Machbarkeitsstudie für ein Forschungsprojekt zu. Störfallbeurteilungswerten für kanzerogene Stoffe. Endbericht

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1 für ein Forschungsprojekt zu törfallbeurteilungswerten für kanzerogene toffe Forschungs- und Beratungsinstitut Gefahrstoffe, GmbH Werderring Freiburg i. Br. Bearbeitung: Dr. Fritz Kalberlah Dr. Martin Hassauer Im Auftrag des Landesumweltamtes Nordrhein-Westfalen (LUA) März 2002 (mit Nachträgen vom Mai 2002)

2 Inhaltsübersicht 2 0 Zusammenfassung Hintergrund Grundsätzliche Bedeutung krebserzeugender Effekte nach Einmalexposition: Ergebnis einer Literaturauswertung Regulative Ansätze zur Berücksichtigung der krebserzeugenden Wirkung nach Kurzzeitexposition (z.b. Einmalkanzerogenität) Grundlagen Haber sches Gesetz Maximale Abweichung von der Linearität nach Kodell et al., Konzeption der amerikanischen Forschungsagentur (NRC) und deren Anwendung für Emergency Exposure Guideline Levels (EEGL) und hort-term Public Emergency Guidance Levels (PEGL) Konzeption für die Kurzzeitexposition gegenüber krebserzeugenden toffen im Weltraum (MAC-Werte) Konzeption für törfallbeurteilungswerte nach dem AEGL-Konzept Konzeptionen bei anderen törfallbeurteilungswerten Verwendung von Befunden zur krebserzeugenden Wirkung nach kürzerer Exposition für Bewertungen des Krebsrisikos nach Lebenszeitexposition Zusammenfassung Die Gültigkeit linearer Extrapolationen und des Bewertungsansatzes von Kodell et al. (1987) bei Auswertung von Einzelbeispielen ED 01 -Vergleich mit top-exposure-tudien Eigene Auswertung: Beispiel 1,3-Butadien Mechanistische Differenzierung chlussfolgerungen...28

3 3 5 Die Relevanz kanzerogener Effekte nach Einmalexposition im Vergleich zu nichtbösartiger Wirkung Beispiele mit Defaultansatz Dimethylhydrazin Ethylenoxid Beispiele mit vorliegenden Daten zur Kanzerogenität nach Kurzzeitexposition ,3-Butadien Hydrazin Bis(chlormethyl)ether (BCME) Formaldehyd Hexamethylphosphoramid (HMPA) Vinylchlorid chlussfolgerung Lebensalter und relative Empfindlichkeit gegenüber Kanzerogenen Gentoxizitätsdaten als Hinweis auf kanzerogene Potenz nach Einmalexposition Machbarkeit: Möglichkeiten der Bewertung der kanzerogenen Potenz nach Einmalexposition Methodischer Vorschlag Umsetzung bei störfallrelevanten ubstanzen Literatur...64

4 0 Zusammenfassung 4 Die krebserzeugende Wirkung von chadstoffen nach Kurzzeitexposition spielt in der regulatorischen Berücksichtigung in der Praxis bisher eine geringe Rolle. In den UA wurde aufbauend auf einem Konzept des National Research Council (NRC, 1993) und Kodell et al. (1987) in mehreren Methodikdokumenten der Aspekt der Einmalkanzerogenese angesprochen, fand jedoch stoffspezifisch nur im Bereich der Richtwerte für Kurzzeitexposition im Weltraum (MAC-Werte) ansatzweise seinen Niederschlag. o wurde die Methodik bisher insbesondere nicht für die international bedeutenden amerikanischen törfallbeurteilungswerte ( acute exposure guideline levels (AEGL) oder für die verwandten emergency response planning guidelines (ERPG)) als verbindliches regulatives Instrument berücksichtigt. Die Berechnung entsprechender Werte erfolgt dort bisher in Anlehnung an das Konzept des NRC, jedoch unverbindlich und allenfalls zu Vergleichszwecken. In Deutschland berücksichtigen törfallbeurteilungswerte des Verbandes der Chemischen Industrie oder Einsatztoleranzwerte für die Feuerwehr den Endpunkt der möglichen Kanzerogenität nicht. Z.B. wurde für Vinylchlorid (als möglicherweise relevanter ubstanz mit relativ hoher krebserzeugender Potenz und niedriger sonstiger akuter Toxizität) ein Einsatztoleranzwert alleine auf Basis der akuten Wirkung abgeleitet. Das Konzept des NRC geht davon aus, dass das Lebenszeit-Unit Risk (wie es üblicherweise von der amerikanischen Umweltbehörde EPA berechnet wird) linear auf den betrachteten Kurzzeitraum (z.b. 1 Tag) umgerechnet wird, wobei ein Modifikationsfaktor (bis 6) Berücksichtigung finden kann (multiplikative Verknüpfung, bis zu 6fach erhöhtes Risiko gegenüber der linearen Umrechnung). Gegenüber dem Grundmodell des NRC gibt es bei den vorliegenden verwandten Ansätzen (z.b. MAC-Werten oder den unverbindlichen Kanzerogenitätsvergleichsrechnungen bei AEGL-Werten) in einigen Fällen Abwandlungen: Toleriertes Risiko: Teilweise ist eindeutig die Höhe des tolerierten Zusatzrisikos für störfallbedingte Krebserkrankungen mit 1: festgelegt, teilweise werden ohne Festlegung verschiedene mögliche tolerierte Risiken berechnet (1: 10 4 bis 1:10 6 ) Abweichung von Linearität: Teilweise ist der oben genannte Modifikationsfaktor mit 6 fest vorgegeben, teilweise ist die Auswahl eines Faktors zwischen 2 und 6 zur Disposition gestellt Zeitraum, auf den Umrechnung bei Kurzzeitexposition erfolgt: Teilweise wird ein kalkuliertes Krebsrisiko auch für 30 Minuten ausgewiesen, teilweise ist die Berechnung erst ab deutlich längeren Zeiträumen (z.b. 8h oder 180 Tage) gültig. Der Modifikationsfaktor wird üblicherweise für die Risikoextrapolation bei toffen gewählt, deren krebserzeugende Wirkung über einen gentoxischen Mechanismus erfolgt. Für nichtgentoxische Kanzerogene wird in den Konzepten von einer linearen Umrechnung (ohne Modifikationsfaktor) oder von einem chwellenwert ausgegangen (analog üblicher

