Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2016

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1 11. Jahrgang, 2. Ausgabe 2017, Rubrik Neue Arzneimittel Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2016 Teil 4: Seltene Erkrankungen Teil 2 Erythropoietische Protoporphyrie Fabry-Krankheit Pro-Opiomelanocortin pharmakologische Chaperone Afamelanotid Migalastat

2 57 Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2016 Seltene Erkrankungen Teil 2 Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe DGPT, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Moorenstr. 5, Düsseldorf kojda@uni-duesseldorf.de Aus einem Vortrag des Autors vom im Hörsaal des LFI der Universitätsklinik Köln (organisiert durch Apothekerkammer Nordrhein/Apothekerverband Köln e.v./kassenärztliche Vereinigung Nordrhein Bezirksstelle Köln) Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: Titelbild : Universitätsbibliothek New York, Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia

3 58 Was gab es Neues auf dem Arzneimittelmarkt 2016? Prof. Dr. Georg Kojda Fachpharmakologe, Fachapotheker für Arzneimittelinformation Fortbildungsbeauftragter Apothekerkammer Nordrhein, Apothekerverband Köln e.v. Herausgeber Fortbildungstelegramm Pharmazie Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum, Düsseldorf, Fortbildungsvortrag vom organisiert durch Apothekerkammer Nordrhein, Apothekerverband Köln e.v., Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein, Bezirksstelle Köln Der Autor erhielt Forschungsgelder 1 sowie dienstlich genehmigte Beratungs- 2 und Referentenhonorare 3 von folgenden Arzneimittelherstellern: Actavis 1, Allergan 2, Boehringer 3, Mundipharma 3, Schwarz Pharma 1, Pfizer 1,2, Shire 1 Übersicht Hinweise Zeitraum Da die Ausbietung der Kombination Sacubitril/Valsartan zum erfolgte und eine neue oral verfügbare Therapieoption für die häufige kardiovaskuläre Indikation Herzinsuffizienz darstellt, wurde Entresto bereits im Januar 2016 besprochen. Kosten Die Berechnung der Tages-Therapiekosten erfolgte auf der Basis des Apothekenverkaufspreises der jeweils größten erhältlichen Packung und der vom Hersteller empfohlenen Dosierung. Artikel verfügbar unter:

4 59 Übersicht 31 neue Arzneistoffe in 2016 (9 Zytostatika, 7 Orphan-Drugs!) Seltene Erkrankungen Albutrepenonacog alfa (Idelvion ) Efmoroctocog alfa (Elocta ) Eftrenonacog alfa (Alprolix ) Pitolisant (Wakix ) Tasimelteon (Hetlioz ) Zytostatika Daratumumab (Darzalex ) Dinutuximab (Unituxin ) Elotuzumab (Empliciti ) Necitumumab (Portrazza ) Olaratumab (Lartruvo ) Osimertinib (Tagrisso ) Palbociclib (Ibrance ) Talimogen laherparepvec (Imlygic ) Tipiracil (Lonsurf ), (Kombination mit Trifluridin) Antiinfektiva Dalbavancin (Xydalba ) Pivmecillinam (X-Systo ) Velpatasvir (Epclusa ) (Kombi mit Sofosbuvir) Elbasvir (Zepatier ) (Kombi mit Grazoprevir) Autoimmunerkrankungen Daclizumab (Zinbryta ) Herz-Kreislauf-Erkrankungen Selexipag (Uptravi ) Sacubitril/Valsartan (Entresto ) Andere Brivaracetam (Briviact ) Guanfacin (Intuniv ) Idarucizumab (Praxbind ) Mepolizumab (Nucala ) Milnacipran (Milnaneurax ) Opicapon (Ongentys ) Ospemifen (Senshio ) Susoctocog alfa (Obizur ) Übersicht Frühe Nutzenbewertung nach AMNOG erheblich > beträchtlich > gering und nicht quantifizierbar (z.b. bei Orphan-Drugs) Bewertung erfolgt im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie. Prüfung des Dossiers innerhalb von 3 Monaten Erstattungsbetragsverhandlungen bis 12. Monat Schiedsspruch bis 15. Monat Anhörung und Beschluss zwischen Monat Einigung IQWiG G-BA Dossier Einigung Klage oder Marktrücknahme Marktrücknahme durch Hersteller möglich Für 8 der 31 neuen Arzneimittel findet sich kein g-ba Eintrag, darunter alle Antibiotika. Abb. modifiziert nach:

5 Neue Arzneimittel 2016 Seltene Erkrankungen Teil 2 Übersicht Gruppe seltene Erkrankungen Vollständige Liste erhältlich unter: Übersicht Gruppe seltene Erkrankungen In der EU gilt eine Erkrankung als selten, wenn weniger als 5 von Bürgern davon betroffen sind. Bislang sind mehr als verschiedene seltene Erkrankungen bekannt und immer wieder werden neue seltene Erkrankungen in der medizinischen Literatur beschrieben. Dementsprechend geht die EU in ihren Empfehlungen für seltene Erkrankungen von Millionen Patienten in der EU aus, die von einer seltenen Erkrankung betroffen sind. Dies entspricht immerhin 5,3 % bis 7,1 % der Bevölkerung in der EU. Verzeichnis verfügbar unter: 60

6 61 Arzneistoff Indikation Prävention von Phototoxizität bei erwachsenen Patienten mit erythropoetischer Protoporphyrie (EPP) Analogon des α-melanozyten-stimulierenden Hormons (auch 4-L-Norleucin-7-D-Phenylalanin-α-Melanozytenstimulierndes Hormon oder NDP-α-MSH) Zusatznutzen nicht quantifizierbar Hersteller Clinuvel (UK) Limited Abb.: Protoporphyrin IX + Fe 2+ Häm Ferrochelatase + 2H + Abb.: Die erythropoietische Protoporphyrie (EPP) ist eine erbliche Erkrankung mit geringer Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp Die Prävalenz liegt zwischen 1: und 1: (ORPHA79278, Die EPP wird durch eine zu geringe Aktivität der Ferrochelatase (<25-35 %) verursacht, welche in Mitochondrien den letzten Schritt der 8-stufigen Häm-Synthese katalysiert. Etwa 85 % der Häm-Synthese findet im Knochenmark zur Synthese von Hämoglobin statt. In der Leber dient das dort gebildete Häm z.b. zur Synthese der CYPs. Jede der enzymatisch katalysierten 8 Stufen der Häm-Synthese kann durch genetische Defekte und Umweltfaktoren gestört sein, so dass insgesamt 8 Typen von Porphyrien bekannt sind. *Horner ME. Int J Dermatol Dec;52(12):

7 62 Protoporphyrin IX + Fe 2+ Häm Ferrochelatase + 2H + Abb.: Bei EPP akkumuliert die hydrophobe Vorstufe Protoporphyrin IX u.a. in Erythrozyten, Plasma und Leber. Protoporphyrin IX reichert sich auch in der Membran von Endothelzellen kutaner Blutgefäße an. Exposition mit Tageslicht (v.a. 408 nm, Soret-Bande) induziert einen energiereichen Zustand von Protoporphyrin IX, der kutanen oxidativen Stress verursacht. Die Patienten weisen eine absolute Licht- Intoleranz auf, die auch als Phototoxie oder Phototoxizität bezeichnet wird. Phototoxische Hautreaktionen können auch durch viele verschiedene Arzneimittel verursacht werden (z.b. Johanniskraut, NSAR, Diuretika wie HCT, Antihistaminika oder Amiodaron). * *Prof. Dr. med. Silvia Schauder: Die durch normales Tageslicht innerhalb weniger Minuten in der Haut entstehenden freien Sauerstoffradikale verursachen starke neuropathische Schmerzen sowie Brennen, Stechen und Jucken. * Diese Symptome treten bei 95 % der Patienten vor sichtbaren Läsionen auf und halten mehrere Tage an. Etwa 90 % der Patienten entwickeln Hautläsionen wie Ödeme (80 %), Rötung (20 %), Bläschenbildung (17 %), Hautausschläge oder Krustenbildung (14 %), Petechien (9 %) und Fissuren (5 %). Im Verlauf treten bei 79 % der Patienten auch chronische Hautveränderungen wie Lichenifikationen, Dyspigmentierung, Hyperkeratose und Narbenbildung auf. Ein geringer Anteil der Patienten erleidet auch Leberschäden einschließlich Zirrhose oder terminales Versagen. Abb. aus Clinuvel Australia Video: *Horner ME. Int J Dermatol Dec;52(12):

