Basis von zwei unabhängigen Versuchen. Das ermöglicht eine statistische Bewertung der Versuche. Beide Methoden finden zur Prüfung von Hände-, Flächen- und Instrumentendesinfektionsmitteln Anwendung. Chemothermische Verfahren können nach beiden Methoden mit thermoresistenten bovinen Parvoviren geprüft werden. Der Vortest der DVG-Methoden (DVG 2006) beinhaltet ebenfalls einen Suspensionstest, der entweder mit allen 4 Testviren für die viruzide oder mit den beiden behüllten Viren zum Nachweis der begrenzt viruziden Wirksamkeit durchgeführt wird. Praxisnahe Prüfmethoden Tab gibt einen Überblick über die bereits vorhandenen praxisnahen Prüfmethoden. Wie auch bei den Suspensionsversuchen werden in den verschiedenen Anwendungsbereichen unterschiedliche Testviren und Prüfanschmutzungen verwendet, die aus den jeweiligen Anforderungen der Praxis resultieren. Prüfmethoden des RKI Die besonderen Anforderungen der Prüfmethoden des RKI ergeben sich aus dem Anwendungszweck der Desinfektionsmittelliste gemäß 18 IfSG (Robert Koch-Institut), d. h., dass die in dieser Liste aufgeführten Produkte eine umfassende Wirksamkeit besitzen und auch bei deutlichen Verschmutzungen noch ausreichend wirksam sein müssen. Sie sind u. a. für den Havarie- oder Seuchenausbruchsfall vorgesehen. Bei den Methoden für die Flächen- und Instrumentendesinfektion werden die Viren in gerinnendes Schafblut eingebettet. Als Testvirus bei der Prüfung von Flächendesinfektionsmitteln dient Bovines Parvovirus. Diese Methode berücksichtigt auch, dass bei der Anwendung von Flächendesinfektionsmitteln nur eine relativ kleine Desinfektionsmittelmenge (hier: 67 ml/m 2 ) ausgebracht wird. Instrumentendesinfektionsmittel werden mit dem Virus getestet, das sich als das resistenteste Virus im jeweiligen Suspensionsversuch (gemäß DVV/RKI-Leitlinie) erwiesen hat. Methoden der Deutschen Veterinärmedizinischen Gesellschaft (DVG) Die Richtlinien zur Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der DVG (DVG 2006) wurden für zwei verschiedene Anwendungsbereiche entwickelt: den Lebensmittelbereich und die Tierhaltung; jedoch nur für den letzteren Bereich existieren Prüfungen zur Viruzidie. Auch diese Prüfrichtlinien sehen nach dem quantitativen Suspensionsversuch (Vortest) praxisnahe Tests vor. Wie im Vortest wird auch hier nach begrenzt viruzider und viruzider Wirksamkeit unterschieden Beispiele aus der Praxis Trotz vieler Fortschritte und Bemühungen zur Standardisierung werden auch heute noch in der klinischen Praxis immer wieder Desinfektionsmittel eingesetzt, die nicht nach praxisrelevanten Gesichtspunkten auf ihre viruzide Wirksamkeit geprüft wurden und die erwartete Wirkung nicht ausreichend aufweisen. Beispiele aus der Vergangenheit zeigen, dass der Einsatz von geeigneten Desinfektionsmitteln von entscheidender Bedeutung ist: So konnte z. B. eine anhaltende Rotavirus-Epidemie auf einer pädiatrischen Station trotz umfangreicher Desinfektionsmaßnahmen nicht gestoppt werden. Als Desinfektionsmittel hatte man ein nicht zertifiziertes Desinfektionsmittel auf der Basis von quartären Ammoniumverbindungen eingesetzt. Erst nach Verwendung eines aldehydischen Desinfektionsmittels, das auch gegen nicht behüllte Enteroviren als wirksam getestet war, konnte die Epidemie gestoppt werden. Auch bei den immer wieder auftretenden Aus brüchen mit Noroviren in Krankenhäusern und Gemeinschaftseinrichtungen (z. B. Altenheimen, Kindergärten) ist es entscheidend, das neben weitreichenden anderen Hygienemaßnahmen (u. a. Isolierung und persönliche Schutz ausrüstung) Hände- und Flächendesinfektions mittel mit nachgewiesener viruzider Wirksamkeit eingesetzt werden. Andererseits sollte der routinemäßige Einsatz von formaldehydhaltigen Desinfektionsmitteln zur Flächendes- 181