5 5 Vorgehensweise bei nichtkanzerogenen toffen). Dem Risikomanager wird nicht mitgeteilt, ob der chwellenwert für Kanzerogenität analog der chwelle für irreversible Effekte oder analog der chwelle für tödliche Wirkung eingeordnet werden soll. omit bleiben die Handlungsoptionen bei toffen mit relevanter krebserzeugender Wirkung nach Einmalexposition offen. Die Analyse der Beispiele aus tudien des National Toxicology Program NTP (z.b. Halmes et al., 2000) zeigt, dass eine lineare Extrapolation in vielen Fällen zu einer Unterschätzung des Risikos nach kürzerer Expositionsdauer führen würde. Deshalb ist es sinnvoll, einen Modifikationsfaktor 6, wie z.b. im Konzept der AEGL-törfallbeurteilungswerte vorgesehen, einzuführen, bei dessen Berücksichtigung das tatsächliche Risiko nach kürzerer Expositionszeit besser abgedeckt ist. Allerdings wurde auch deutlich, dass der Faktor 6, wie ihn Kodell et al. (1987) theoretisch begründen, in der Praxis überschritten werden kann. Dieser Fall tritt bei den toffbeispielen von Halmes et al. bei Vergleich der beobachteten Risiken in subchronischen tudien bzw. in Lebenszeitstudien häufig auf. Die bisherigen Auswertungen hinsichtlich Zielorgan und Wirkungsmechanismus brachten keinen klaren Hinweis auf Regeln, wann von der Linearität abgewichen werden muss bzw. wann auch der Faktor 6 unzureichend ist. Es erscheint auf Basis der vorliegenden Auswertungen somit nicht wahrscheinlich, dass ein Defaultwert (wie der oben genannte Faktor 6) toxikologisch gut begründet werden kann: organspezifisch und speziesspezifisch können unterschiedliche Zeitextrapolationen erforderlich sein. Dies bedeutet, dass zwar ein ähnliches Verfahren - wie im AEGL-Konzept für törfallbeurteilungswerte vorgeschlagen - vorgesehen werden kann, dass dieses jedoch eher als Konvention anzusehen wäre und nicht als toxikologisch begründeter Ansatz. Eine entsprechende Konvention würde zur Reduktion bzw. Vermeidung krebserzeugender Risiken beitragen, das entsprechende Risiko wäre jedoch im allgemeinen nicht zu quantifizieren, auch wenn eine Risikoabschätzung für Langzeitexposition vorliegt. Nur wenn stoffspezifische Kenntnisse zur Kanzerogenität nach Kurzzeitexposition und zum Mechanismus vorliegen, kann nach derzeitiger Einschätzung eine toxikologisch besser begründete Risikoschätzung vorgenommen werden. Die Höhe eines noch zu tolerierenden Risikos wäre durch politisch-/gesellschaftliche Maßgabe festzulegen. Dies kann nicht von fachwissenschaftlich-toxikologischer eite erfolgen. Ob die juristische Definitionsebene der so abgeleiteten Werte einer hinreichend abgesicherten ernsten Gefahr im inne der törfallverordnung genügt, kann angesichts der dargestellten Unsicherheiten nicht abschließend bewertet werden. Es wird vorgeschlagen, eventuelles Handeln an dem Vergleich zwischen irreversibler Wirkung (AEGL-2) und Krebsrisiko festzumachen, nicht an dem Vergleich zwischen tödlicher Wirkung (AEGL-3) und Krebsrisiko, weil ohnehin mit AEGL-2 weitreichende

6 6 regulative Maßnahmen verbunden sind und weil eine Absenkung des AEGL-3 angesichts der Unsicherheiten, die mit der Krebsrisikobewertung verbunden sind, unangemessen wäre: die entsprechenden Maßnahmen (z.b. Evakuierung etc.) wären selbst wiederum mit relevantem Risiko verbunden und müssten mit dem Erfolg gegengewogen werden. Wie oben angegeben, kann bei vielen krebserzeugenden toffen aufgrund mangelnder Daten nur eine sehr ungenaue tandardabschätzung des Krebsrisikos nach Einmalexposition erfolgen. In anderen Fällen liegen jedoch stoffspezifische Daten vor, die die Einbeziehung von zusätzlichem wissenschaftlichen Input bei dieser Abschätzung erlauben. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde deshalb geprüft, ob hinsichtlich der in einer Prioritätsliste des Landes Nordrhein-Westfalen genannten ubstanzen qualifizierte Daten vorliegen, die eine verbesserte Krebsrisikoabschätzung für das törfallszenario ermöglichen. Insbesondere waren hierfür Ergebnisse aus Kanzerogenitätsstudien mit Kurzzeitexposition und/oder aus Mechanismusstudien zur krebserzeugenden Wirkung relevant. Auf dieser Basis zeigt sich, dass bei einigen toffen Detailbetrachtungen zu einer wissenschaftlich befriedigenderen Risikoquantifizierung führen können. toff EU-Kategorie für Kanzerogenität Detailbetrachtung sinnvoll? 1,2-Dibrom-3-chlorpropan 2 nein 1,2-Dibromethan 2 nein Benzotrichlorid 2 ja Diethylsulfat 2 ja Dimethylsulfat 2 ja Ethylenoxid 2 nein Formaldehyd 3 ja Hydrazin 2 ja Propylenoxid 2 nein Vinylchlorid 1 (ja) (Ja): Detailbewertung erfolgt innerhalb von Projekt des Umweltbundesamts Freiburg, 28. März und 23. Mai, 2002 Dr. Fritz Kalberlah, GmbH

7 1 Hintergrund 7 Das Landesumweltamt NRW prüft, ob es sinnvoll ist, ein Forschungsprojekt zur Ermittlung von törfallbeurteilungswerten für kanzerogene toffe durchzuführen (). Diese Beurteilungswerte sind gedacht für die Bewertung von tofffreisetzungen aus Anlagen, die der törfall-verordnung unterliegen. ie sollen ein Abgrenzungskriterium der ernsten Gefahr nach törfall-verordnung (vgl. Kasten) darstellen. Der Begriff der ernsten Gefahr nach törfallverordnung Eine ernste Gefahr ist eine Gefahr, bei der a) das Leben von Menschen bedroht wird oder schwerwiegende Gesundheitsbeeinträchtigungen von Menschen zu befürchten sind, b) die Gesundheit einer großen Zahl von Menschen beeinträchtigt werden kann oder c) die Umwelt, insbesondere Tiere und Pflanzen, der Boden, das Wasser, die Atmosphäre sowie Kultur- oder sonstige achgüter geschädigt werden können, falls durch eine Veränderung ihres Bestandes oder ihrer Nutzbarkeit das Gemeinwohl beeinträchtigt würde. Zwölfte Verordnung zur Durchführung des Bundes-Immissionsschutzgesetzes ; 12. BImchV: törfall-verordnung in der Fassung vom 26. April 2000 (BGBl. I Nr. 19 vom ) Zur Zeit gibt es lediglich törfallbeurteilungswerte, die auf der akuten Toxizität der toffe nach Kurzzeitexposition basieren. Dabei werden verzögert eintretende Effekte im allgemeinen nicht erfasst, insbesondere nicht solche Effekte, die möglicherweise erst nach Jahren sichtbar werden. Grundsätzlich wäre das Auftreten von Krebs infolge einer Kurzzeitexposition gegenüber einem Kanzerogen ein solcher Effekt; ein entsprechend erhöhtes Risiko entspräche der Definition einer ernsten Gefahr. Aus tierexperimentellen tudien ist bekannt, dass bei einigen toffen auch nach Einmalexposition kanzerogene Effekte auftreten können. Es ist zu erwarten, dass bei weit mehr toffen ein krebserzeugendes Potenzial auch nach Kurzzeitexposition besteht, wobei für diese Fälle die Potenz (Risikohöhe) von entscheidender Bedeutung für die Regulationsrelevanz ist. Für Freisetzungen krebserzeugender oder krebsverdächtiger toffe sollen deshalb - unabhängig von akut toxischen Wirkungen - die kanzerogenen Wirkungen auf den Menschen bei einmaliger Exposition beurteilt werden. Dazu soll ein Modell verwendet werden, das das Ermitteln von Konzentrationen ermöglicht, bei deren Unterschreiten keine ernste Gefahr im inne der törfall-verordnung besteht.

8 8 Zunächst soll jedoch in der geklärt werden, ob ein solches Projekt sinnvoll und durchführbar ist. Diese wurde auf Basis eines Angebots des Forschungs- und Beratungsinstituts Gefahrstoffe () GmbH vom am beauftragt. Es ist zunächst zu dokumentieren, inwieweit dem Problem Relevanz zuzuordnen ist, welche regulativen Ansätze bisher zur Berücksichtigung der Fragestellung vorliegen, ob diese bereits als adäquat zu bezeichnen sind. Die Darstellung ist durch Beispiele zu erläutern und chlussfolgerungen für die mögliche Umsetzung bei Einzelstoffbewertungen zu ziehen.

