Ixazomibcitrat (Ninlaro )

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1 Ixazomibcitrat (Ninlaro ) Ixazomibcitrat (MLN9708) (Ninlaro ) ist nach Bortezomib (Velcade ) in 2004 und Carfilzomib (Kyprolis ) Ende 2015 (s. Neue Arzneistoffe 2016: Carfilzomib) der dritte Vertreter aus der Klasse der Proteasom-Inhibitoren, nunmehr der auf dem deutschen Arzneimittelmarkt zur Verfügung steht (Strukturformel s. Abbildung 1). Ixazomibcitrat hat EU-weit eine bedingte Zulassung erhalten, d.h. Takeda Pharma muss aktualisierte Daten hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit seines neuen Proteasom-Inhibitors nachliefern. Ixazomibcitrat ist ein Prodrug, das nach Applikation schnell zur Wirkform Ixazomib (MLN2238) hydrolisiert wird (s. Abbildung 2). Indiziert ist Ixazomibcitrat zusammen mit Lenalidomid und bei Erwachsenen mit Multiplem Myelom, sofern mindestens eine vorausgegangene Therapie erfolgt ist (Fachinformation Ninlaro 2016). Abbildung 1 Im Gegensatz zu den älteren Inhibitoren Bortezomib und Carfilzomib ist das Prodrug Ixazomibcitrat peroral bioverfügbar. Damit existiert für Proteasom-Inhibitoren beim Multiplen Myelom erstmals ein vollständig orales Dreifachregime bestehend aus Ixazomib, Lenalidomid und (s. Tabelle 1). Bortezomib Carfilzomib Ixazomibcitrat (Velcade ) (Kyprolis ) (Ninlaro ) Markteinführung Darreichungsform Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Hartkapsel Applikation subkutan oder intravenös intravenös peroral Kombinationspartner beim Multiplen Myelom 1 Weitere Indikationen 1 -Monotherapie möglich; -2er-Kombinationen mit pegyliertem, liposomalem Doxorubicin oder ; Melphalan und Prednison oder Thalidomid und -auch First-line Mantelzell-Lymphom (in Kombination mit Rituximab, Doxorubicin, Cyclophosphamid und Prednison) -2er-Kombination mit ; Lenalidomid und Lenalidomid und Tabelle 1: Vergleich der drei bislang verfügbaren Proteasom-Inhibitoren Bortezomib, Carfilzomib und Ixazomibcitrat beim Multiplen Myelom 1 s. auch Fachinformation Velcade 2016, Fachinformation Kyprolis 2016, Fachinformation Ninlaro Christian Asche

2 Nach peroraler Applikation der Ninlaro -Hartkapseln wird Ixazomibcitrat schnell hydrolisiert und resorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration etwa nach einer Stunde erreicht wird. Ixazomibcitrat ist ein Citratester der Boronsäure, der wie oben erwähnt als Prodrug fungiert und in wässriger Lösung, z.b. auch direkt im GI-Trakt oder aber im Blutplasma zur eigentlichen Wirkform, dem Ixazomib mit freier Boronsäure-Struktur, hydrolisiert wird. Im Plasma ist nur noch die Wirkform Ixazomib nachweisbar (s. Abbildung 2) (Lee et al. 2011, Das et al. 2013, Offidani, M. et al. 2014, Muz, B. et al. 2016). Abbildung 2: Hydrolyse des Boronsäurecitratester-Prodrugs Ixazomibcitrat zur eigentlichen Wirkform Ixazomib mit freier Boronsäure-Struktur Die absolute Bioverfügbarkeit für die Wirkform Ixazomib beträgt etwa 60% (Gupta et al. 201, 1 Gupta et al. 2016). Die Applikation zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führt zu einer deutlich verlangsamten und reduzierten Aufnahme aus dem GI-Trakt. T max wird erst ca. drei Stunden später erreicht, die maximale Plasmakonzentration (c max ) sinkt um 69%, die AUC um 28% ( 2 Gupta et al. 2016). Um somit ausreichende Plasmaspiegel zu erreichen, muss Ninlaro spätestens eine Stunde vor oder aber frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden (Fachinformation Ninlaro 2016). Nach Resorption und Aktivierung bindet Ixazomib zu 99% an Plasmaproteine. Die Biotransformation des Ixazomibs erfolgt sowohl über verschiedenste CYP-Enzyme (vorwiegend CYP3A4 und CYP1A2) als auch über Non-CYP-Enzyme. Die Plasmahalbwertszeit des Ixazomibs beträgt etwa 9,5 Tage. 62% des Ixazomibs bzw. seiner Metaboliten werden renal und 22% biliär ausgeschieden (s. Tabelle 2) (Fachinformation Ninlaro 2016). Pharmakokinetischer Parameter Ixazomib Orale Bioverfügbarkeit (%) 58 Halbwertszeit t 1/2 (Tage) 9,5 Biotransformation über zahlreiche CYP-Enzyme (vorwiegend CYP3A4 und CYP1A2) und Non-CYP-Enzyme Elimination renal 62% biliär 22% Tabelle 2: Pharmakokinetische Daten des Ixazomibs (Fachinformation Ninlaro 2016) 2 Christian Asche

3 Die Dreifachkombination Ixazomib/ Lenalidomid/ ist eingebettet in einen 28-Tage-Zyklus, wobei Ixazomib an den Tagen 1, 8 und 15, also nur einmal wöchentlich, möglichst immer zur selben Uhrzeit eingenommen wird. Dabei wird die Hartkapsel als Ganzes mit Wasser geschluckt. Sie darf nicht geöffnet, geteilt oder zerkaut werden. Die Ixazomib-Initialdosis beträgt 4mg, wobei maximal zwei Dosisreduzierungen auf 3 und 2,3mg möglich sind. Die Therapie mit den drei Arzneistoffen wird bis zur Progression oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten fortgesetzt, wobei für eine Behandlung über mehr als 24 Zyklen bislang nur begrenzte Daten zur Verträglichkeit und Toxizität vorliegen, so dass in einem solchen Fall eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich der Therapiefortführung erfolgen sollte (Fachinformation Ninlaro 2016). Abbildung 3: Strukturvergleich der drei bislang zugelassenen Proteasom-Inhibitoren, den beiden reversibel wirksamen Dipeptid.Boronsäure-Derivaten Bortezomib und Ixazomib sowie dem irreversibel wirksamen Tetrapeptid Carfilzominb mit einer α,β-epoxyketon-struktur anstelle der Boronsäure-Gruppe 3 Christian Asche

4 Hinsichtlich ihrer chemischen Struktur lassen sich verschiedene Klassen von Proteasom-Inhibitoren unterscheiden. Nach Zhang et al. erfolgt beispielsweise eine Einteilung in sechs Klassen (s. Einteilung bei Zhang et al. 2013). Der erste Proteasom-Inhibitor mit Zulassung, Bortezomib, ist in die Klasse der peptidischen Boronsäure-Analoga einzuordnen (s. Abbildung 3). Die Boronsäure ist ein Derivat der Borsäure, wobei eine Hydroxyl-Gruppe durch einen organischen Rest ersetzt ist (s. Abbildung 2). Ein herausragendes Charakteristikum der Boronsäuren ist die Fähigkeit, mit Aminosäuren kovalente Bindungen einzugehen, die reversibel sind (Das et al. 2013). Bortezomib enthält eine Phenylalanin-Leucin-Dipeptid, in dem die terminale Carboxyl-Gruppe durch eine Boronsäure-Gruppe ersetzt ist. Als N- terminale Kappe enthält Bortezomib eine Pyarizin-2-carbonsaüre, die über eine Amidbiundung mit der Amino-Gruppe des Phenylalanins verknüpft ist (s. Abbildung 3). Eine Kristallstrukturanalyse des Bortezomibs in Komplex mit dem Hefe-20S- Proteasom zeigt, dass die Boronsäure-Partialstruktur quasi als Lewis-Säure kovalent über die Hydroxyl-Gruppe des Threonins 1 im aktiven Zentrum des Proteasoms bindet (Groll et al. 2006). Eine zusätzliche Stabilisierung erfolgt über Wasserstoff- Brücken-Bindungen (s. Abbildung 3). Das Bortezomib-Proteasom-Addukt ist dadurch sehr stabil, aber nicht irreversibel. Vielmehr handelt es sich bei der Bildung des Addukts um eine reversible Reaktion mit einer allerdings sehr geringen Dissoziationsrate (Groll et al. 2006, Zhang et al. 2013). Im Gegensatz zum Bortezomib ist Carfilzomib kein Di- sondern ein lineares Tetrapeptid. Die Boronsäure-Gruppe ist ersetzt durch ein terminales α,β-epoxyketon, das genauso eine kovalente Verknüpfung mit dem Threonin 1 im aktiven Zentrum des Proteasom herstellt. Allerdings wird hierbei ein sechsgliedriger Morpholin-Ring neu gebildet, und es handelt sich beim Carfilzomib dementsprechend um eine irreversible Bindung an das Proteasom (zum Mechanismus s. Neue Arzneistoffe 2016: Carfilzomib) (Kim und Crews 2013, Zhang et al. 2013). Das neue Ixazomib ist ein Proteasom-Inhibitor vom Dipeptidyl-Boronsäure-Typ der zweiten Generation und quasi eine Weiterenteicklung sowohl in seinen pharmakokinetischen als auch pharmakodynamischen Eigenschaften. Ixazomib wurde während eines Screenings zahlreicher Boronsäure-Derivate mit dem Ziel, Bortezomib-Analoga mit verbesserter Pharmakokinetik bzw. Pharmakodynamik zu entwickeln, entdeckt (Gu et al. 2010, Kupperman et al. 2010, Masood et al. 2010). Wie Bortezomib enthält es C-terminal die Leucin-Boronsäure-Struktur. Als N- terminale Aminosäure enthält Ixazomib statt des Phenylalanins die asymmetrische Aminosäure Glycin und als N-Kappe eine 2,5-Dichlorbenzoesäure, die entsprechend zur Pyrazincarbonäure beim Bortezomib über eine Amidbindung an die freie Amino- Gruppe des N-terminalen Glycins gebunden ist (s. Abbildung 3). Aus der Ähnlichkeit der chemischen Strukturen lässt sich schließen, dass bei Dipeptid-Boronsäuren, Bortezomib und Ixazomib, denselben Wirkmechanismus besitzen und auf eine vergleichbare Art an das Proteasom binden. Bortezomib ist allerdings ein nur sehr langsamer reversibler Inhibitor mit einer langsamen Dissoziationsrate vom aktiven Zentrum. Bortezomib und Ixazomib zeigen ähnliche Selektivitäten für die verschiedenen katalytischen Untereinheiten des Proteasoms. Bortezomib hemmt vornehmlich die β 5 -Chymotrypsin-ähnliche Untereinheit (CT-L) des 20S-Proteasoms, wohingegen die die β 1 -Caspase-ähnliche Untereinheit sowie die β 2 -Trypsin-ähnliche Untereinheit (T-L) erst bei höheren Bortezomib- Konzentrationen gehemmt werden (Kubiczkova et al. 2014, Accardi et al. 2015). Ixazomib hemmt ebenso wie Bortezomib vorwiegend die β 5 -Chymotrypsin-ähnliche 4 Christian Asche

5 Untereinheit, die Proteine nach hydrophoben Resten spaltet. In höheren Konzentrationen hemmt Ixazomib auch andere proteolytische Stellen des 20S- Proteasoms wie die β 1 -Caspase-ähnliche Untereinheit, die Proteine nach sauren Resten spaltet und die β 2 -Trypsin-ähnliche Untereinheit, die Proteine nach basischen Resten spaltet und induziert zusätzlich die Akkumulation ubiquitinierter Proteine (Kupperman et al. 2010, Chauhan et al. 2011). Beide Dipeptid-Boronsäuren weisen eine zeitabhängige reversible Proteasom-Hemmung auf. Allerdings ist die Dissoziations-Halbwertszeit vom Proteasom beim Ixazomib ungefähr sechsmal schneller als die des Bortezomibs (t 1/2 (Ixazomib) 18 Minuten vs. t 1/2 (Bortezomib) 110 Minuten (Kupperman et al. 2010). In hämatologischen Xenograft-Modellen zeigt Ixazomib im Vergleich zu Bortezomib im steady state ein größeres Verteilungsvolumen als Bortezomib (20,2 L/kg vs. 4.3 L/kg), was zu einer besseren Gewebegängigkeit aus dem Blut heraus führt und zu einer signifikant höheren Antitumoraktivität im Vergleich zum Bortezomib führt (Kupperman et al. 2010Offidani et al. 2014). Die klinischen Studien mit Ixazomib zeigten nur eine leichte Tendenz für das Auftreten einer peripheren, schweren Neuropathie. Die periphere Neuropathie ist beim Bortezomib eine der schwersten und häufigsten Nebenwirkungen. Das seltenere Auftreten einer peripheren Neuropathie unter Ixazomib als unter Bortezomib kann wahrscheinlich der hohen Spezifität in der Hemmung der β 5 - Chymotrypsin-ähnliche Untereinheit zugeschrieben werden (Offidani et al. 2014). Zusätzlich zeigt Ixazomib auch Wirksamkeit in Bortezomib-resistenten Tumoren (Chauhan et al. 2011, Muz et al. 2016). Literatur: Accardi, F. et al. Biomed Res Int 2015, 2015: Chauhan, D. et al. Clin Cancer Res 2011, 17, 5311 Das, B.C. et al. Future Med Chem 2013, 5, 653 Fachinformation Ninlaro 2016, Takeda Pharma A/S Fachinformation Kyprolis 2016, Amgen Europe B.V. Fachinformation Velcade 2016, Janssen-Cilag International NV Groll, M. et al. Structure 2006, 14, 451 Gu, J. et al. Blood 2010, 116, 1264 Gupta, N. et al. Br J Clin Pharmacol 2015, 79, Gupta, N. et al. Br J Clin Pharmacol 2016, 82, Gupta, N. et al. J Clin Pharmacol 2016, 56, 1288 Kim, K.B. und Crews, C.M. Nat Prod Rep 2013, 30, 600 Kubiczkova, L. et al. J Cell Mol Med 2014, 18, 947 Kupperman, E. et al. Cancer Res 2010, 70, 1970 Masood, A. et al. Blood 2010, 116, 1264 Muz, B. et al. Drug Des Devel Ther 2016, 10, 217 Offidani, M. et al. Onco Targets Ther 2014, 7, 1793 Zhang, J. et al. Curr Med Chem 2013, 20, Christian Asche