8 63 Abb. aus Clinuvel Australia Video: Therapie Die bisherigen therapeutischen Möglichkeiten sind sehr begrenzt und wenig wirksam, z.b. ß-Caroten ( mg/tag für Kinder und mg/tag für Erwachsene). * Am wichtigsten ist daher die Vermeidung von Sonnenlicht (auch bei Autofahrten oder durch die Fenster im Haus). Im Freien muss die komplette Haut, einschließlich Kopf und Händen durch Kleidung abgedeckt sein. Diese Maßnahmen führen jedoch zu einer starken Beeinträchtigung der Lebensqualität ( Leben im Dunklen ). Die Beschwerden bei eingetretenen phototoxischen Reaktionen können durch Kühlung oder NSAR gelindert werden (topische Glukokortikoide kaum geeignet). *Lecha M., Orphanet J Rare Dis Sep 10;4:19 Wirkungsmechanismus CREB und MITF=Transkriptionsfaktoren Tyr=Tyrosinase, DCT=Dopachrom Tautomerase Abb. modifiziert nach Horrell et al., 2016: Afamelanotid ist ein Analogon des α- Melanozyten-stimulierenden Hormons (α-msh), welches aus dem Vorläuferprotein Pro-Opiomelanocortin (POMC) abgespalten wird. Es wirkt als Melanocortin-1-Rezeptor (MC1R) Agonist und weist eine längere Bindungsdauer auf als α-msh. Afamelanotid verstärkt die Synthese von Eumelanin unabhängig von Sonnenlicht. Eumelanin induziert eine verstärkte Pigmentierung der Haut verbunden mit photoprotektiven und antioxidativen Effekten. Die Aktivierung von MCR1 bewirkt auch eine Verbesserung der genomischen Stabilität der Melanozyten (DNA- Reparatur nach UV-Schäden). * *Abdel-Malek ZA et al., Arch Biochem Biophys Dec 1;563:4-12

9 64 Klinische Wirksamkeit Offene Phase II Studie an 5 Patienten Die Patienten erhielten alle 60 Tage ein Afamelanotid-Implantat. Primärer Endpunkt war die Toleranz einer Xenon-Licht Bestrahlung auf dem Handrücken (maximal 15 min, obere Abb.). Es zeigte sich eine 11-fach verbesserte Toleranz gegenüber Bestrahlung (P=0.004). Ebenfalls verbessert war die Melanindichte an 6 Körperstellen (untere Abb., P=0.007). Auch die Dauer der Exposition mit Sonnenlicht war bei 4 Patienten 3,5-24-fach verlängert. Afamelanotid ist in der Schweiz und in Italien seit 2006 mittels Sondergenehmigung erhältlich. Nach einer Beobachtungsstudie wird Afamelanotid gut toleriert und die Patienten zeigen eine hohe Adherenz. * Abb. modifiziert nach: N Engl J Med Jan 15;360(3):306-7 *Br J Dermatol Jun;172(6): Daten aus: N Engl J Med Jul 2;373(1):48-59 (Mittelwert±SD) Klinische Wirksamkeit zwei multizentrische, randomisierte, doppelblinde und Placebo-kontrollierte Phase III Studien in Europa (n=74, 180 Tage) und in den USA (n=94, 270 Tage) Die Patienten erhielten alle 60 Tage ein Afamelanotid-Implantat (Fettgewebe Beckenkamm). Primärer Endpunkt (Abb.) war die Anzahl der Stunden im Sonnenlicht ohne Schmerzen. In der EU-Studie reduzierte Afamelanotid die Anzahl und Dauer phototoxischer Reaktionen. In der USA- Studie war dieser Effekt nicht signifikant. In beiden Studien reduzierte Afamelanotid die Anzahl schmerzfreier Tage. In beiden Studien verbesserte Afamelanotid deutlich die Lebensqualität (EPP-QOL score). Eine Photoprovokation mittels Bestrahlung an Handrücken und Rücken (n=21, U.S. Studie) wurde unter Afamelanotid besser toleriert.