9 9 2 Grundsätzliche Bedeutung krebserzeugender Effekte nach Einmalexposition: Ergebnis einer Literaturauswertung Es liegt eine ausführliche Veröffentlichung von Calabrese und Blain (1999) vor, die auf der Auswertung von ca tudien zur Frage der Kurzzeit- oder Einmalkanzerogenese beruht. Aus dieser umfassenden und bisher einmaligen Analyse ergibt sich: # Bei 426 toffen wurde eine positive Reaktion (Hinweise auf krebserzeugende Wirkung nach Einmalexposition) gefunden. # Diese toffe entstammen einer Vielzahl von chemischen Klassen (vgl. Tabelle 2-1), sind also nicht durch eine spezifische Gruppe alleine bestimmt. # Die krebserzeugende Wirkung wurde nicht nur in einzelnen besonders empfindlichen Tierstämmen vorgefunden, sondern zeigte sich in mehreren Tierspezies und -stämmen. Positive Testergebnisse lagen u.a. in 464 Mäusestudien, in 141 Rattenstudien, 20 Hamsterstudien, 3 Primatenstudien vor. # Der Dosisbereich, bei dem diese Neubildungen beobachtet wurden, lag häufiger (in Veröffentlichung nicht quantifiziert) deutlich unterhalb des letalen Bereichs (LD 50 ). Tabelle 2-1: Chemische Verbindungen und Anzahl positiv befundener Chemikalien innerhalb der jeweiligen Gruppe Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe 67 Anorganische ubstanzen 49 Nitrosamine 35 Ether 17 Amide, Fasern/Mineralfasern 16 Polymere 15 Halogenierte Kohlenwasserstoffe, Phenol 14 Aromatische Amine, Azoverbindungen, Heterozyklische Verbindungen 13 Alkohol, organische äuren 10 Hydrazin, Nitrosoharnstoff, Triazin 7 Nitroverbindungen 6 Aldehyde, Tetracyclische Zytostatika, Carbamate, Ester, Ketone, teroide 5 Alkaloide, Epoxide 4 Amine, Azoxyverbindungen, Mycotoxine, Radionuklide, ulfatester 3 Glutaminsäurepyrrolysate, ulfide, ulfonate 2 Coumarin, Zyklisches ulton, Imide, Lakton, Nitrile, Organometallverbindungen, Polybromierte Biphenyle, Pyrrolizidine, ulfonsäure, Thiol 1 Verschiedene 18 Quelle: Calabrese and Blain, 1999

10 10 Die Beurteilung der Relevanz dieser Befunde wird dadurch eingeschränkt, dass die Beobachtungen nur selten sich auf den (störfallrelevanten) Inhalationspfad bezogen, sondern in aller Regel nach Injektion, seltener nach chlundsondenapplikation oder nach dermaler Aufbringung erfolgten. Unabhängig von Calabrese und Blain (1999) konnte in eigenen Erhebungen jedoch für folgende ubstanzen nach Einmal- oder Kurzzeitexposition (wenige Tage) ein Hinweis auf kanzerogene Effekte bei Inhalation gefunden werden: Bis(Chlormethyl)ether 1,3-Butadien Formaldehyd Hydrazin Hexamethylphosphoramid Vinylchlorid Es ist demnach anzunehmen, dass krebserzeugende Wirkung nach Kurzzeitinhalation auch bei weiteren ubstanzen zu finden wäre; Testergebnisse mit ausreichender Nachbeobachtungszeit liegen im allgemeinen nicht vor. ofern andere Applikationspfade (insbesondere Injektion) verwendet wurden, kann das kanzerogene Potenzial nach Einmalapplikation (in möglicherweise irrelevant hohen Dosen) bestätigt werden; die hier interessierende krebserzeugende Potenz (Wirkstärke) kann daraus nur in wenigen Fällen errechnet werden. Da keine Literaturzitate in der Auswertung von Calabrese und Blain (1999) explizit genannt werden, ist eine Rückverfolgung der Datenbasis nicht ohne umfangreiche Eigenerhebungen möglich. Insbesondere ist unklar, inwieweit dort weitere Daten zur Kanzerogenität nach inhalativer Aufnahme vorliegen. Die frühkindliche Phase ist möglicherweise besonders empfindlich für krebserzeugende Wirkung bei einigen kanzerogenen Mechanismen. Konkrete Hinweise ergeben sich hierfür z.b. bei Vinylchlorid nach Inhalation (vgl. auch chneider, 1999). Aber auch Calabrese und Blain (1999) verweisen für Bis-(2-Hydroxypropyl)nitrosamin, Bis(Chlormethyl)- ether, Methylnitrosoharnstoff, Butylnitrosoharnstoff, 1-Naphthylamin, afrol darauf, dass bei diesen ubstanzen wohl beim neonaten Tier, nicht jedoch beim erwachsenen Tier nach Einmalexposition Krebs beobachtet worden sei. Direkte Evidenz krebserzeugender Wirkung nach Einmalexposition beim Menschen liegt auf Basis der tudie von Calabrese und Blain (1999) nicht vor. Kausale Zusammenhänge dürften jedoch aufgrund der methodischen chwierigkeiten, geeignete epidemiologische tudien durchzuführen, nur äußerst selten herzustellen sein. Calabrese und Blain verweisen auf Verdachtsmomente bei Expositionsdauern unterhalb von 1 Jahr z.b. bei Exposition gegenüber Benzol, Beryllium, Arsen, Diethylstilbestrol.

11 11 Fazit: Die Dokumentation legt demnach nahe, dass auch störfallrelevante ubstanzen nach inhalativer Einmalexposition zu krebserzeugenden Effekten führen können. Aus den hier zusammengefassten Befunden und den quantitativen Betrachtungen (vgl. Abschnitte 4,5) erscheint die Durchführung der vordringlich.

12 12 3 Regulative Ansätze zur Berücksichtigung der krebserzeugenden Wirkung nach Kurzzeitexposition (z.b. Einmalkanzerogenität) 3.1 Grundlagen Die Wirkstärke bei krebserzeugenden Effekten im Tierversuch wird im Allgemeinen auf Basis der Dosis-Wirkungsbeziehung (z.b. Anzahl der betroffenen tumortragenden Tiere bei verschiedenen verabreichten Dosen) nach lebenslanger Exposition ermittelt. Ausgehend von der Dosis-/Wirkungsbeziehung für beobachtete kanzerogene Effekte wird die Risikobewertung im Allgemeinen über zwei (alternative oder sich ergänzende) Verfahren durchgeführt: (1) Es wird das unit-risk berechnet. Unter unit risk ist das geschätzte zusätzliche Risiko zu verstehen, dass eine Erkrankung durch Krebs eintritt, wenn eine dauernde inhalative Exposition gegenüber dem Gefahrstoff über Lebenszeit (70 Jahre) in Höhe von 1 µg/m 3 besteht. Bei oraler Exposition bedeutet das unit risk analog das Risiko bei einer Aufnahme von 1 µg des Gefahrstoffs pro Liter Wasser. Während sich das unit risk streng genommen auf die Konzentration des chadstoffs im Umweltmedium bezieht (µg/m 3 bzw. µg/l), wird das auf die Körperdosis bezogene Risiko mit dem sogenannten slope-factor gekennzeichnet. Dieser hat die Einheit: [mg/kg " d]. (2) Es wird die Dosis abgeschätzt, bei der im Tierexperiment nach lebenslanger Expositionsdauer 25% zusätzliche Tumorinzidenz gegenüber der Kontrollgruppe zu beobachten wären. Mit diesem Eckpunkt wird dann das Risiko für den Menschen mit einem Margin of afety eingeordnet (EC, 1999). Das entsprechende Konzept wird verkürzt auch als T25-Methode bezeichnet. Zur T25-Methode gibt es geeignete Alternativen (z.b. das LED 10 -Verfahren der EPA; EPA, 1999), die jedoch in dem vorliegenden Bericht nicht genutzt werden und deshalb nicht näher zu referieren sind. Während für die Berechnung des T25 im Wesentlichen eine einfache Dreisatzrechnung ausreicht, wird für das unit risk über eine Modellierung die Dosis-/Wirkungsbeziehung genauer erfasst, wobei dann eine Extrapolation in den humanrelevanten niedrigeren Dosisbereich erfolgt. Die Modellierung erfolgt meist mit dem multistage -Modell, einem mathematischen Polynom, das für die einzelnen tufen des Kanzerogeneseprozesses steht, das jedoch keine direkte biologische Modellierung darstellt. ofern keine lebenslange Exposition bestand, wird auf diese längere Dauer meist über einen linearen Ansatz (Haber sches Gesetz) hochgerechnet. Das Haber sche Gesetz ist

