Membranphysiologie. 2. Stunde: Ionale Zusammensetzung von Intra- und Extrazellulärflüssigkeit, und Diffusion

Transkript

1 Membranphysiologie 1. Stunde: Lipiden und Membranen 2. Stunde: Ionale Zusammensetzung von Intra- und Extrazellulärflüssigkeit, und Diffusion 3. Stunde: Strom, Spannung, Elektrochemisch Triebkraft, und Untersuchungsmethoden (Patch-clamp) 4. Stunde: Transportwege durch die Zellmembran: Aktiver Transport (Ionenpumpen, Transportproteine) 5. Stunde: Transportwege durch die Zellmembran: Passiver Transport (Ionenkanäle) 6. Stunde: Spannungsabhängige Natriumkanäle und Kaliumkanäle 7. Stunde: Ionengradienten und Ruhemembranpotenzial 8. Stunde: Aktionspotenziale 9. Stunde: Fortleitung elektrischer Signale an der neuronalen Membran Lehrbücher: Klinke/Pape/Kurtz/Sibernagl, Physiologie: Kapitel 2.3: Transportwege durch die Zellmembran Kapitel 2.4: Ionale Zusammensetzung von Intra- und Extrazellulärflüssigkeit Kapitel 3.1 bis 3.4: Membranpotenzial und Signalübertragung in Zellverbänden Schmidt/Lang/Heckmann: Physiologie des Menschen: Kapitel 3: Transport in Membranen und Epithelien Kapitel 4: Grundlagen zellulärer Erregbarkeit Notiz: Das => ist als führt zu zu verstehen im Text. 1

2 1. Stunde: Lipiden und Membranen Das Leben, sowohl für Bakterien als auch für Menschen, ist eine Reihe von komplexen chemischen Reaktionen, die der Instandhaltung der Organismen sicherstellen, und die Reproduktion ermöglichen. Die ersten Lebewesen sind vor zu mindestens 4,000,000,000 Jahre in ein wässeriges Milieu entstanden, eine Art Meerwasser. Diese Lebewesen waren von Molekülen gebaut, die hauptsächlich aus Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff, und Stickstoff entstanden. Die Lebewesen nutzten das Meerwasser für die verschiedenen chemischen Reaktionen, die sie brauchten (die als biochemische Reaktionen zu bezeichnen sind). Aber kein Lebewesen kann am Leben bleiben, wenn das Milieu sich in alle Reaktionen sich ständig eindringt. Das Lebewesen muss sich von Milieu separieren, so dass ein internes Milieu sich ergibt, wo die biochemischen Reaktionen stattfinden können, ohne dass das externe Milieu sie stört. Die Strukturen, die die Lebewesen von ihrem Milieu separieren, sind Membranen. Die sind hauptsächlich aus Lipide gebaut. Es gibt auch Proteine in die Membranen, aber die haupt- Komponenten sind die Lipide. Alle Lebewesen auf Erde, inklusive Menschenzellen, folgen dieselben Prinzipien, und haben ähnliche Membranen. Die Lipiden sind kleine Moleküle, gebaut von polare (nicht elektrisch neutrale), Wasserliebende (hydrophile) Teile, und unpolare (elektrisch neutrale), Wasser-hassende (hydrophobe) Teile. Die polare Teile sind als polare Köpfe (head groups auf Englisch) bekannt. Die nicht-polare Teile sind als unpolare Schwänze (tails) bekannt. 2

3 Die wichtigsten Lipide in unsere Membranen sind von 2 Sorten: - Phospholipiden: gebaut von zwei Kohlenstoff-Ketten (Fettsäuerreste, Fatty Acid Tails), die hydrophobisch sind und die an Glyzerol gebunden sind, und durch Glyzerol an eine Phosphat-Gruppe. Die Phosphat-Gruppe ist dann an verschiedene kleine Moleküle (Kopfgruppen) gebunden, wie Ethanol-Amin, Serin, oder Cholin. - Cholesterin: mit ein so-genanntes Steroid Ring, und eine OH Kopfgruppe. Die Formeln müssen nicht auswendig gelernt sein (aber die Prinzipien sollten verstanden sein!) 3

4 In ein wässeriges Milieu, die polare (hydrophile) Teile werden sich so anordnen, dass die in Kontakt mit Wasser sind. Die nicht-polare Teile werden das Wasser vermeiden. Es gibt zwei Anordnung Möglichkeiten: Mizellen und Bilipidschichten. Unten können wir eine realistische Bilipidschicht Darstellung sehen: 4

5 Flache Bilipidschichten sind sehr instabil, und tendieren Runde Strukturen zu machen, die als Membranen bezeichnet sein können (rechts). Solche Membranen Teilen das zelluläre Welt in zwei: die Intrazelluläre Seite (das Zytosol, oder Zytoplasma), und die Extrazelluläre Seite (Extrazellularraum). Beide sind mit einem wässerigen Milieu gefüllt. Eine natürlich vorkommende Zell- oder Plasmamembran ist viel Komplizierter, als es viele Proteine auch drin hat: 5

6 Die Plasmamembran erlaubt den selektiven Transport von Substanzen in die Zelle hinein und aus der Zelle heraus. Um dies zu ermöglichen, muss die Membran für bestimmte Substanzen permeabel sein. Reine Bilipidschichten sind, zum Beispiel, für Wasser und Ionen nicht permeabel. Wasser braucht Wasserkanäle, Aquaporine, um durch Membranen sich zu dringen. Wasser (H 2 O) Moleküle lagern sich an Ionen oder polare Moleküle. Das O Atom nähert sich an positive Ladungen, und die H Atomen entfernen sich davon. Die resultierende hülle an Wassermoleküle heißt Hydratation-Hülle. So ein Gegenstand (Ion + Hydratation-Hülle) kann nicht durch eine Bilipidschicht sich eindringen dafür müssen spezielle Kanäle in die Membran eingebaut sein. Dasselbe gilt für alle hydrophilen Substanzen, auch für polare, nicht-geladene Moleküle wie, zum Beispiel, Glucose oder Aceton (unten). 6