10 65 Nebenwirkungen Die am häufigsten angegebenen Nebenwirkungen sind Übelkeit, die bei etwa 19% der mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten auftrat, sowie Kopfschmerzen (bei 20%) und Reaktionen an der Implantatstelle (bei 21%; überwiegend Verfärbungen, Schmerzen, Hämatome, Erytheme). In den meisten Fällen wurde die Schwere dieser Nebenwirkungen als leicht beschrieben Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (>10%): - Kopfschmerzen - Übelkeit Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1% und < 10%, Auswahl): - Infektionen der oberen Atemwege - Verminderter Appetit - Migräne - Schwindel - Lethargie, Schläfrigkeit - Hitzegefühl, Hitzewallung - Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch - Durchfall - Erbrechen - Erythem - Melanozytärer Nävus, Pigmentstörung, Verfärbung der Haut, Hyperpigmentierung der Haut, - Sommersprossen - Pruritus - Rückenschmerzen ABDA-Datenbank, Fachinformation Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Bestehen einer schweren Lebererkrankung, Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz Warnhinweise Vorsicht bei klinisch bedeutsamen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, des Herz-Kreislauf-Systems, der Atemwege, des endokrinen Systems (einschließlich Diabetes mellitus, Morbus Cushing, Morbus Addison, Peutz-Jeghers-Syndrom) oder zu neurologischen (einschließlich Krampfanfällen) und hämatologischen Erkrankungen (insbesondere Anämie) weil keine Daten zur Anwendung von Afamelanotid bei diesen Erkrankungen vorliegen Schwangerschaft: keine Anwendung Stillzeit: Anwendung vermeiden Fertilität: keine Daten am Menschen, kaum Einfluss in tierexperimentellen Studien ABDA-Datenbank, Fachinformation

11 66 Fazit Afamelanotid ist ein Analogon des α-melanozyten-stimulierenden Hormons (α-msh). Es wirkt als Melanocortin-1-Rezeptor (MC1R) Agonist und weist eine längere Bindungsdauer auf als α-msh. Er verstärkt die Synthese von Eumelanin unabhängig von Sonnenlicht und induziert damit eine verstärkte Pigmentierung der Haut. Es handelt sich um ein neues Wirkprinzip. Der Arzneistoff wird als Implantat alle 60 Tage eingesetzt und bewirkt bei Patienten mit erythropoetischer Protoporphyrie ( Leben im Dunklen ) eine deutliche Verbesserung ihrer Lebenssituation. Es erhöht die Anzahl der Stunden im Sonnenlicht ohne Schmerzen, verbessert deutlich die Lebensqualität und reduziert die Anzahl und Dauer phototoxischer Reaktionen sowie die Anzahl schmerzfreier Tage. Nach einer Beobachtungsstudie an Patienten in der Schweiz und in Italien wird Afamelanotid seit 2006 gut toleriert und die Patienten zeigen eine hohe Adhärenz. Sehr häufige Nebenwirkungen von Afamelanotid sind Kopfschmerzen und Übelkeit. Häufige Nebenwirkungen sind zwar zahlreich, aber in der Regel von einem nur leichten Schweregrad. Die Therapie kostet bei der empfohlenen Dosierung 449 /Tag. Arzneistoff Indikation Dauerbehandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren und älter mit gesicherter Morbus Fabry- Diagnose (α-galaktosidase A- Mangel), die eine auf die Behandlung ansprechende Mutation aufweisen 1-Deoxygalactonojirimycin ist ein Analogon der Galactose Zusatznutzen nicht quantifizierbar Hersteller Amicus Therapeutics UK Ltd Abb.:

12 67 Fabry-Krankheit Johann Hubert Fabry ( ) Es handelt sich um eine lysosomale Speichererkrankung mit einer Prävalenz von 1-5/ Sie wurde von Johannes Fabry und William Anderson unabhängig voneinander erstmals 1898 beschrieben (Fabry-Anderson-Krankheit, auch Morbus Fabry). Sie wird verursacht durch einen hereditären Alpha- Galaktosidase A-Mangel (αgal-a), der auf Mutationen des GLA-Gens auf dem X-Chromosom beruht (Xq21.3-q22). Dementsprechend vererben betroffene Männer (hemizygot) die Erkrankung nur an Ihre Töchter, während sie an die Hälfte der Töchter und Söhne betroffener Frauen (heterozygot) vererbt wird. Der X-chromosomale Erbgang ist auch der Grund dafür, dass Frauen, die ein zweites X-Chromosom mit intaktem GLA-Gen aufweisen, weniger schwer und erst in späteren Lebensabschnitten manifest erkranken, während Jungen bereits im Kindesalter Symptome aufweisen können (klassische Form). Mehta A et.al., GeneReviews [Internet], 2017 Fabry-Krankheit Bei den vielen Mutationen des GLA-Gens handelt sich überwiegend um Punktmutationen mit unterschiedlichen Auswirkungen auf die Aktivität und Stabilität der αgal-a. Die αgal-a katalysiert den Abbau von Globotriosylceramid (Gb3) zu Lactosylceramid. Sie katalysiert ebenfalls den Abbau von Digalactosylceramid zu Galactosylceramid. Daher akkumulieren diese Ceramide in den Lysosomen vaskulärer Endothelzellen, beispielsweise in den Nieren, dem Herz und dem ZNS. Allerdings zeigen neuere Erkenntnisse, dass vor allem die Anreicherung des N-deacetylierten Gb3, das Globotriaosylshingosin (lyso-gb3), mit der Schweregrad der Erkrankung korreliert und durch eine Enzymersatztherapie deutlich reduziert wird. Bei betroffenen Männern wurden Plasmakonzentrationen von nm gemessen, während Lyso-Gb3 bei nicht betroffenen Mitgliedern derselben Familie nicht nachweisbar war. * Abb. modifiziert nach Mehta A et.al., GeneReviews [Internet], 2017 *Aerts JM et al., PNAS 2008;105(8):

13 68 Fabry-Krankheit National Fabry Disease Foundation, USA Abb. modifiziert nach Die Symptomatik der Erkrankung ist vielfältig und unspezifisch. Bei vielen Erkrankten wird deshalb die korrekte Diagnose erst Jahre zu spät oder auch nie gestellt. Typische Symptome, die auch bereits im Kindesalter auftreten können, sind: brennende Schmerzen in Händen und Füßen (Akroparästhesien, oft das erste auftretende Symptom), Hautveränderungen (Angiokeratome) Hypo- oder Anhidrosis mit eingeschränkter Belastungstoleranz (Schulsport), wirbelartige Ablagerungen im Hornhautepithel (Vortexkeratopathie), gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö sowie psychiatrische Beschwerden wie Ängstlichkeit oder Depression. Insgesamt kommt es zu einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität. Mehta A et.al., GeneReviews [Internet], 2017 Fabry-Krankheit Im Verlauf der Erkrankung und mit zunehmendem Lebensalter treten schwerwiegende Komplikationen auf: fortschreitender Verlust der Nierenfunktion bis hin zu Niereninsuffizienz und Dialysepflicht, Entwicklung von linksventrikulärer Hypertrophie, Herzinfarkt und Herzinsuffizienz, Entwicklung kardialer Arrhythmien, Entwicklung transienter ischämischer Attacken und Schlaganfälle, Tinnitus mit progredientem oder plötzlich auftretendem Hörverlust sowie restriktive oder obstruktive pulmonale Erkrankung mit Dyspnoe und chronischem Husten. Vor allem die kardialen und renalen Schäden treten vergleichsweise früh auf und sind die wichtigsten Ursachen für die Verminderung der Lebenserwartung, die unbehandelt bei Männern etwa 50 Jahre beträgt. Angiokeratome Abb. modifiziert nach Mehta A et.al., GeneReviews [Internet], 2017