13 13 aber auch die Basis für die Umrechnung des Risikos von längeren auf kürzere Zeiträume und ist deshalb im folgenden knapp zu charakterisieren. Ein wichtiger Ansatz zur Extrapolation des Krebsrisikos von längeren auf kürzere Zeiträume versucht, die maximalen Abweichungen von den linearen Zusammenhängen nach dem Haber schen Gesetz unter Einbezug des multistage -Modells der Kanzerogenese abzuschätzen (Kodell et al., 1987). Das entsprechende Ergebnis ist demnach ebenfalls im folgenden zusammenfassend darzustellen Haber sches Gesetz Die Aussage von Habers Gesetz lautet, dass bei Einwirkung einer ubstanz das Produkt aus Dosis und Zeiteinwirkung ( area under curve, AUC) als kumulative Größe in der Wirkung konstant ist. Demnach ist anzunehmen, dass die Wirkung einer Dosis von 1 mg/d, über 200 d gegeben, gleich der Wirkung einer einmaligen Dosis von 200 mg/d ist. C x t = konstant Diese Regel wurde ursprünglich für Kurzzeitexposition auf Basis empirischer Daten entwickelt, gilt in einigen Fällen aber auch annäherungsweise für Langzeitbelastung. Die Gültigkeit für krebserzeugende toffe in der gesamten panne von der Einmal- bis zur Lebenszeitexposition ist nicht belegt, wird aber oft als Ausgangsbasis ( lineare Umrechnung ) für Abschätzungen des Risikos bei unterschiedlicher Expositionsdauer herangezogen. Grundsätzlich hat sich auch für kurzfristige Exposition gezeigt, dass das unveränderte Haber sche Gesetz nicht für alle toffe und/oder nicht für alle Dosis- und Zeitbereiche Gültigkeit besitzt. o wird für törfallbeurteilungswerte nach dem AEGL-Konzept die allgemeinere Relation C n x t = konstant, mit n = 0,8-3,5 in Abhängigkeit vom toff, herangezogen (siehe ausführlicher in NRC, 2001). Der prinzipielle Zusammenhang ist in Abbildung 3-1 verdeutlicht. Lineare oder relativ unveränderte Wirkung ist gegeben, wenn z.b. die Dosis bei halber Expositionsdauer doppelt so hoch ist als in der ursprünglichen tudie, bei 25 % Expositionsdauer 4-fach so hoch usw. (C x t = konstant). Wenn im obigen Beispiel die Dosis bei halber Expositionsdauer < 200 % der ursprünglichen ist, und kleiner 400 % bei einem Viertel der ursprünglichen Expositionsdauer usw., bedeutet bei der Reduzierung der Wirkdosen eine relative Wirkungsverstärkung bei verkürzter Expositionsdauer, im folgenden häufig kurz nur als Wirkungsverstärkung bezeichnet. Wenn nach der Hälfte der ursprünglichen Expositionszeit die Wirkungsdosis > 200 % der ursprünglichen ist usw., bedeutet dies entsprechend eine relative Wirkungsab-

14 14 schwächung bei verkürzter Expositionsdauer, im folgenden häufig kurz nur als Wirkungsabschwächung bezeichnet. Abbildung 3-1: Wirkungsverstärkung und -abschwächung mit abnehmender Expositionsdauer Maximale Abweichung von der Linearität nach Kodell et al., 1987 Kodell et al. (1987) gingen von der Annahme aus, dass die kanzerogene Wirkung einer ubstanz nicht auf ein einziges Ereignis zurückgeht, sondern einen Prozess mit mehreren tufen darstellt, wobei diese ubstanz bei einem (ggf. auch mehreren) chritt(en) am Entstehungsprozess der bösartigen Erkrankung beteiligt ist (Multistage-Modell). Aus der mathematischen Modellierung ergibt sich, dass eine Kurzzeiteinwirkung in frühen tadien der Kanzerogenese dann einen stärkeren Einfluss auf die kanzerogene Wirkung (= Risiko) hat als eine Einwirkung in späten tadien, wenn eine ubstanz betrachtet wird, die einen frühen chritt der Kanzerogenese bewirkt. Umgekehrt gilt dies für ubstanzen, die späte chritte des Kanzerogeneseprozesses bewirken. Es wird nun folgende ituation betrachtet: eine Dosis D über die gesamte Lebenszeit gegeben bewirkt ein Risiko R eine Dosis d wirkt über einen begrenzten Zeitraum f ein und verursacht ein Risiko r

15 15 Aus dem Multistage-Modell ergibt sich für Einwirkung über eine begrenzte Zeitdauer folgendes: Bei konstantem Wert der Produkte (d x f) und (D x Lebenszeit) kann das Risiko r maximal das k-fache des Risikos R betragen, wobei k die Anzahl der chritte des Multistage- Modells ist r # k x R Die zugrunde liegenden Annahmen sind hierbei folgende: die kanzerogene ubstanz beeinflusst nur einen einzigen chritt, für jeden einzelnen chritt gilt Habers Gesetz. Nach Kodell et al. (1987) sind 2-6 tufen im Multistage-Modell plausibel. Unter konservativer (vorsichtiger) Vorgehensweise ist also nach Kodell et al. (1987) zur Abschätzung gleicher Risiken bei unterschiedlicher Einwirkungsdauer die linear aus der Langzeitdosis extrapolierte Kurzzeitdosis durch 6 zu dividieren. 3.2 Konzeption der amerikanischen Forschungsagentur (NRC) und deren Anwendung für Emergency Exposure Guideline Levels (EEGL) und hort-term Public Emergency Guidance Levels (PEGL) Die orge um eine mögliche krebserzeugende Wirkung nach Kurzzeitexposition berücksichtigte toxikologische Überlegungen a) zur Vergleichbarkeit kumulierter Dosen, b) zur möglichen Abweichung von diesem Prinzip, wie sie von Kodell et al. (1987) quantifiziert werden und führte zu verschiedenen regulativen Ansätzen: Das Konzept der törfallwerte für Militärpersonal (Emergency Exposure Guideline Levels, EEGLs) und für die Allgemeinbevölkerung (hort-term Public Emergency Guidance Levels, PEGL) wurde im Rahmen der Aufstellung von Community Emergency Exposure Levels (CEELs) durch das Committee on Toxicology (COT) des National Research Council der UA (NRC, 1993) entwickelt. Die Werte basieren auf folgenden Grundlagen: Autor NRC (1993) Basis Lebenszeitrisiko linearisiertes Multistage-Modell (LM), unit risk-werte toleriertes Risiko (Kurzzeit) Bezugsdauer der Werte 1-24 h