6 13 Hygiene und Desinfektion zur Bekämpfung von Viren Allgemeine Virologie Klinische Virologie Spezielle Virologie infektion nicht mehr erfolgen. Stattdessen können andere Wirkstoffe insbesondere oxidierende Verbindungen verwendet werden. Der Einsatz formaldehydhaltiger Desinfektionsmittel kann jedoch unter Beachtung entsprechender Arbeitsschutz- und organisatorischer Maßnahmen ggf. bei behördlich angeordneten Maßnahmen erforderlich sein. Die unerwartet hohe Tenazität von Noroviren zeigt sich auch im folgenden Bericht: In einem Krankenhaus sollte 3 Wochen nach einem durch Noroviren (elektronenmikroskopisch und mit PCR nachgewiesen) verursachten Ausbruch ein verschmutzter Teppich entfernt werden. Der letzte Kontakt mit einer Norovirus-Kontamination lag zum Zeitpunkt der Entfernung des Teppichs 12 Tage zurück. Der Teppich aus gummiertem Polypropylen war am Boden festgeklebt, sodass er durch intensive Handarbeit beim Entfernen in einzelne Stücke zerlegt werden musste. Beide Fußbodenleger erkrankten 36 bzw. 48 Stunden nach dieser Arbeit an einer nachgewiesenen Norovirus-Infektion. Nach der Verschmutzung waren in dem Raum alle abwischbaren Flächen desinfiziert, der Teppich jedoch täglich nur mit einem Staubsauger gereinigt worden. Dies lässt den Schluss zu, dass die Noroviren auch noch nach 12 Tagen auf dem Teppich infektiös blieben (Cheesbrough et al. 1997). Internetadressen Desinfektionsmittel-Kommission im Verbund für Angewandte Hygiene e.v.: Fachausschuss Virusdesinfektion der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten e.v. (DVV): Stand: Robert Koch-Institut (RKI): Infektionsschutz Krankenhaushygiene Desinfektion Liste der vom Robert Koch-Institut geprüften und anerkannten Desinfektionsmittel und -verfahren, Stand: Ausschuss Desinfektion in der Veterinärmedizin: Stand: Literatur Abad F, Pinto RM, Bosch A. Survival of enteric viruses on environmental fomites. 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Apotheker Verlag; 2005 DIN EN 13610: Chemische Desinfektionsmittel und Antiseptika Quantitativer Suspensionsversuch zur Bestimmung der viruziden Wirkung gegenüber Bakteriophagen von chemischen Desinfektionsmittel in den Bereichen Lebensmittel und Industrie. Prüfverfahren und Anforderungen (Phase 2/ Stufe 1). European Committee for Standardization (CEN) 2003 DIN EN 14476: Chemische Desinfektionsmittel und Antiseptika Quantitativer Suspensionsversuch Viruzidie in der Humanmedizin verwendete chemische Desinfektionsmittel und Antiseptika Prüfverfahren und Anforderungen (Phase 2/Stufe 1). European Committee for Standardization (CEN) 2005 DIN EN 14675: Chemische Desinfektionsmittel und Antiseptika Quantitativer Suspensionsversuch zur Bestimmung der viruziden Wirkung chemischer Desinfektionsmittel und Antiseptika Prüfverfahren und Anforderungen (Phase 2/ Stufe 2). European Committee for Standardization (CEN) 2006 DIN EN 14885: Leitfaden für die Anwendung der Europäischen Normen für chemische Desinfektionsmittel und Antiseptika European Committee for Standardization (CEN) 2006 DVG. Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel. In: e.v. DVG, ed. Verlag der Deutschen Veterinärmedizinischen Gesellschaft e.v. Gießen; 2007 Gwaltney jr. JM, Hendley JO. Transmission of experimental rhinovirus infection by contaminated surfaces. Am J Epidemiol 1982; 116(5): Hinshaw VS, Webster RG, Turner B. Water-bone transmission of influenza A viruses? Intervirology 1979; 11(1): Kobayashi H, Tsuzuki M, Koshimizu K et al. Susceptibility of hepatitis B Virus to disinfectants of heat. J Clin Microbiol 1984; 20: Kramer A, Galabov AS, Sattar SA et al. Virucidal activity of a new hand disinfectant with reduced ethanol content: comparison with other alcohol-based formulations. J Hosp Infect 2006; 62(1): Kramer A, Schwebke I, Kampf G. 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