14 69 Fabry-Krankheit Vortexkeratopathie (Cornea verticillata) Auch heterozygote Frauen mit einem nicht mutierten GLA-Gen können eine symptomatische Form der Fabry- Krankheit entwickeln. Dies wird als Folge der X-Inaktivierung angesehen, die sich im Laufe der Evolution entwickelt hat um eine erhöhte Transkription von X-chromosomaler DNA im weiblichen Organismus zu vermeiden. Zellen, die das nicht mutierte GLA-Gen inaktivieren akkumulieren somit ebenfalls beispielsweise lyso-gb3. Eine klinisch manifeste Erkrankung tritt bei Frauen jedoch in späteren Lebensabschnitten und in abgeschwächter Form auf. Häufig beobachtete Symptome sind Augenveränderungen (Bild links), Akroparästhesien, zerebrovaskuläre Ereignisse und linksventrikuläre Hypertrophie, während ein Nierenversagen zwar möglich ist, aber nur selten vorkommt.* Gewundene Blutgefäße Abb. modifiziert nach *vom Dahl S, Wendel U, Strohmeyer G. Genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen. Deutscher Ärzte-Verlag Köln, 2006 Fabry-Krankheit Therapeutische Möglichkeiten* Die bislang einzige spezifisch wirksame Therapie ist die Enzym-Ersatz-Therapie (EET) mit Agalsidase alpha (Replagal ) und Agalsidase beta (Fabrazyme ), beides rekombinante und mit Mannose-6-phosphat gekoppelte Varianten der αgal-a, die sich nur in den Zuckerresten unterscheiden. Diese intravenöse Therapie (alle 14 Tage) ist nur möglich, weil die rekombinanten Proteine, wie auch das native Enzym, über den Mannose-6-Phosphat-Rezeptor via Endozytose in die Zellen eingeschleust werden können. Die Therapie bessert die Symptomatik der Erkrankung sowie die Lebensqualität und reduziert die Progredienz der Organschäden. Sie kann unter bestimmten Voraussetzungen auch als Heiminfusionstherapie erfolgen. Darüber hinaus werden oft weitere Arzneimittel als Begleittherapie für die Symptomatik und Folgeschäden der Erkrankung eingesetzt. *

15 70 Wirkungsmechanismus Bild modifiziert nach einem Animationsvideo des Herstellers: Migalastat wirkt über einen neuen Mechanismus. Es bindet reversibel und kompetitiv an mutierte Formen der αgal-a im endoplasmatischen Reticulum (ER, hier raues ER). Bei dem dortigen ph-wert von 7,4 bindet Migalastat mit hoher Affinität an das katalytische Zentrum der mutierten αgal-a und hemmt deren Aktivität. Die Bindung bewirkt eine Stabilisierung der mutierten αgal-a, so dass das mutierte Protein nicht mehr vorzeitig im ER abgebaut wird. Auf diese Art und Weise erreichen die mutierten αgal-a Moleküle mit gebundenem Migalastat das Lysosom. Wirkungsmechanismus Bild modifiziert nach einem Animationsvideo des Herstellers: Im sauren ph-wert des Lysosoms kann Migalastat von den Ceramid-Substraten der αgal-a verdrängt und damit die Hemmung des Enzyms aufgehoben werden. Während Migalastat nur eine Halbwertszeit von 3-5 h aufweist, ist die einmal ins Lysosom gelangte αgal-a für mehrere Tage aktiv (daher auch Gabe nur jeden 2. Tag). Diese Art von Arzneistoffen werden als pharmakologische Chaperone bezeichnet. Die Möglichkeit einer oralen Gabe statt einer Infusionstherapie ist für die Patienten zunächst ein wichtiger Vorteil. *