16 16 Extrapolation der Wirkdosis auf Kurzzeit Aussage zu Wirkungsmechanismen nach Kodell et al. (1987), unter Berücksichtigung eines Faktors 2-6 Multistage-Mechanismus anzunehmen, wenn nicht anderer Mechanismus gezeigt Bemerkung bei gleichzeitigen Wirkungen mit und ohne chwellenwert ist auch die Ableitung für chwellenwerteffekte zu prüfen Beispiele Hydrazin, Methylhydrazin, Dimethylhydrazin (nicht für z.b. Benzol, Ethylenoxid, hier Basis andere Effekte) 3.3 Konzeption für die Kurzzeitexposition gegenüber krebserzeugenden toffen im Weltraum (MAC-Werte) Autor James und Gardner, 1996 und Bericht in NRC (2001) Vorgehensweise angelehnt an NRC Basis Lebenszeitrisiko LM, unit risk-werte toleriertes Risiko (Kurzzeit) 10-4 Bezugsdauer der Werte 1 h bis 180 d (für 1-24 h üblicherweise ohne das Auftreten ernster oder irreversibler Effekte) Extrapolation der Wirkdosis auf Kurzzeit Aussage zu Wirkungsmechanismen nach Kodell et al. (1987) unter Berücksichtigung eines Faktors 2-6 Annahme von Multistage-Mechanismus, wenn nicht anderer Mechanismus gezeigt Additive Wirkung von trahlung berücksichtigt (s. Beispiel) Bemerkung bei gleichzeitigen Wirkungen mit und ohne chwellenwert ist auch die Ableitung für chwellenwerteffekte zu prüfen

17 17 Beispiele nach NRC (2001): 10 kanzerogene ubstanzen für Zeiträume 1, 7, 30 und 180 d, nur 1 ubstanz für Zeitraum < 24 h (nicht spezifiziert) Tabelle 3-1: Beispiel Benzol (James und Gardner, 1996) Risikoextrapolation Ausgangspunkt epidemiologische Daten zur Leukämie, Verfahren der Extrapolation nicht näher ausgeführt (s.o.) für 180 d kontinuierliche Exposition Bemerkung Risikoniveau von 10-4 entspricht bei 180 d Exposition Berücksichtigung des pace Radiation Factor MAC, 180 d Für Exposition < 180 d wurden nichtkanzerogene Wirkungen als Ableitungsbasis verwendet 0,2-2,2 ppm Luftkonzentration, niedrigster Wert als Basis des weiteren Vorgehens gewählt 3 für additive Wirkung von trahlung auf die Leukämieentstehung 0,2 ppm : 3 = 0,07 ppm 3.4 Konzeption für törfallbeurteilungswerte nach dem AEGL-Konzept Autor National Advisory Committee for Acute Exposure Guidance Levels for Hazardous ubstances (NAC/AEGL), in NRC (2001) Basis Lebenszeitrisiko LM, unit risk-werte der U.. EPA (IRI) toleriertes Risiko (Kurzzeit): 10-4 oder weniger Bezugsdauer der Werte 30 min - 8 h Extrapolation der Wirkdosis auf Kurzzeit Aussage zu Wirkungsmechanismen nach Kodell et al. (1987) Berücksichtigung eines Faktors von 6, wenn nicht andere Fakten dagegen sprechen gentoxische ubstanzen und solche mit unbekanntem Mechanismus

18 18 Beispiele 1,1-Dimethylhydrazin (siehe Abschnitt 5.1.1) Bemerkungen 1. Risikoniveau soll einem Zusatzrisiko nahe Null bei üblichem törfall entsprechen 2. Die Berechnung der krebserzeugenden Potenz wird zwar angestellt, jedoch parallel zum eigentlichen AEGL-Wert, der weiterhin auf Basis der nichtbösartigen Wirkung abgeleitet wird, während die Angaben zum Krebsrisiko bisher keine verbindlichen regulativen Folgen haben 3. Es ist entsprechend nicht eindeutig angegeben, welcher Vergleich als Maßstab regulativen Handeln als am geeignetsten angesehen wird: soll das ausgewiesene Krebsrisiko in Verhältnis zu einem chwellenwert für irreversible Effekte (AEGL-2) oder einem chwellenwert für tödliche Wirkung (AEGL-3) eingeordnet werden? 3.5 Konzeptionen bei anderen törfallbeurteilungswerten Bei anderen törfallbeurteilungswerten wurde das Risiko für krebserzeugende Wirkung zwar jeweils diskutiert, jedoch - zumindest für die uns vorliegenden Beispiele - nicht quantitativ im Bewertungsansatz berücksichtigt. Die Emergency Response Planning Guideline-Werte (ERPG-Werte) der American Industrial Hygiene Association (AIHA, 1992; 1996) gliedern sich in ERPG 1 (maximale tolerable Konzentration, unterhalb derer praktisch alle Individuen bei Exposition bis zu einer tunde keine Effekte außer leichten transienten adversen Effekten oder Geruchswahrnehmung zeigen) ERPG 2 (maximale tolerable Konzentration, unterhalb derer praktisch alle Individuen bei Exposition bis zu einer tunde keine irreversiblen oder andere schwere Effekte zeigen oder entwickeln...) ERPG 3 (maximale tolerable Konzentration, unterhalb derer praktisch alle Individuen bei Exposition bis zu einer tunde keine (akuten) lebensbedrohlichen Effekte zeigen oder entwickeln) Bei der Ableitung der ERPG wird ggf. auch das kanzerogene Risiko überprüft. Die Autoren übernehmen jeweils die Risikoabschätzungen des NRC. In Gesamtbetrachtung der Datenlage treten aber beispielweise bei 1,3-Butadien und Benzol andere Endpunkte in den Vordergrund, die Abschätzung des kanzerogenen Risikos dient lediglich der Plausibilitätsprüfung.

19 Verwendung von Befunden zur krebserzeugenden Wirkung nach kürzerer Exposition für Bewertungen des Krebsrisikos nach Lebenszeitexposition In der Entwurfsfassung der EU (EC, 1999; EC, o.j.) wird das T25-Konzept zur Risikobewertung diskutiert. Dabei basiert die Bewertung auf Lebenszeitexposition. ollte diese nicht vorliegen, so soll eine lineare Umrechnung von kürzere auf längere Expositionsdauer (analog Haber schem Gesetz) erfolgen. Als Mindestexpositionsdauer zur Anwendung dieses Ansatzes gilt ein Viertel der Lebenszeit. Dieses Vorgehen ist demnach nicht zur Extrapolation auf kurze Expositionszeiträume gedacht, empfiehlt jedoch die gleiche Umrechnungssystematik. In Fällen, wo die Konzentration einen höheren Einfluss auf das Risiko hat als die Zeit oder wo die frühen Entwicklungsphasen einen höheren Einfluss auf das Lebenszeitrisiko haben als die späten, stellt diese Herangehensweise einen konservativen Ansatz dar. 3.7 Zusammenfassung Die krebserzeugende Wirkung von chadstoffen nach Kurzzeitexposition spielt in der regulatorischen Berücksichtigung in der Praxis bisher eine geringe Rolle. In den UA wurde aufbauend auf einem Konzept des National Research Council (NRC, 1993) und Kodell et al. (1987) in mehreren Methodikdokumenten der Aspekt der Einmalkanzerogenese angesprochen, dies fand jedoch stoffspezifisch nur im Bereich der Richtwerte für Kurzzeitexposition im Weltraum (MAC-Werte) ansatzweise seinen Niederschlag. o wurde die Methodik bisher insbesondere nicht für AEGL-Werte oder ERPG-Werte als verbindliches regulatives Instrument berücksichtigt. Die Berechnung entsprechender Werte erfolgt bisher unverbindlich und allenfalls zu Vergleichszwecken. törfallbeurteilungswerte des Verbandes der Chemischen Industrie (VCI, o.j.) oder die Einsatztoleranzwerte (Greim, 1995/96) berücksichtigen den Endpunkt der möglichen Kanzerogenität nicht. Z.B. wird für Vinylchlorid (als möglicherweise relevanter ubstanz mit relativ hoher krebserzeugender Potenz und niedriger sonstiger akuter Toxizität) ein Einsatztoleranzwert alleine auf Basis der akuten Wirkung abgeleitet (Greim, 1995/96). Das Konzept des NRC geht davon aus, dass das Lebenszeit-Unit Risk (wie es üblicherweise von der amerikanischen Umweltbehörde EPA berechnet wird) linear auf den betrachteten Kurzzeitraum (z.b. 1 Tag) umgerechnet wird, wobei ein Modifikationsfaktor (bis 6) Berücksichtigung finden kann (multiplikative Verknüpfung, bis zu 6fach erhöhtes Risiko gegenüber der linearen Umrechnung). Gegenüber dem Grundmodell des NRC gibt es bei den vorliegenden verwandten Ansätzen (vgl. Abschnitt 3.2 bis 3.5) in einigen Fällen Abwandlungen: Toleriertes Risiko: Teilweise ist eindeutig die Höhe des tolerierten Zusatzrisikos für störfallbedingte Krebserkrankungen mit 1: festgelegt, teilweise werden ohne Festlegung verschiedene mögliche tolerierte Risiken berechnet (1: 10 4 bis 1:10 6 )