7 2. Stunde: Ionale Zusammensetzung von Intra- und Extrazellulärflüssigkeit, und Diffusion Jeder Bilipidschicht ist für die folgenden Moleküle permeabel: Gasen (O 2, CO 2, NO, etc.) Lipidlösliche Substanzen (Alkohol, Steroidhormone, etc.) Solche Molekülen können durch die Lipidschicht Diffundieren. Das Nettofluss durch den Membran wird kalkuliert nach dem Fickʼschen Diffusionsgesetz. Dieses Diffusionsgesetz sagt, dass die Zahl n diffundierenden Moleküle pro Zeiteinheit t (das Nettofluss, Δn/Δt) ist abhängig von: Das Diffusionskoeffizient, D (in m 2 /s). Es bedeutet, dass Moleküle die schnell Diffundieren können werden schneller durch den Membran gehen. Die Große der Austauschfläche, A (in m 2 ). Natürlich, wenn die Austauschfläche größer ist, können mehrere Moleküle pro Zeiteinheit durch den Membran gehen. dem Unterschied der Konzentrationen des Stoffes, Δc (in mol/m 3 ), auf beiden Seiten der Membran. Wenn kein Unterschied da ist, wird der Nettofluss null sein. Invers proportional abhängig von die Membran Dicke, Δx (in m). Diese Dicke ist auch als Diffusionsstrecke bekannt. Wenn die Membran Dicker ist, ist es schwieriger dadurch zu Diffundieren. Die Gleichung ist: Δn/Δt = ( D * A * Δc ) / Δx In viele Lehrbucher wird das Nettofluss als J oder J Diff geschrieben. Es ist auch wichtig zu wissen, dass das Diffusionskoeffizient geteilt durch die Diffusionsstrecke heißt Permeabilität: P = D / Δx Deswegen kann dieselbe Gleichung von oben auch so geschrieben sein: J Diff = P * A * Δc Die Permeabilität von Gasen ist sehr hoch. Die von Ionen, sehr niedrig. 7

8 Zelluläre Plasmamembranen haben eine selektive Permeabilität für die verschiedene Ionen, was zu unterschiedliche intra- und extrazelluläre Ionenkonzentrationen führt. Die extrazellulären Ionen Konzentrationen nähern sich an Meerwasser. Die intrazellulären nicht: Konzentrationen sind als [Ion] generell geschrieben. Zum Beispiel, [Na + ] i bedeutet Konzentration von Na + in der Zelle. [Ca 2+ ] o bedeutet Konzentration von Ca 2+ außen (mit o von out oder outside, außen auf Englisch). Wenn wir alle Ionen zahlen, es ergibt sich, dass die Zellen fast immer negativ geladen sind: Die haben intrazellulär etwas mehr - Ionen als +. Die Große Anionen (Nukleinsäure, Proteinen) die in der Zelle sind sorgen für ein Teil dieser negativen Ladungen. Das heißt das Donnan Effekt eine negative Spannung induziert von nichtpermeablen große Anionen in der Zelle. Aber, ein Element ist gleich auf beide Seiten des Membran: die Osmolarität, die die Konzentration aller osmotisch wirksamen Teilchen in einter Lösung ist (Ionen, Moleküle, etc.). Es ist in Osmol (Osm) gemessen. Die ideale Osmolarität wird von die molare Konzentrationen der betreffenden Substanzen abgeleitet: Für Glucose: 1 Mol/L [Mol/Liter] => 1 osm/l Für NaCl: 1 Mol/L = 1 Mol/L Na Mol/L Cl - => 2 osm/l. Die reale Osmolarität ist etwas kleiner, weil nicht alle NaCl Moleküle werden gleichzeitig separieren in Na + und Cl -. Die Zellosmolarität must (mehr oder weniger) gleich mit der von Aussenfluid sein. Bei Zell Osmolarität größer als Aussen Osmolarität schwellen die Zellen. Die Lösung ist in dieses Fall hypotonisch genannt. Bei sehr niedrige Aussen Osmolaritäten können die Zellen brechen. Bei Zell Osmolarität kleiner als Aussen Osmolarität schrumpfen die Zellen, und verlieren Wasser. Die Lösung ist in dieses Fall hypertonisch genannt. In ein Normalfall bleibt die Zelle in Gleichgewicht. Die Lösung ist isotonisch. 8

9 Die Zelle im Bild wird schwellen: Diese Zelle ist im Gleichgewicht: 9

10 3. Stunde: Strom, Spannung, Elektrochemisch Triebkraft, und Untersuchungsmethoden (Patch-clamp) Die Zellen sind fast immer negativ geladen. Die haben eine innere Seite, negativ geladen, und eine äußere Seite, die positiv geladen ist. Das bedeutet, dass die Zellen ähnlich zu Batterien sind (wie im Wikipedia Bild von Unten): Batterien haben auch + und Seiten: Wie bei Batterien bedeutet das, dass Zellen auch eine bestimmte Spannung haben, in Volt. Eigentlich, eine Ruhende Zelle hat eine -70 bis -80 mv Spannung, die als Membranspannung oder Membranpotential bekannt ist. Wie kommen wir von einer negativen Ladung in der Zelle zu Spannung? Zuerst, gibt es die Ladung, die wir schon verstanden haben (die Unterschiede in Ionale Konzentrationen, wie in Stunde 2 diskutiert). Die Ladung wird als Q bezeichnet, und ist in Coulomb gemessen. Aber kann sich die Ladung ändern? Natürlich: zum Beispiel öffnen sich Kanäle in der Membran, und dann kommen Ionen durch, was zu einer Ladung Änderung führt. Die Änderung in Ladung pro Zeiteinheit ist als Strom bekannt. Die Stromstärke ist als I bezeichnet, und ist I = Q / t (die Ladungänderung geteilt durch Zeiteinheit). Die Stromstärke ist in Ampere gemessen. Ein Ström, das durch ein Gegenstand fließt, generiert Spannung, nach Ohmsches Gesetz: E = I * R Der Spannung, E (oder U in manche Lehrbücher) ist gemessen in Volt (V), wie bei den Batterien. R ist der elektrische Widerstand, gemessen in Ohm (Ω). In manche Lehrbücher wird statt Widerstand die Leitfähigkeit benutzt, die als g gezeichnet wird, und die Kehrwert des elektrischen Widerstandes ist: g = 1 / R g ist in Siemens (Ω -1 ) gemessen. Dann können wir Ohmsches Gesetz so schreiben: E = I / g oder I = E * g Noch mal: die Ladung Q ändert sich, was einen Strom generiert, I. Das Strom fließt durch den Membran, die eine Wiederstand R leistet. So wird ein Spannung generiert, E = I * R. 10