16 71 Wirkungsmechanismus Bild modifiziert nach einem Animationsvideo des Herstellers: Die Wirksamkeit einer solchen Therapie setzt allerdings Mutationen der αgal-a voraus, die trotz der Mutation/en eine ausreichende Restaktivität aufweisen um die Symptome und Progression der Fabry-Krankheit zu verbessern. Daher listet die Fachinformation über fast 18 Seiten detailliert Mutationen auf, bei welchen eine Wirkung von Migalastat erwartet oder eben nicht erwartet werden kann. Somit kann Migalastat, im Gegensatz zur EET, nicht bei allen Patienten mit Fabry-Krankheit eingesetzt werden. Klinische Wirksamkeit Bild modifiziert nach einem Animationsvideo des Herstellers: Die klinische Wirksamkeit von Migalastat wurde in 2 Phase 3 Studien untersucht. Während dieser Studien wurde eine neue Methode bekannt, mit welcher sich die Mutationen, bei denen ein Therapieerfolg mit Miglastat möglich ist, besser einschätzen lassen. Die erneute Testung der Studien- Patienten vor der Entblindung ergab dann, dass einige der Patienten Mutationen aufwiesen, die nicht für eine Therapie mit Migalastat geeignet sind. Daher beruhen die Analysen nicht auf den ursprünglichen Intention-to-treat Populationen. *

17 72 Klinische Wirksamkeit Bild modifiziert nach: Germain DP et al., N Engl J Med 2016; 375: In der FACETS Studie wurde die klinische Wirksamkeit von 123 mg Migalastat alle 2 Tage an insgesamt 50 Patienten untersucht. Die randomisierte Studie war über 6 Monate doppelblind gegen Placebo angelegt, worauf eine offene Weiterbehandlung aller Patienten mit Migalastat erfolgte. Primärer Endpunkt war der prozentuale Anteil der Patienten, die eine 50 %ige Reduktion der Anzahl von Gb3- Einschlüssen pro interstitielle Nieren- Kapillare aufwiesen. Dargestellt sind die Ergebnisse von 45 Patienten mit geeigneten Mutationen. Sowohl in der doppelblinden Phase als auch in der offenen Phase bewirkte Miglustat eine signifikante Verbesserung. Klinische Wirksamkeit Bild modifiziert nach: Germain DP et al., N Engl J Med 2016; 375: Ein weiterer Endpunkt in der FACETS Studie war der mittlere Plasmaspiegel des Lyso-Gb3, eines Plasmaparameters, der gut mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert (siehe oben). Dargestellt sind die Ergebnisse von 31 Patienten mit geeigneten Mutationen. Sowohl in der doppelblinden Phase als auch in der offenen Phase bewirkte Miglustat eine signifikante Senkung der Plasmakonzentration von Lyso-Gb3. Weiterhin reduzierte Migalastat den linksventrikulären Massenindex, insbesondere bei bereits vorliegender kardialer Hypertrophie. Auch der Schweregrad von Diarrhö, Reflux und Verdauungsstörungen war reduziert.

18 73 Klinische Wirksamkeit In der ATTRACT Studie wurde die klinische Wirksamkeit von 123 mg Migalastat alle 2 Tage an insgesamt 57 Patienten untersucht, die zuvor für mehr als 12 Monate eine Enzymersatztherapie (EET) erhalten hatten. Die Patienten wurden in eine Migalastat und eine EET Gruppe randomisiert (1,5:1) und ohne Verblindung für 18 Monate behandelt. Ko-primäre Endpunkte waren die Änderungen bzw. Unterschiede von auf verschiedene Arten berechneten glomerulären Filtrationsraten (GFR), wobei sich kein Unterschied zwischen Migalastat und EET ergab. Renale, kardiale oder zerebrovaskuläre Ereignisse traten bei 29 % (Miglastat) und 44 % (EET) der Patienten auf (P=0,36). Migalastat und EET verminderten die linksventrikuläre Hypertrophie, wobei dieser Effekt nur in der Migalastat-Gruppe signifikant war. Die Plasmaspiegel von lyso-gb3 blieben in beiden Gruppen stabil niedrig. Somit scheint Migalastat einer EET nicht unterlegen zu sein und stellt daher für Patienten mit geeigneten Mutationen der αgal-a eine oral verfügbare Alternative zur EET dar. *Hughes DA et al., J Med Genet 2017; 54: Nebenwirkungen Die häufigste Nebenwirkung war Kopfschmerzen, die bei ungefähr 10 % der Patienten unter der Migalastat-Therapie auftrat. Sehr häufige unerwünschte Wirkungen (>10%): - Kopfschmerzen Häufige unerwünschte Wirkungen (> 1% und < 10%, Auswahl): - Depression - Parästhesie, Benommenheit, Hypästhesie - Schwindelgefühl - Herzklopfen - Dyspnoe, Nasenbluten - Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Stuhldrang, Dyspepsie - Hautausschlag, Juckreiz - Muskelspasmen, Myalgie, Schiefhals - Schmerzen in einer Extremität - Proteinurie - Müdigkeit, Schmerzen - erhöhte Kreatinkinase-Konzentration im Blut, Gewichtszunahme ABDA-Datenbank, Fachinformation