20 20 Abweichung von Linearität: Teilweise ist der oben genannte Modifikationsfaktor mit 6 fest vorgegeben, teilweise ist die Auswahl eines Faktors zwischen 2 und 6 zur Disposition gestellt Zeitraum, auf den Umrechnung bei Kurzzeitexposition erfolgt: Teilweise wird ein kalkuliertes Krebsrisiko auch für 30 Minuten ausgewiesen, teilweise ist die Berechnung erst ab deutlich längeren Zeiträumen (z.b. 8h oder 180 Tage) gültig. Es handelt sich nicht um unabhängige methodische Ansätze zur Berücksichtigung der Einmalkanzerogenese, so dass die große Ähnlichkeit der Herangehensweise nicht verwunderlich ist. Für nichtgentoxische ubstanzen wird in den Konzepten von einer linearen Umrechnung (ohne Modifikationsfaktor) ausgegangen oder von einem chwellenwert (analog üblicher Vorgehensweise bei nichtkanzerogenen toffen). Es wird nicht offen gelegt, ob der chwellenwert für Kanzerogenität üblicherweise analog AEGL-2 oder analog AEGL-3 (vgl. Abschnitt 3.4) Anwendung finden soll.

21 21 4 Die Gültigkeit linearer Extrapolationen und des Bewertungsansatzes von Kodell et al. (1987) bei Auswertung von Einzelbeispielen Es gibt nur wenige aufbereitete Daten zur Kanzerogenese nach Einmalexposition, die eine Überprüfung der in Abschnitt 3 vorgestellten methodischen Ansätze erlauben würden. Es liegen jedoch einige Kanzerogenese-tudien aus dem National Toxicology Program (NTP) vor, bei denen a) eine Lebenszeitexposition ausgewertet wurde, b) sogenannte top -Exposures erfolgten. Bei diesen top- Exposures wurde über eine kürzere Dauer (z.b. 3 Monate, 6 Monate) exponiert; dann folgte eine Nachbeobachtung der Versuchstiere bis zum Lebensende, die es ermöglichte, auch spät auftretende bösartige Erkrankungen nach subakuter bzw. subchronischer Exposition zu erkennen. Damit können die top-expositionsstudien zwar nicht direkt zur Berechnung des Risikos nach Einmalexposition herangezogen werden, die Daten ermöglichen jedoch die Überprüfung der Frage, ob ein unterstellter linearer Zusammenhang nach dem Haber schen Gesetz zutrifft und inwieweit die Modifikationsfaktoren (nach Kodell et al., 1987; bis Faktor 6) sich zumindest für die dort untersuchten Zeiträume bestätigen. 4.1 ED 01 -Vergleich mit top-exposure-tudien (Auswertung von Halmes et al., 2000) Halmes et al. (2000) führten eine derartige Bewertung mit einigen NTP-tudien durch. Die Autoren untersuchten die Validität dieser Annahme anhand von 11 ubstanzen. Die Dosen in den Kurzzeitexperimenten wurden nach Hochrechnung auf die durchschnittliche Dosis einer 2-Jahresstudie bezüglich ihrer tumorigenen Wirkung mit den tatsächlichen (durchschnittlichen) Dosen der 2-Jahresstudien verglichen. Potenzvergleich nach 2-Jahres-Exposition und nach top-exposition bei gegebener Dosis Insgesamt wurden bei den 11 ubstanzen 59 Tumorlokalisationen ausgewertet. Bei der Mehrzahl, nämlich bei 6 von 11 ubstanzen war bei mindestens einer Tumorlokalisation eine relativ höhere Wirkung in der Dosis in der Kurzzeitstudie zu beobachten als dies auf Basis der Langzeitstudie erwartet wurde, und lediglich bei 2 ubstanzen eine geringere relative Wirkung für mindestens eine Lokalisation (siehe Tabelle 4-1).

22 Tabelle 4-1: Vergleich der Tumorresponse zwischen Kurzzeit- und Langzeitstudien (aus Halmes et al., 2000) Chemical Response(s) in stop exposure > chronic ignificantly different * Response(s) in stop exposure < chronic Response(s) in stop exposure mixed relative to chronic No difference 1-Amino-2,4-dibromoanthraquinone 1 4 2,2-Bis(bromomethyl)-1,3-propanediol ,3-Butadiene Coumarin 1 3,4-Dihydrocoumarin 2 Furan 1 Methyleugenol 2 5 o-nitroanisole Oxazepam 1 Pentachlorophenol 2 alicylazosulfapyridine 1 Note. The number of types of tumors found to be significantly elevated after exposure are tabulated for each chemical. Tumor types are categorized based on whether responses from stop-exposure were significantly greater than, significantly less than, or not different from responses predicted by continuous exposure. A mixed response indicates that responses for some doses were greater than predicted, while responses for other doses were less than predicted. Doses for stop-exposure experiments were averaged over 104 weeks for comparison with continuous (104-week) groups. * tatistical comparison was based on the likelihood-ratio test described by Equations 2 and 3, for which p < 0.1.

23 23 Quantitativer Vergleich: ED 01 nach top-exposition bzw. nach Langzeitexposition Aus den experimentellen Daten wurden weiterhin zu Vergleichszwecken jeweils die Körperdosen berechnet, die mit einer 1 % Erhöhung der Tumorinzidenz korrelieren (ED 01 ). Für 47 Tumorlokalisationen konnten sinnvolle ED 01 -Werte für chronische Exposition und top-exposure abgeleitet werden. Eine Erniedrigung der ED 01 -Werte bei gemeinsamer Auswertung der linear auf gleiche Zeitbasis umgerechneten Datensätze im Vergleich zu den Werten ausschließlich auf Basis der chronischen tudien bedeutet nach Halmes et al. (2000) gemäß Abbildung 3-1 eine Wirkungsverstärkung in den Kurzzeitstudien. Entsprechend lässt eine Erhöhung der ED 01 auf eine Wirkungsabschwächung schließen. Bei insgesamt 34 Tumorlokalisationen zeigte sich eine relative Wirkungsverstärkung bei Kurzzeitexposition. Von diesen 34 Datensätzen war bei 24 Endpunkten bei Einbeziehung der Kurzzeitdaten eine ED 01 -Verringerung um den Faktor > 2 zu beobachten, bei 9 um einen Faktor > 10. Eine Erhöhung der ED 01 bei Einbeziehung der Kurzzeitwerte d.h. eine relative Wirkungsabschwächung, war lediglich bei 4 Datenpunkten zu beobachten, davon bei 2 eine Erhöhung um den Faktor > 2. Bei 21 Tumorlokalisationen ergab die Auswertung Veränderungen innerhalb einer panne < 2 (nicht nach Absenkung oder Anstieg aufgeschlüsselt). Die Daten sind in Tabelle 4-2 dargestellt.

24 Tabelle 4-2: Veränderungen der ED 01 infolge der Einbeziehung der Kurzzeitstudien (aus Halmes et al., 2000) Chemical 1-Amino-2,4- dibromoanthraquinone 2,2-Bis(bromomethyl)- 1,3-propanediol ED 01 decreases Positive dose-response only when stop-exposures included Greater than 2-fold decrease (< 10-fold) a top-exposures negate dose-response ED 01 increases Greater than 2-fold Less than 2- increase (< 10-fold) b fold change 1(0) (7) 1 3 1,3-Butadiene 2 8(2) 3 Coumarin 1(0) 3,4-Dihydrocoumarin 2 Furan 1 Methyleugenol 1(0) 1(0) 1 o-nitroanisole 4 1(0) 1 1(0) 1 Oxazepam 1 Pentachlorophenol 2 alicylazosulfapyridine 1 Note. Entries are numbers of tumor sites in the NTP studies for which the categorized changes were seen. a Entries in parentheses are the number of experiments with a greater than 10-fold decrease in the ED 01 b Entries in parentheses are the number of experiments with a greater than 10-fold increase in the ED 01

25 25 Weiterhin wurde noch die Zeitspanne bis zum Auftreten eines Tumors in ähnlicher Weise ausgewertet, wobei sich ergab, dass auch in dieser Hinsicht die Kurzzeitexposition überwiegend potenter für die Entstehung von Tumoren war als die Langzeitstudien. Zusammenfassend kommen Halmes et al. (2000) zu der Aussage, dass auf der Basis dieser empirischen Auswertungen in der Mehrzahl der Fälle die lineare Extrapolation von Krebsrisiken aus Langzeitstudien auf Kurzzeitexposition wahrscheinlicher zu einer Unterals zu einer Überschätzung des Krebsrisikos führt. 4.2 Eigene Auswertung: Beispiel 1,3-Butadien Für 1,3-Butadien (NTP-tudien) wurde im Rahmen dieser nach verschiedenen Zeiträumen mit top-exposure die jeweils resultierenden T25-Werte (Körperdosen, die mit einer Tumorinzidenz von 25 % korrelieren; vgl. Abschnitt 3.1) errechnet und in Tabelle 4-3 aufgelistet (vgl. auch Abbildung 4-1). Tabelle 4-3: Entwicklung des T25 in Abhängigkeit von der Expositionsdauer im Vergleich zur linearen Extrapolation am Beispiel 1,3-Butadien (Auswertung von NTP-tudien) T25-Vergleich: T25 (lifetime) linear auf verkürzte Dauer rückgerechnet vs. T25 (verkürzte Dauer) 1,3 Butadien Lymphome, männliche Mäuse (inhalativ) 13-Wochen Unterschätzung Faktor 4,13 26-Wochen Unterschätzung Faktor 3,74 40-Wochen Unterschätzung Faktor 1,05 (nahezu keine) 52-Wochen Überschätzung Faktor 1,92 Die Daten zur Entwicklung der T25-Werte in Abhängigkeit von lebenslanger Exposition und top-exposure-versuchen mit Butadien zeigten, dass mit abnehmender Expositionsdauer die relative Wirkstärke der ubstanz zunimmt (Extrapolation der T25 für lebenslange Exposition auf 13 Wochen bedingt eine Risikounterschätzung um den Faktor 4). Es zeigt sich, dass die Wirkung der geringeren als lebenslänglichen Exposition um so mehr unterschätzt wird, je kürzer die Expositionsdauer ist. Diese Befunde bestätigen somit für eine umfassendere Datenlage bei Butadien die Plausibilität des bei NRC (2001) zur Anwendung kommenden Faktors 6.

26 26 Abbildung 4-1: T25-Vergleich bei verschiedenen stop-exposure-tudien zu 1,3-Butadien (Angaben in der Diagrammfläche sind Wochen; vgl. Tabelle 4-3) 4.3 Mechanistische Differenzierung Als Ursache der unterschiedlich gerichteten Veränderungen der Potenz bei unterschiedlicher Expositionsdauer vermuten Halmes et al. (2000) unterschiedliche Wirkmechanismen der verschiedenen betrachteten ubstanzen. Ausgehend von den Befunden einer älteren Initiations-/Promotionsstudie (Wirkung als Funktion kumulativer Dosis nur beim Initiator, nicht beim Promoter; Boutwell, 1964) formulieren die Autoren die Hypothese, dass bei gentoxischen ubstanzen eine lineare Beziehung zwischen Expositionsdauer und Wirkstärke (also linearer Verlauf der Dosis-Zeitkurve, siehe Abbildung 3-1) bestehen sollte. Die Autoren führten eine Überprüfung dieser Annahme anhand der 11 Verbindungen durch. Als Indikatortestsysteme für gentoxische Wirkung dienten hierbei in vitro der Ames- Test sowie chwesterchromatidaustausch (CE) und Chromosomenaberrationen in Hamsterzellen, in vivo Mikronukleustest und Maus-Lymphoma-Assay. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4-4 dargestellt.

27 27 Tabelle 4-4: Gentoxizität der 11 ubstanzen (NTP-tudien) (aus Halmes et al., 2000) Chinese hamster ovary cell assays In vivo assays Chemical Induction of micronuclei 1-Amino-2,4-dibromoanthraquinone 2,2-Bis(bromomethyl)- 1,3-propanediol almonella mutagenicity assays ister chromatid exchange Chromosomal aberrations Mouse lymphoma assay ND ND +/ ND 1,3-Butadiene +/- ND a ND + - Coumarin +/ ND 3,4-Dihydrocoumarin ND Furan ND + Methyleugenol ND o-nitroanisole ND + Oxazepam ND Pentachlorophenol ND alicylazosulfapyridine ND Note. In mutagenicity assays: + is positive in two or more strains; +/- is positive in at least one strain ; - is negative in all strains, both with and without metabolic activation; ND, no data available. a 1,3-Butadiene was not tested in Chinese hamster ovary cells, but did induce sister chromatid exchange and chromosomal aberrations in bone marrow cells of mice exposed by inhalation Es ergab sich folgendes: die Verbindungen mit weitgehend linearem Dosis-Zeitkurvenverlauf (vgl. Tab 4-1 und 4-2: Dihydrocoumarin, Oxazepam, alicylazosulfapyridin, evtl.1-amino-2,4-dibromanthrachinon, Coumarin) waren nicht überwiegend gentoxisch (vgl. Tabelle 4-4), (gentoxisch -Ames-Test positiv: 1-Amino-2,4-dibromanthrachinon, fraglich gentoxisch -Ames fraglich, in vivo negativ: Coumarin, klastogen bei negativem Ames-Test: alicylazosulfapyridin, fraglich gentoxisch oder negativ: Dihydrocoumarin, Oxazepam)

28 28 die ubstanzen, die die größten Abweichungen von der Linearität der Dosis-Zeitbeziehung zeigten (Unterschiede > 10 in der relativen Wirkung zwischen Kurzzeitund Langzeitstudien in mindestens einem Endpunkt, Tabelle 4-2), waren überwiegend gentoxisch (2,2-Bis(bromomethyl)-1,3-propandiol; Butadien). Aus diesen Ergebnissen ziehen Halmes et al. den chluss, dass keine klare Abhängigkeit zwischen dem Wirkungsmechanismus (Gentoxizität) einer ubstanz und Unterschieden in der relativen Wirkung von Kurz- und Langzeiteinwirkung besteht. Eine ergänzende Datenbankrecherche ergab für 1-Amino-2,4-dibromanthrachinon positive Befunde zu promovierender Aktivität. Für Oxazepam und Coumarin waren die Befunde in Abhängigkeit vom Testsystem uneinheitlich. Damit besitzen 1-Amino-2,4- dibromanthrachinon und Coumarin vermutlich sowohl initiierende (s.o.) als auch promovierende Eigenschaften, während Oxazepam ein ausschließlicher Promoter zu sein scheint. Aus Tabelle 4-1 und 4-2 ist ersichtlich, dass bei Oxazepam eine linearer Wirkungsverlauf bei unterschiedlicher Expositionsdauer vorlag. Aus icht der Autoren dieser ergibt sich aus dieser Auswertung ein Hinweis, dass bei nichtgentoxischen ubstanzen eher mit einem linearen Wirkungszusammenhang zu rechnen ist als mit einem stark nichtlinearen Zusammenhang. Allerdings lässt sich diese Bewertung bei dem sehr beschränkten und z.t. widersprüchlichen Daten nicht hinreichend absichern. Es ist im Zusammenhang mit weiteren toffauswertungen zu prüfen, ob diese hier eine eindeutigere Aussage zulassen (vgl. Abschnitt 7). 4.4 chlussfolgerungen Ausmaß der Abweichung von der Linearität Anhand der Ergebnisse von Halmes et al. (2000) zeigt sich, dass die Voraussagen des Multistage-Modells mit einer Wirkungsverstärkung bei bestimmten, kritischen Phasen der Einwirkung qualitativ bestätigt werden. Jedoch kann der nach Kodell et al. (1987) als plausibel angesehene Faktor von max. 6 offensichtlich eine mögliche deutliche Risikounterschätzung beinhalten. Die Abweichung von der Linearität in den von Halmes et al. (2000) untersuchten Datensätzen lag teilweise bei einem Faktor >10. Insgesamt waren bei 9 Datensätzen Wirkungsverstärkung um einen Faktor > 10 zu beobachten. Damit zeigt sich auch, dass die von NRC (1993, 2001) praktizierte und auch von anderen übernommene Vorgehensweise nicht als worst case anzusehen ist. Organspezifische Differenzierung Aus der Tabelle 4-1 geht hervor, dass bei Betrachtung der 5 Verbindungen mit mindestens 2 Tumorlokalisationen bei der Betrachtung verschiedener Tumorlokalisationen für ein und der selben ubstanz keine einheitliche Tendenz einer Wirkungsveränderung zu

29 29 beobachten war. Unterschiedliche Zielorgane zeigten nebeneinander relative Wirkungsverstärkung, -abschwächung und/oder unveränderte Response bei Kurzzeitexposition auf. Dies war der Fall bei 1-Amino-2,4-Dibromanthrachinon, 2,2-Bis-(brommethyl)-1,3-propandiol, 1,3-Butadien, Methyleugenol, o-nitroanisol. Bei o-nitroanisol war gleichzeitig eine Wirkungsverstärkung für die Endpunkte Blase, Niere und Darm zu beobachten, dagegen Wirkungsabschwächung für Leukämie. Bei den anderen Verbindungen traten Kombinationen von nicht-veränderter Response mit Verstärkung oder Abschwächung der Wirkung auf. peziesspezifische Differenzierung Ein peziesvergleich der Wirkungsdosen bei unterschiedlicher Exposition ist bei den untersuchten NTP-tudien nicht aussagekräftig, da in den top-exposure-experimenten überwiegend Ratten getestet wurden, mit Ausnahme von 1,3-Butadien, wo Mäuse exponiert waren. Damit erscheinen Generalisierungen nicht möglich. Fazit Die Analyse der Beispiele aus NTP-tudien (Auswertung von Halmes et al., 2000; eigene Auswertung zu Butadien auf Basis des T25) zeigt, dass eine lineare Extrapolation in vielen Fällen zu einer Unterschätzung des Risikos nach kürzerer Expositionsdauer führen würde. Deshalb ist es sinnvoll, einen Modifikationsfaktor 6, wie z.b. im AEGL-Konzept vorgesehen einzuführen, bei dessen Berücksichtigung das tatsächliche Risiko nach kürzerer Expositionszeit besser abgedeckt ist. Allerdings wurde auch deutlich, dass der Faktor 6, wie ihn Kodell et al. (1987) theoretisch begründen, in der Praxis überschritten werden kann. Dies tritt bei den Beispielen von Halmes et al. bei Vergleich der beobachteten Risiken in subchronischen tudien bzw. in Lebenszeitstudien häufig auf. Es erscheint auf Basis der vorliegenden Auswertungen somit nicht wahrscheinlich, dass ein Defaultwert (wie der oben genannte Faktor 6) toxikologisch gut begründet werden kann. Organspezifisch und speziesspezifisch können völlig unterschiedliche Zeitextrapolationen erforderlich sein. Die bisherigen Auswertungen hinsichtlich Zielorgan und Wirkungsmechanismus brachten keinen klaren Hinweis auf Regeln, wann von der Linearität abgewichen werden muss bzw. wann auch der Faktor 6 unzureichend ist. Dies bedeutet, dass zwar ein ähnliches Verfahren - wie im AEGL-Konzept für törfallbeurteilungswerte vorgeschlagen - vorgesehen werden kann, dass dieses jedoch eher als Konvention anzusehen wäre und nicht als toxikologisch begründeter Ansatz.

30 30 5 Die Relevanz kanzerogener Effekte nach Einmalexposition im Vergleich zu nichtbösartiger Wirkung Im Rahmen der vorliegenden Auswertung wurde geprüft, inwieweit das mit der oben genannten Methodik für AEGL-Werte berechnete Risiko von 10-4 unter Einschluss des Modifikationsfaktors (Abschnitt 3.4) in einer relevanten Höhe liegen würde, um auch regulatorisch berücksichtigt werden zu müssen. ofern stoffspezifische Daten eine qualifiziertere Berechnung des Risikos nach Kurzzeitexposition zuließen, wurden diese berücksichtigt (vgl. Abschnitt 5.2). Im anderen Fall (keine stoffspezifischen Daten zur Quantifizierung des Krebsrisikos nach Kurzzeitexposition) wurde eine Extrapolation - ausgehend von Langzeitkrebsrisiko - vorgenommen (vgl. Abschnitt 5.1). Zum Vergleich wurden törfallbeurteilungswerte herangezogen, möglichst AEGL-Werte, ersatzweise jedoch auch Werte anderer Institutionen oder eigene überschlägliche Berechnungen. Die vorgenommene Einordnung ersetzt keine stoffspezifische Detailbewertung, die im vorliegenden Rahmen nicht vorgenommen werden kann. Es erfolgt jedoch eine Plausibilitätsaussage. 5.1 Beispiele mit Defaultansatz Dimethylhydrazin Als Basis der quantitativen Krebsrisikobewertung für Dimethylhydrazin diente in NRC (2001, Anhang H) in vorläufiger Vorgehensweise die (mittlerweile zurückgezogene) Krebsrisikoabschätzung der EPA (unit risk-chätzung). Die ubstanz wird in Deutschland nicht mehr hergestellt (DFG, 2001).