11 Wieviel Ström haben wir bei einem Bilipidschicht in Ruhe? Nehmen wir an, dass das Membranspannung E = -70 mv, und dass die elektrische Wiederstand eine ideales Bilipidschicht (so wie bei eine mittelgroße Zelle) Ω ist: I = E / R = 0.07 V / Ω = 7 * Ampere. Das ist einen sehr kleinen Nettostrom: ungefähr 4-5 Ionen pro Millisekunde. Das bedeutet, dass es fließen fast kein Ionenstrom über reine Bilipidschichten. Für richtige Ströme sind Ionenkanäle benötigt. Die gibt in richtige Zellen, wo die elektrische Widerstand viel niedriger ist als der von Bilipidschichten: R = 10 7 Ω bis Ω ( mal niedriger als der von Bilipidschichten) Diese Eigenschaft macht den reinen Bilipidschichten ideale Kondensatoren (Ladungstrenner). Kondensatoren bestehen aus zwei elektrisch leitenden Flächen (in geringem Abstand), dazwischen ein isolierender Bereich. Kondensatoren speichern elektrische Ladung, und damit Energie. Die Fähigkeit, Ladung zu speichern, wird als Kapazität bezeichnet, und ist in Farad gemessen. Für eine Zelle, die Ladung Q = Kapazität * Spannung. Eine Zelle, die unter großes Spannung steht, hat auch eine Kapazität. Aber gibt es ein Grund für Ionen sich zu bewegen? Eigentlich, zwei Grunde: Eine chemische Triebkraft, die beruht auf dem transmembranalen Konzentrationsgradienten des Ions. Zum Beispiel, Na + hat eine hohe extrazelluläre Konzentration, und eine kleine intrazelluläre Konzentration. Diese Konzentrationsunterschied sorgt für die chemische Triebkraft, die Na + Ionen in die Zelle treibt. Für K +, der höher konzentriert ist in die Zelle, die chemische Triebkraft treibt die Ionen von der Zelle heraus. Eine elektrische Triebkraft, die hängt von der elektrischen Spannungdifferenz (Potenzialdifferenz) zwischen Außen- und Innenseite der Membran, also vom Membranpotenzial. Zum Beispiel, die Zelle hat ein Membranpotential von -70 mv. Das bedeutet, dass ein positiv-geladenes Ion wie Na + ist von diese Potential in die Zelle hinein getrieben. Dasselbe gilt für K + : der ist auch positiv geladen, und deswegen die elektrische Triebkraft es in die Zelle hinein treibt. Aufpassen, dass die Ionen werden in die Zelle hinein oder heraus nur gehen, wenn Ionenkanäle sich öffnen sonst die Triebkräfte sind da, aber nichts passiert (kein Strom findet statt). Die elektrische und chemische Triebkraft summieren sich zu eine elektrochemische Triebkraft. Für unsere Na + und K + Beispiele, es ist schon intuitiv klar, dass die elektrochemische Triebkraft größer für Na + ist. Bei Na + arbeiten die chemische und elektrische Triebkräfte in dieselbe Richtung. Für K + sind die beide entgegengerichtet. 11

12 Wie können solche Membranfähigkeiten (Ström, Spannung) gemessen? Mit Glaspipetten, die an elektrische Verstärker gebunden sind, und direkt von Membran messen. Die Technik heißt Patch-clamp, und ist von einem Göttingen Wissenschaftler erfunden (Erwin Neher, Nobelpreis für Physiologie oder Medizin in 1991). Es gibt verschiedene Möglichkeiten, die Patch-clamp einzusetzen, um entweder von die ganze Zelle, oder nur von kleine Membranbereiche zu messen, wie im Bild, unten: 12

13 4. Stunde: Transportwege durch die Zellmembran: Aktiver Transport (Ionenpumpen, Transportproteine) Wenn + Ionen in eine Zelle gehen, oder - Ionen rausgehen, wir der Spannung positiver (weniger negativ, zum Beispiel von -70 bis -40 mv). Das ist eine Depolarisation. Wenn - Ionen in eine Zelle gehen, oder + Ionen rausgehen, wir der Spannung negativer (zum Beispiel von -70 bis -80 mv). Das ist eine Hyperpolarisation. Solche Ströme durch Zellmembranen sind prinzipiell möglich durch Ioenenkanäle / Poren (passiver Transport) Ionenpumpen / Transportproteine (aktiver Transport) Passiver Transport und Diffusion verlaufen entlang einem Ionenkonzentrationsgefälle Aktiver Transport verläuft gegen ein Ionenkonzentrationsgefälle Wir müssen beachten, dass: ein Ionenkonzentrationsgefälle verläuft von Konzentration hoch zu Konzentration niedrig, aber ein Ionenkonzentrationsgradient verläuft von Konzentration niedrig zu Konzentration hoch Ionen werden von Proteine durch den Membran gepumpt oder zum Diffundieren erlaubt. Solche Proteine sind Transmembran Proteine. Wie alle andere Proteine, die haben eine primäre Struktur, die Aminosäure Sequenz (links im Bild). Die Aminosäure Kette faltet sich von alleine in die Proteine. Das ergibt eine sekundäre Struktur, die eine bestimmte Form hat (rechts im Bild). Es gibt viele solche Strukturen in jede Proteine Blatt-artig (Sheets), Helixartig, etc. Solche Strukturen können sich in ganze Proteine falten. Die komplett gefaltete Proteine, mit alle sekundäre Strukturen zusammengelegt, hat eine tertiäre Struktur: 13

14 Endlich, wenn mehrere Proteine zusammen eine größere Einheit bauen, heißt es eine quaternäre Struktur. Die einzelne Proteine (α und β in Bild) sind dann Untereinheiten für die größere Einheit (Kanal, Pumpe, etc.): Es gibt zwei große Arten von Transportproteine: primär aktive Transporter: die verbrauchen ATP (sind enzymen: ATPasen) und nutzen die so gewonnene Energie zum Transport gegen ein Konzentrationsgefälle. Beispiele: Na + /K + -ATPase, Ca 2+ -ATPasen. sekundär aktive Transporter: die gewinnen Energie aus dem Abbau eines Gradienten (Erhöhung der Entropie) und nutzen diese zum Transport von Teilchen gegen ein Konzentrationsgefälle. Beispiele: Na/Ca-Antiport, Zucker-carrier, Aminosäure-carrier. 14

15 Primär aktiver Transporter (ATP - abhängig) Beispiel 1: Na + /K + -ATPase. Vorkommen: Plasmamembran. Die Na + /K + -ATPase trägt eine sehr wichtige Rolle in die entstand Haltung von unterschiedliche intra- und extrazelluläre Ionenkonzentrationen. Eigenschaften: entfernt Na + aus Zellen (im Gegenzug zu K + ) Stöchiometrie bei einem Punpzyklus: 3 Na : 2 K : 1 ATP Transportrate: ca. 300 mal pro Sekunde. Das ist viel, viel langsamer als für Ionenkanäle, die ~ 10 7_ 10 8 Ionen pro Sekunde fließen lassen. sorgt für eine negative Aufladung der Zelle => eine Hyperpolarisation von etwa 5-10 mv. Wenn die Na + /K + -ATPase blockiert ist, die Membran depolarisiert langsam. Senkt die Osmolarität in der Zelle Durchmesser von ~5 nm ATP-Verbrauch einer Zelle durch Na-K-Pumpe: 30 bis 70 % der ATP- Produktion (insgesamt beim Menschen: 40 kg/tag). Wird von Ouabain (g-strophantin) blockiert Besteht aus zwei Untereinheiten: α- Untereinheit (katalytisch), und β- Untereinheit, dessen Funktion nicht genau bekannt ist. 15

16 Beispiel 2: Ca 2+ ATPasen: Vorkommen: Plasmamembran, Mitos, ER. Die Pumpen Ca 2+ entweder ins ER oder ins Mitochondrien, oder von die Zellen raus. Stöchiometrie der Ca 2+ ATPase der Plasmamembran: 2 Ca 2+ / 1 ATP Sekundär aktiver Transport Je nach Richtung der transportierten Moleküle, gibt es: Symport: Alle (meist zwei) Moleküle werden in dieselbe Richtung transportiert Antiport: Moleküle werden in entgegengesetzte Richtungen transportiert Uniport: Moleküle einer Art werden ihrem Konz.-gefälle folgend transportiert Diese Transporter nutzen die Energie die das Konzentrationgradient für ein Ion oder Moleküle generiert hat, um diese Moleküle (Uniport) oder diese und andere Moleküle (Symport, Antiport) zu Transportieren. Beispiel: Na + /Ca 2+ Antiport Stöchiometrie: 3 Na : 1 Ca Das ist ein elektrogener Transport (generiert eine Spannungsunterschied), der Spannungsabhängig ist: Ca transportiert nach Außen (extrusion) Ca transportiert nach Innen (influx) bei < - 60 mv (z.b. Neuron in Ruhe) bei > - 60 mv (z.b. Arbeitsmyokardzellen) Weitere Beispiele: Transport von Monosachariden oder Aminosäuren im Dünndarm im Co-Transport (Symport) mit Na + Transport von Neurotransmittermolekülen an Synapsen von Neuronen im Antiport gegen H + transportiert. 16

17 17

18 Klinische Wirkung Beispiel für die Transporter: Ouabain (g-strophantin) Wirkung an Kardiomyozyten: Blockierung der Na + /K + -ATPase durch Ouabain => Verringerung des Na + - gradienten => Verringerung der Na + /Ca 2+ Antiport Transportrate => Anstieg des cytosolischen [Ca 2+ ] i => Anstieg der Kontraktionskraft der Myozyten 18

19 5. Stunde: Transportwege durch die Zellmembran: Passiver Transport (Ionenkanäle) Ionenkanäle sind integrale Membranproteine, die einen wassergefüllten Diffusionsweg durch die Membran bilden. Offene Ionenkanäle lassen große Mengen an Ionen durch ( Ionen/Sekunde), und so sorgen für Ströme an den Membran. Die Ionenkanäle bestehen aus lipophilen Anteilen (in Kontakt mit der Zellmembran) und hydrophilen Anteilen, die das intra- und extrazelluläre Milieu über eine Pore verbinden. Die Pore eines Ionenkanals besteht entweder aus einem Protein (α Untereinheit von spannungsgeregelten Na + oder Ca 2+ Kanälen) oder mehreren Proteinen (zum Beispiel 4 Untereinheiten bei vielen Kaliumkanäle). Die Ionenkanäle zeigen eine mehr oder weniger ausgeprägte Selektivität. Es gibt: Kationenkanäle (permeabel nur für + Ionen). Manche Kationenkanäle sind nur für eine Kationen-Art permeabel (Na +, Ca 2+, etc). Andere sind für mehrere Kationen permeabel. Anionenkanäle (permeabel nur für - Ionen). Reale Beispiele, die wir nutzen werden: Für Na + : Na + Kanäle Für K + : K + Kanäle Für Ca 2+ : Ca 2+ Kanäle Für Na +, K +, evtl. Ca 2+ : unspezifische Kationenkanäle Für Cl - : Cl - Kanäle Kanalschaltverhalten (gating) = Ionenkanäle können durch Konformationsänderungen sich öffnen oder schließen. Fast alle Ionenkanäle sind meistens geschlossen. Ihre Öffnung (ihr gating) ist geregelt durch: Änderungen der Membranspannung (Spannungsabhängige Kanäle) Änderung von Ligandenkonzentrationen (Ligandengesteuerte Kanäle) mechanische Kräfte wie Zug oder Druck (Mechanisch-sensitive Kanäle) Änderungen der Temperatur, Wärme oder Kälte (Temperatur-sensitive Kanäle) 19

20 Strom durch einen Ionenkanal. Der Strom, der in einem bestimmten Zeitraum durch einen Ionenkanal fließt, wird von mehrere Faktoren bestimmt: die Einzelkanalstromamplitude (die Größe des Stroms durch den einzelnen Ionenkanal). Kanäle mit kleinen Poren lassen weniger Ionen durch, und dewegen haben kleinere Einzelkanalstromamplituden. die Offenwahrscheinlichkeit des Kanals (den Anteil der Zeit, in dem der Kanal geöffnet ist) das Triebkraft: je größer die elektrochemische Triebkraft, desto größer ist die Stromamplitude Zwei wichtige Beispiele von Kanäle die Ligandengesteuert sind: GABA A Kanal (links in Bild, unten, teil A): Vorkommen: überall im ZNS. Permeabel für Cl - (80%) und Bicarbonat (20%). Wirkung: inhibitorisch = hemmend. Die GABA-Wirkung an diese Kanäle wird verstärkt von Medikamente wie Benzodiazepine und Barbiturate, und auch von Äthylalkohol (Ethanol). Acetylcholin (ACh) Kanäle (rechts in Bild, unten, teil B). Vorkommen: vor allem an motorischen Endplatten (Synapse zwischen Nerv- und Muskelfaser), aber auch sonst überall im ZNS. Permeabel unspezifisch für Kationen: für Na +, K +, und auch für Ca 2+, aber nicht so gut wie für die andere zwei. Wirkung: exzitatorisch = erregend. Blockiert von Curare (D- Tubocurarin), ein Pflanzen-Alkaloid, oder Bungarotoxin (ein Schlangengift). Diese Kanäle sind auch als nikotinische ACh Rezeptoren bekannt, weil Nikotin öffnet sie, genau wir ACh. 20

21 Eine detailliertere Schema für die Acetylcholin (ACh) Kanäle, wo die 5 Untereinheiten einfach zu sehen sind. Die Liganden (Neurotransmitter) Bindende Stellen sind auch gezeigt: Wie können Kanal-Strukturen untersucht sein? Eine Analyse der Aminosäure Kette, genannt Hydropathieplot. Die Tertiärstruktur wird dadurch bestimmt. Die Teile in die Aminosäure Kette, die sehr hydrophob aussehen, sitzen wahrscheinlich in die Plasmamembran (sind Trans-Membranare Teile). Die hydrophilen Abschnitte, einschließlich der N- und C-terminalen Enden des Proteins, sind im wässerigen Milieu des Intra- und Extrazellulärraums zu finden. 21

22 Analyse von Protein-Kristalle, um die Strukturen zu Determinieren (mit viel bessere Präzision als bei Hydropathie-plots): Elektronenmikroskopie. Benutzt bei Acetylcholin (ACh) Kanäle, zum Beispiel (im Bild, unten): 22

23 6. Stunde: Spannungsabhängige Natriumkanäle und Kaliumkanäle Diese sind Kanäle, die generell eine größere Offenwahrscheinlichkeit haben bei depolarisierte Spannung. U m steht in Bild für Membranpotential, P o für die Offenwahrscheinlichkeit: 23

24 Die wichtigste Spannungsabhängige Kanäle sind die für Na +, Ca 2+, und K +. Die Na + und Ca 2+ Spannungsabhängige Kanäle sind von größere Proteine gebaut, mit 24 Transmembran Domäne. Ein Kanal ist von eine Proteine gebaut: Die I, II, III und IV, in Bild zeigen vier Protein Teile, die identisch gebaut sind. Jede Protein Teil hat 6 Transmembran TM Domäne, genannt S1 bis S6. S4 hat eine größere Bedeutung: Jede dritte Position innerhalb dieser Helix ist mit einer positiv geladenen Aminosäure, Arginin oder Lysin, besetzt und verleiht dem S4- Segment damit bei physiologischem ph eine positive Nettoladung. Dieses S4- Segment wird von den Kanälen als Sensor zur Detektion von Änderungen der Membranspannung benutzt. Die S5 und S6 Segmente sind die Wände des Kanalpores. Zwischen S5 und S6 gibt es ein hydrophobes Abschnitt, die an der Ausbildung der Kanalpore beteiligt ist, und als Porenschleife bezeichnet ist (kurz: P-Schleife oder P- Domäne). Die P-Schleife hilft, in die Bildung von dem Selektivitätsfilter. Die K + Kanäle sind von kleinere Proteine gebaut, mit 2, 4 oder 6 Transmembran Domäne. Ein Kanal ist von mehrere Proteine (Untereinheiten; generell 4) gebaut, wie im Bild, unten (b-d). Das Bau ist ähnlich zum Na + und Ca 2+ Spannungsabhängige Kanäle. Ein detaillierteres Bild von einem K + -Kanal folgt: 24

25 Es gibt verschiedene Kanalfamilien, die aufgrund von Ähnlichkeiten in der Aminosäuresequenz unterteilt sind, wie im Bild (unten): spannungsabhängigen Na + und Ca + Kanäle, mit vier 6-Segment-Untereinheiten in einem Gen zusammen (eine große Proteine). Die Namen sind Na v und Ca v Kanäle (miv v von Voltage = Spannung auf Englisch). Die 2-P-Kanäle, die kombinieren zwei 2-TM-Untereinheiten (mittel unten im Bild, als 4TM geschrieben). Die sorgen für ein Hintergrundsström in Neuronen. Die 2-Segment-Kanäle (rechts im Bild). Beispiele sind die Einwärtsgleichrichterkaliumkanäle (K ir ), die epithelialen Natriumkanäle (enac), und die protonenaktivierten Kanäle (ASIC). Die 6-Segment-Kanäle sind die größte Gruppe. Hier befinden sich die spannungsabhängigen Kaliumkanäle (Kv), die für den Aktionpotential wichtig sind, die kalziumgesteuerten Kaliumkanäle (KCa), die hyperpolarisationsaktivierten Kationenkanäle (HCN), die durch zyklische Nukleotide gesteuerten Kanäle (CNG) und die durch verschiedene messenger gesteuerten TRP-Typ-Kationenkanäle. 25

26 Die Eigenschaften dieser Kanälen werden in verschiedene Vorlesungen in die Neurophysiologie diskutiert. Zum Beispiel: Na v und K v bauen den Aktionpotential Die CNG Kanäle sind für Sehen und Riechen immens wichtig Die TRP-Kationenkanäle sind für Schmerz, Temperaturempfindung, und Schmecken wichtig Was sind die Einwärtsgleichrichterkaliumkanäle (K ir ), oder inverse rectifier Kanäle? Die lassen K + fast nur in die Zelle (einwärts), nicht von der Zelle heraus. Die sind von poly-amine Moleküle und Mg 2+ blockiert auf die Innenseite, und lassen kein K + raus. Was müssen wir über diese Kanalfamilien Lernen (fürs Klausur und Physikum): Dass es gibt verschiedene Familien (nicht alle Kanäle sind gleich) Dass einige K + -Kanälen immer für ein Hintergrundsström in Neuronen sorgen Dass Na v und K v bauen den Aktionpotential 26

27 Aber wie funktioniert ein spannungsabhängiger Kanal überhaupt? Für die Öffnung oder Aktivierung eines solches Kanals muss Energie aufgewendet werden. Die Änderung der Membranspannung setzt im Kanalmolekül eine Kaskade von Konformationsänderungen in Bewegung. Die elektrische Energie ist auf den Spannungssensor (S4) übertragen. Bei Depolarisation bewegt es sich nach außen, in Richtung des Extrazellulärraums. Bei Repolarisation nach innen, in Richtung des Intrazellulärraums. Als Folge der S4-Bewegung kommt es in den sie umgebenden Transmembransegmenten (S5, S6) zu einer Reihe von Konformationsänderungen, und zu eine Aufweitung des Kanalpores: die Öffnung des Kanals. Der durch Depolarisation geöffnete Kanal kann durch Repolarisation der Membranspannung wieder geschlossen oder deaktiviert werden. Die Deaktivierung verläuft im Wesentlichen spiegelbildlich zur Aktivierung. Für Na v Kanäle, das Prozess hat noch eine wichtige Komponente, die Inaktivierung: Na v Kanäle bleiben nach ihrer Aktivierung trotz anhaltender Depolarisierung nicht offen, sondern werden blockiert im Zeitbereich von etwa einer Millisekunde. Die Kanäle sind durch zytoplasmatische Proteindomänen blockiert, wie im Bild, unten. Deswegen für Na v Kanäle gibt nicht nur die Situationen Geschlossen (Closed, C) und Offen (Open, O), sonders auch die Situation Inaktiviert (Inactivated, I). In dieses Zustand ist das Kanalpore eigentlich offen, aber es fließt kein Ström: das Kanal ist blockiert von die Innenseite. Später, nach Repolarisation, wird sich das Na v Kanal schliessen, und die zytoplasmatische Proteindomäne die die Kanäle inaktivieren ziehen sich zurück. Dann sind die Na v Kanale noch mal bei Anfang-Zustand: geschlossen und nichtinaktiviert. 27

28 Oder ein realistischeres Bild: Aber wie können solche Kanäle für eine Ionensorte selektiv sein? Die Selektivität ist am besten verstanden bei K + Kanäle, die mit Kristallisierung-Methoden untersucht waren. Die Wand des Selektivitätsfilters hat Aminosäuren die schaffen eine Ringstruktur, die Hydrathülle eines Kaliumions perfekt ersetzen kann, nicht aber die des Natrium- oder Lithiumions. Ähnliche Mechanismen sind vermutlich auch bei den anderen Kanälen zu finden. Die Kaliumionen (Lila) verlieren die Wassermoleküle (Pink in Teil C), die von Kanalaminosäureteile ersetzt sind (auch Pink, in Teil B und C). 28

29 29

30 7. Stunde: Ionengradienten und Ruhemembranpotenzial Bis jetzt haben wir folgendes Verstanden: Dass die Zelle eine Ladung hat, negativ auf die Innenseite Dass diese Ladung produziert eine gewisse Spannung (Membranspannung oder Membranpotential, in etwa -70 oder -80 mv in ruhende Zellen) Dass die Ionen in die Zelle unterschiedlich geteilt sind: zum Beispiel, viel K + in der Zelle, und viel Na + außen Dass eine wichtige Proteine gibt, die Na + /K + -ATPase, oder Na + /K + -getriebene Pumpe, die mit Energieverbrauch diese Ionenverteilungen imstande hält Dass Ionenkanälen gibt, die sich öffnen können, und Ströme durch den Membran produzieren können Dass eine einfache Gleichung gibt, die Spannung mit Ström zusammensetzt: Das Ohmsches Gesetz: E = I * R Die Ionale Zusammensetzung ist im Bild zu sehen: [A - ] = große intrazelluläre Anionen 30

31 Nehmen wir jetzt an, dass wir eine Zelle haben, die nur für K + permeabel ist: Was passiert in so ein Fall? Die K + Ionen haben eine chemische Triebkraft, die die Ionen von der Zelle heraus treibt elektrische Triebkraft, die die Ionen in die Zelle hinein treibt Am Anfang werden die Ionen rausfließen, als die chemische Triebkraft größer ist als die elektrische Triebkraft. Aber für jedes K + Ion der die Zelle verlässt, wird die Zelle eine Ladung negativer. Deswegen wird die elektrische Triebkraft ständig größer, und irgendwann sind die elektrische und chemische Triebkräfte in Gleichgewicht. In Gleichgewicht gibt es kein Nettofluss von Ionen. Die Membranspannung, wo die elektrische und chemische Triebkraft in Gleichgewicht sind, kann mit der Nernst Gleichung gerechnet sein: 31

32 E = das Gleichgewichtpotential, oder Nernstpotential, für dieses Ion R = die allgemeine Gaskonstante T = die absolute Temperatur (in Kelvin grad) F = die Faraday-Konstante, die die Zahl der Elementarladungen pro Mol Teilchen angibt z = die Ladungszahl für die Ionensorte (wie viele Ladungen es hat) z = 1 für Na + und K + z = 2 für Ca 2+ oder Mg 2+ z = -1 für Cl - oder HCO 3 - [K + ] i = Die Konzentration von K + in die Zelle [K + ] o = Die Konzentration von K + außerhalb der Zelle (mit o von out oder outside) ln = natürlicher Logarithmus Zur Vereinfachung formuliert man die Nernst-Gleichung üblicherweise mit dem dekadischen Logarithmus (log = 2,303 * ln) und setzt T gleich der Körpertemperatur von 37 C. Dann ergibt sich: Mit die bekannte Konzentrationen (Stunde 2) gibt die Formel ein Gleichgewichtpotential für K + von etwa -90 mv. Das bedeutet, dass bei etwa -90 mv das Nettoström für K + ist null: Die Zelle ist in Gleichgewicht für K +. Für ein Ion fließt kein Nettoström wenn das Membranpotential (E) gleich ist mit dem Gleichgewichtpotential für das Ion. Solche Formeln gelten für alle Ionen. Zum Beispiel: E Na = -61 mv * log [Na + ] i /[Na + ] o (etwa +60 mv) Oder: E Ca2 = -61/2 mv * log [Ca 2+ ] i /[Ca 2+ ] o (etwa +125 mv) Hier wird mit -61/2 mv gerechnet, weil z = 2 für Ca 2+ Oder: E Cl = 61 mv * log [Cl - ] i /[Cl - ] o (etwa -90 mv) Hier wird mit +61 mv gerechnet, weil z = -1 für Cl - Wenn das Membranpotential nach dran an Gleichgewichtpotential ist, wird die Triebkraft klein sein. Die Unterschied zwischen das Membranpotential und das Gleichgewichtpotential ist was die Ionen Treibt. Hier sind die mögliche Situationen (mit E ion = Gleichgewichtpotential für irgendein Ion): 32

33 E = E ion Kein Nettofluss E > E ion (Membranspannung positiver als E ion ) Wir kriegen ein Ausswärstström: positiv-geladene Ionen strömen raus von der Zelle E < E ion (Membranspannung negativer als E ion ) Wir kriegen ein Einwärstström: positiv-geladene Ionen strömen in der Zelle Die Stärke des Stroms kann sich immer nach Ohmsches Gesetz berechnen: I = (E E ion ) * R Klar, I = 0 wenn E = E ion. Die Schema, unten, zeigt die Zusammenhang zwischen Strom und Membranspannung. Mit Umkehrpotential ist die Gleichgewichtpotential gemeint: Nehmen wir jetzt an, dass wir eine Zelle haben, die für K +, Na + und Ca 2+ permeabel ist: 33

34 Jetzt fließen alle Ionen, bis die Zelle in Gesamtgleichgewicht ist. In Gleichgewicht, wie für die Situation mit nur ein Ion, ist I = 0 Ampere. Jetzt aber haben wir 3 Ströme, für K +, Na + und Ca 2+. Dann: I total = I K + I Na + I Ca = 0 Mit der Formel von die vorige Seite: I K = ( E E K ) / R K I Na = ( E E Na ) / R Na I Ca = ( E E Ca ) / R Ca Wir wissen, dass die Leitwert die Kehrwert des elektrischen Widerstandes ist: g = 1 / R. Dann können diese Formeln so geschrieben sein: I K = ( E E K ) * g K I Na = ( E E Na ) *g Na I Ca = ( E E Ca ) * g Ca Dann I total = ( E E K ) * g K + ( E E Na ) *g Na + ( E E Ca ) * g Ca Diese Formel bedeutet, dass das Gleichgewicht Membranpotential, oder Ruhemembranpotential, ist demnach ein Mischung aus allen Nernstspannungen, und liegt bei der Nernstspannung derjenigen Ionensorte, für die die Membran am besten leitet (mit die größte Leitwert!). An Neuronen unter Ruhebedingungen is g K viel größer als g Na, g Ca oder g Cl. Deswegen ist das Ruhemembranpotential (Gleichgewicht Membranpotential für ein ruhendes Neuron) nach an E K, oder etwa -70 bis -80 mv. Wie ändert sich E bei Änderungen in Ionale Konzentrationen? Ein Beispiel: Wenn wir auf eine Zelle KCl pipettieren, wird sich die [K + ] o erhöhen. Natürlich, bleibt weiterhin: E K = -61 mv * log [K + ] i /[K + ] o In ein Normalfall, sind [K + ] i = 140 mm, und [K + ] o = 5 mm, was zu E K = -90 mv führt. Bei eine erhöhte [K + ] o, zum beispiel 20 mm, wird [K + ] i /[K + ] o kleiner werden, was E K verkleinert. Die wert für E K wäre in diese Situation etwa -50 mv. Deswegen, eine Erhöhung des extrazelluläre [K + ] o depolarisiert die Zellen. 34

35 8. Stunde: Aktionspotenziale Zellen die Aktionspotenziale machen sind als Erregbare Zellen bekannt. Beispiele: Neurone, Skelettmuskelzellen, Herzmuskelzellen, etc. Nur Zellen die Na v Kanäle haben können Aktionspotentiale bilden. Aber fangen wir an mit einer einfacheren Situation. Nehmen wir an, dass an eine Zelle die in Ruhe ist, unspezifische Kleinkationkanälen öffnen sich. Solche Kanäle sind für Na + und K + permeabel, wie die nikotinische ACh Rezeptoren. Das Ruhemembranpotential (-80 mv) ist nach an E K (-90 mv) wie oben erklärt, und deswegen ist das K + Ström nicht sehr stark. Aber das Ruhemembranpotential ist sehr weit weg von E Na (+60 mv). Deswegen kriegen wir ein starkes Einstrom von Na +. Das depolarisiert die Zelle. Als zweites Beispiel, wenn sich GABA A Kanäle öffnen, die für Cl - permeabel sind, kriegen wir eine Hyperpolarisation: Cl - fließt in der Zelle. Aber bleiben wir bei dem ersten Beispiel, mit nikotinische ACh Rezeptoren. Wir haben eine Depolarisation gekriegt. Das ist noch nicht ein Aktionspotential. Für Aktionspotentiale muss eine Depolarisation, die stark genug ist, ein Bereich treffen, wo sich viele Na v Kanäle sich befinden. Nehmen wir an, dass wir mit die Rote Pipette (links) ACh auf die Zelle setzen, und damit die ACh Rezeptoren stimulieren. Mit den blauen Elektroden messen wir die Depolarisation, weiter und weiter weg von Depolarisationstelle. Die Depolarisation breitet sich aus auf den Membran. Sie bleibt aber nicht gleich groß wie bei den Anfang: desto ferner wir von die Depolarisationsstelle messen, desto kleiner ist die Depolarisation. Die Erklärung dafür ist, dass in die Membran immer K + Kanälen gibt, die offen sind, und die Zelle tendieren zu repolarisieren. Deswegen ist die Depolarisation schnell reduziert. Es reduziert sich nicht linear mit den Abstand, aber exponentiell (die Kurve im Bild, unten, ist nicht linear, aber exponentiell). 35

36 Diese Art von passive Fortleitung von Signalen an die Membranen, mit Reduzierung, heißt elektrotonische Fortleitung. Die Elektrotonische Signalausbreitung funktioniert nur über relativ kurze Strecken, weil sie sich schnell reduziert. Die maximale Strecke ist abhängig von die Membran. Jede Membran hat eine elektrotonische Längskonstante λ, die schwankt von Neuron zu Neuron, und kann auch durch andere Effekte/Leitwerte noch moduliert werden. Das Größenordnung bei Neuronen ist etwa 0.1 bis 3 mm. Wenn so eine Depolarisation keine Na v Kanäle findet, dann wird sich nicht viel mehr ergeben. Grundsätzlich in ein Neuron, der ein Zellkörper, mehrere Dendriten, ein Axonhügel und ein Axon hat, gibt es die Na v Kanäle meistens in Axonhügel und Axon. Die Dendriten haben keine Na v Kanäle, und deswegen können keine Aktionspotentiale machen! 36

37 Nehmen wir aber an, dass die Depolarisation das Axonhügel erreicht hat. Um ein Aktionspotential zu bilden, muss die Depolarisation stark genug sein, um ein Schwellenpotential zu erreichen, über dessen die Na v Kanäle sich öffnen (etwa -50 bis -55 mv). Unterschwellige Depolarisationen können keine Aktionspotentiale induzieren. Deswegen sprechen Wir über eine Alles-oder-nichts Regel: wir können entweder kein Aktionpotential machen, oder ein Aktionpotential, mit definierte Amplitude (wie unten erklärt). Bei Überschwellige Depolarisationen finden folgende Schritte statt: Die Na v Kanäle reagieren sehr schnell, und öffnen sich der durch die Na + Kanäle strömende Strom verstärkt die Depolarisation was zur weiteren Öffnung von Na + Kanälen und zu weiterem Na + Einstrom führt was die Depolarisation weiter verstärkt daraus resultiert das Aufstrich des Aktionspotenzials Die Membran kann maximal bis E Na depolarisiert werden. Bei E = E Na ist das Na + Ström null, und die Zelle kann nicht weiter depolarisiert werden Praktisch wird E Na (+60 mv) fast nie erreicht (normalerweise nur +40 mv oder +50 mv wird erreicht). Warum? Weil nach kurzer Zeit (ca. 1 ms) werden die Na + Kanäle inaktiv, was die Depolarisation stagnieren lässt. In diesem Zustand können keine Na + Ionen den Na v Kanal passieren. Er ist noch offen, aber inaktiviert. Die Kanälen bleiben inaktiviert für mehrere Millisekunden. Und gleichzeitig die K + Kanäle werden aktiviert. Die sind K v Kanäle, die genau wie Na v Kanäle abhängig von Membranspannung sind. Deswegen heißen sie auch delayed rectifier. Aber die öffnen sich langsamer als die Na v Kanäle. Die Öffnung von K v Kanäle führt zu Repolarisation: K + strömt raus von der Zelle, und macht die Zelle negativer. Die K v Kanäle sind jetzt die einzige Kanäle, die an den Membran offen sind. Deswegen nähert sich das Membranpotential an E K, mehr als in die Ruhe-Situation, wo eine kleine Anzahl an Na + Kanälen ab und zu offen sind. Das generiert eine nach- Hyperpolarisation : eine Annäherung zum E K (-90 mv) nach dem Aktionspotential. Später, nach der Repolarisation, schließen sich die Kanäle. Der inaktivierende Teil dissoziiert ab von die Na v Kanäle, die jetzt geschlossen und nicht-inaktiviert sind. Was bedeutet, dass sie bei einer neue Depolarisation bereit sind sich zu öffnen. Wir haben dann folgende Phasen: überschwellige Depolarisation Aufstrich Repolarisation Nach-Hyperpolarisation 37

38 38

39 Die Na + und K + Leitwerte während des Aktionspotenzials Refraktärphasen für Aktionspotenziale: Absolute Refraktärphase: de Na + -Kanäle sind inaktiviert und deswegen kann kein neues Aktionspotenzial generiert werden. Relative Refraktärphase: die Na + -Kanäle sind aktivierbar. Eine neue Stimulation kann ein Aktionspotenzial generieren, aber es wird eine kleinere Amplitude haben, weil viele K + - Kanäle noch offen sind. Das neue Aktionspotenzial wird trotz K + -Ausstrom gebildet, solange eine starke Stimulation gegeben ist, da auch diese dem K + -Ausstrom entgegenwirken muss. Die Amplitude wird in so eine Situation kleiner als sonst eine Ausnahme für die Alles-oder- Nichts Regel. 39

40 Zu merken: während eines Aktionspotentials werden die Konzentrationen von K + und Na + sich kaum ändern in der Zelle. Die Konzentrationen in die unmittelbare Membran-nähe ändern sich, aber die Konzentrationen für die ganze Zelle bleiben unverändert! Zu merken: Wenn man mit Elektroden mehrere Fasern (ganze Nerven, oder Muskeln) elektrisch untersucht, ein Summenaktionspotential (SAP) wird gemessen: Summiert von alle APs in die einzelne Fasern. Das SAP folgt nicht das Alles-oder-Nichts Regel: stärkere Stimulierung, zum Beispiel, wird mehrere Axonen in einem Nerv erregen, was zu ein größeres SAP führt. 40

41 9. Stunde: Fortleitung elektrischer Signale an der neuronalen Membran Die elektrotonische Fortleitung haben wir in Stunde 8 diskutiert. Wie sind Aktionspotentiale geleitet? Ist das Axon marklos, breitet sich das Aktionspotenzial dann kontinuierlich aus. Dabei kommt es zwischen einem erregten und einem benachbarten unerregten Membranareal zu einen Stromfluss, der zur Depolarisation des unerregten Membranbereichs und, als unmittelbare Folge, zur Aktivierung der dort lokalisierten Nav-Kanäle führt. Die enstehende starke Depolarisation führt dann zur weiteren Ausbreitung der Erregungsfront, die final über das gesamte Axon hinweg abläuft: Aktiv, nicht passiv, wie eine elektrotonische Depolarisation. Das Aktionspotential kann sich nicht in die Richtung fortleiten, wovon es kommt, weil hinter den Aktionspotential sind die Na + Kanälen für mehrere Millisekunden inaktiviert. Die Leitungsgeschwindigkeit ist proportional zur Wurzel des Faserradius. Damit ergibt sich die Grundregel: dicke Faser schnelle Leitung, dünne Faser langsame Leitung. Die Fasergeschwindigkeiten sind unten in die Tabelle. Zwei Klassifizierungen sind oft benutzt (von Erlanger und Gasser, und von Lloyd und Hunt). Die zwei sind nicht ganz identisch, aber sehr ähnlich: 41

42 Wie lang ist ein Aktionspotential? Die Räumliche Ausdehnung (Länge) eines AP: Aus eine Geschwindigkeit = 80 m/s (oder 8 cm /ms) folgt: Während der Dauer seines Ablaufs (1 ms) läuft das AP um etwa 8 cm auf dem Axon weiter => auf so eine schnelle Faser ist das AP 8 cm lang. Myelin und seine Funktion. Die Fortleitung von APs in myelinisierten Nervenfasern ist schneller. Myelin, geformt von Gliazellen (Oligodendrozyten in ZNS und von Schwann Zellen in PNS), isoliert die Axonen, und erlaubt Ionenflüsse nur ein Myelin-freie Teile, die Ranvier Schnürringen genannt sind. Statt kontinuierlich die Membran zu depolarisieren, werden die APs von Schnürring zu Schnürring fortgeleitet. Wichtig zu wissen: Ein AP erreicht immer das übernächste Schnürring (springt über ein Schnürring). So kann ein AP immer durchgehen, auch wenn ein Schnürring in den Axon vielleicht kaputt ist. Aber: das AP ist nicht schneller als eine elektrotonische Depolarisation! Es wird aktiv regeneriert, und wird viel weiter erreichen, aber es ist nicht schneller. Eine elektrotonische Depolarisation erreicht auch der übernächste Schnürring aber es wird kleiner dort ankommen. 42

43 Die sind die einzige Stellen, die Ionenkanälen haben, in myelinisierte Axonen (grün im Bild, links). 43

44 Der Einstrom an einer Stelle des Axons und die kapazitive Aufladung des Nachbarsegments finden gleichzeitig statt. Die endliche Fortleitungsgeschwindigkeit resultiert einzig aus der Zeit, die zur Umladung des jeweils folgenden Segments bis zur Schwelle benötigt wird. Das bedeutet, dass es eine Verschiebung (Sprung) in das jeweils nächste zu depolarisierende Segment in einiger Entfernung gibt und es somit zu einer schnelleren Fortleitung kommt. Die Leitung über die Myelinisierte Teile ist schnell ist, schneller als in die Internodien. Etwa 50% der Leitungszeit auf die aktiven Mechanismen am Ranvier-Schnürring entfallen (Umladung der Membran, Aktivierung der Na v -Kanäle), obwohl die Schnürring eine sehr geringe Teil des Axones bedecken (die internodale Segmente sind viel Länger). Demyelinisierung Krankheiten führen zu eine langsamere Fortleitung, und neuronale Probleme. 44