19 74 Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile Warnhinweise Anwendung bei schwerer Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Kontrazeption wird nicht empfohlen Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen Anwendung in der Stillzeit wird nicht empfohlen, ggf. Stillen abbrechen Bei männlichen Ratten wurde eine innerhalb von 4 Wochen nach dem Absetzen vollständig reversible Infertilität beobachtet (keine Daten am Menschen) ABDA-Datenbank, Fachinformation Fazit Migalastat stabilisiert bestimmte mutierte und daher instabile Formen der alpha- Galaktosidase A. Es bindet als reversibler kompetitiver Inhibitor an das Enzym und verhindert damit die vorzeitige Degradation im ER. Im sauren Lysosom wird Migalastat durch die natürlichen Substrate der αgla-a vom Enzym verdrängt, so dass die Restaktivität der αgla-a die Akkumulation der Substrate im Lysosom vermindert. Diese Art von Arzneistoffen werden als pharmakologische Chaperone bezeichnet. Migalastat ist der erste zugelassene Arzneistoff mit einem solchen Mechanismus. Im Gegensatz zur Enzymersatztherapie ist Migalastat nur für die Behandlung der Fabry-Krankheit zugelassen, wenn diese auf Mutationen der αgal-a beruht, die trotz der Mutation/en eine ausreichende Restaktivität aufweisen. In diesen Fällen bessert die Therapie die Symptomatik und verlangsamt die Progredienz der Organschäden vergleichbar mit einer Enzymersatztherapie. Migalastat wird in einer Dosierung von 123 mg alle zwei Tage zur gleichen Uhrzeit eingenommen. Die Zulassung ist auf Patienten >16 Jahre beschränkt. Als sehr häufige Nebenwirkung treten Kopfschmerzen auf. Die Therapie kostet bei der empfohlenen Dosierung 792 /Tag. (Fabrazyme bei einem KG von 70 kg: 701 /Tag) (Replagal bei einem KG von 70 kg: 704 /Tag)

20 75 Hinweise 1) Die Bezeichnung Zusatznutzen bezieht sich auf das Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelmarkts (AMNOG), wonach der G-BA eine Nutzenbewertung neu zugelassener Arzneimittel nach 35 a SGB V durchführt. 2) Die Informationen zu den Arzneimitteln sind verkürzt dargestellt. Ausführlichere Informationen finden besonders interessierte Leser unter Weblink 1 und Weblink 2. 3) Eine vollständige Liste der im Jahr 2016 zugelassen Arzneistoffe mit Indikationen und und Zusatznutzen bei dieser Indikation ist unter folgendem Link erhältlich: Weblinks 1) wissenschaftliche Diskussion der Arzneistoffdaten einschließlich Nutzen-Risiko Einschätzung in den European Public Assessment Reports (EPARs,) der Zulassungsbehörde European Medicinal Agency (EMA), verzeichnet nach Handelsnamen, abgelegt unter Assessment History (nur in englischer Sprache) 2) Webseiten des Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) mit einer Übersicht der Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, für die der G-BA eine Nutzenbewertung nach 35a SGB V durchführt oder bereits abgeschlossen hat. Dort sind die Gutachten des IQWiG sowie die tragenden Gründe der Beschlüsse einsehbar. Literatur Zitate zu Leitlinien, Phase III-Studien und anderer verwendeter Literatur sind - soweit nicht aufgeführt - auf Nachfrage beim Autor erhältlich Impressum: