Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie beim Schleimhautpemphigoid am Auge
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- Ralf Ackermann
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1 Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie beim Schleimhautpemphigoid am Auge Heiligenhaus A1*, Bonsmann G2, Heinz C1, Schneider S2, Zierhut M3*, Pleyer U4, Messmer EM 5, Behrens-Baumann W6* 1 Augenabteilung am St Franziskus Hospital, Münster 2 Klinik und Poliklinik für Hautkrankheiten, Westfälische Wilhelms-Universität Münster 3 Universitäts-Augenklinik, Tübingen 4 Universitäts Augenklinik, Charite, Berlin 5 Augenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität, München 6 Universitäts-Augenklinik, Magdeburg *Mitglieder der Arbeitsgruppe Immunologie und Infektiologie der Sektion Kornea der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft. Krankheitsbezeichnung Aktuelle Bezeichnung: Schleimhautpemphigoid, Mucous Membrane Pemphigoid (MMP). ggf. nur bei Augenbeteiligung okuläres Schleimhautpemphigoid oder ocular cicatricial pemphigoid (OCP) Epidemiologie Obwohl das MMP eine sehr seltene Erkrankung mit einer Inzidenz in Westeuropa von 1: Einwohnern pro Jahr ist, sollte es immer in die Differentialdiagnose bei vernarbender Konjunktivitis einbezogen Obschon es eine typische Erkrankung des älteren Menschen ist, muss es auch im frühen Erwachsenen- oder Kindesalter erwogen 1
2 Pathomechanismus Der Erkrankung liegt vermutlich eine Antigen-Antikörper Interaktion an der Basalmembranzone der Haut und Schleimhäute zugrunde. Verschiedene Basalmembranantigene sind als Ziele für die Antikörperbindung identifiziert worden. Diagnostik Augenbeteiligung Anamnese und Untersuchung Die Diagnostik am Auge sollte durch den Augenarzt erfolgen, vorzugsweise durch einen Augenarzt mit spezieller Erfahrung in der Betreuung dieser Patienten. Es müssen andere zur Vernarbung führende Bindehauterkrankungen ausgeschlossen Da ein MMP der Konjunktiva auch nach okulärer Medikamentengabe auftreten kann, sollte eine genaue Medikamentenanamnese erfolgen. Alle Patienten mit MMP und Augenbeteiligung sollten wegen der möglichen raschen Progredienz regelmäßig ophthalmologisch kontrolliert Um ein Fortschreiten der Erkrankung feststellen zu können, sollte das Ausmaß der Narbenbildung der Bindehaut bei allen Kontrollen beurteilt Hier sollten vorzugsweise die Stadieneinteilungen nach Foster und Mondino angewendet Foster Mondino Stadium I Subkonjunktivale Vernarbung 0-25% Verlust des unteren Fornix und Fibrosierung Stadium II Fornixverkürzung 25-50% Verlust des unteren Fornix Stadium III Symblepharonbildung 50-75% Verlust des unteren Fornix Stadium IV Ankyloblepharonbildung, % Verlust des unteren Fornix eingemauerter Bulbus Der Befund sollte mittels einer detailerten Zeichnung (siehe M. Elder und Mitarbeiter aus London) oder möglichst Foto regelmässig dokumentiert 2
3 Zu beurteilen und genau zu dokumentieren sind: Lider (Stellung, Motilität, Lagophthalmus, Blepharitis, Trichiasis, Distichiasis, Keratinisierung), Bindehaut (Injektion, Schleimbildung, Narbenbildung, Keratinisierung) und Hornhaut (Limbitis, Stammzelldefizit, Pannusbildung, Epitheldefekte, Ulzera, Narbenbildung, Neovaskularisation). Wegen der häufigen Prävalenz des Glaukoms beim MMP sollte ein regelmäßiges Glaukom- Screening mittels der empfohlenen Untersuchungsmethoden (Visus, Augeninndruckmessung, Gesichtsfelduntersuchung, Papillenmorphometrie) erfolgen. Bindehautbiosie und -abstrich Entnahme, histopathologische und weitere Gewebediagnostik sollten nur dort erfolgen, wo Erfahrungen mit der speziellen Gewebeaufbereitung bestehen. Eine Bindehautbiopsie sollte nur dann erwogen werden, wenn die ätiopathogenetische Zuordnung nach den bisher genannten Untersuchungen nicht erzielt werden konnte. Die lokalen antientzündlichen Medikamente sollten möglichst eine Woche vorher abgesetzt Die Entnahme sollte möglichst nahe einem entzündlich veränderten Areal entnommen Ein Teil der Biopsie sollte histopathologisch, ein weiterer zum Nachweis der gewebsgebundenen Autoantikörper mit der direkten Immunfluoreszenzmikroskopie (DIF) untersucht Es sollte an anderer Stelle ein Bindehautabstrich für die Untersuchung von pathogenen Keimen (einschließlich Antibiogramm) und Chlamydien entnommen Haut- und Schleimhautbeteiligung Beim MMP handelt es sich um eine klinisch und immunologisch heterogene Erkrankung. Wegen der möglichen Beteiligung der Haut und extraokulären Schleimhäute sollte eine Untersuchung durch einen Dermatologen erfolgen. Sind beim MMP die Mundschleimhaut oder Haut mitbeteiligt, sollte eine Biopsie aus läsionaler, eine Blase enthaltender Haut/Schleimhaut für die histopathologische Untersuchung erfolgen. Die Probe für die DIF sollte immer periläsional, d.h. aus gesund erscheinender Haut aus unmittelbarer Umgebung der frischen Blase bzw. aus erythematöser, noch nicht bullöser Haut entnommen Bei alleiniger okulärer Beteiligung des MMP sollte vor Entnahme einer Bindehautbiopsie eine Biopsie für die DIF von unbefallener Mundschleimhaut und unbefallener Unterarmbeugeseite entnommen werden, auch wenn diese keine Blasen aufweisen. Bei positivem Ergebnis in der DIF kann ggf. auf die invasivere Konjunktivalbiopsie verzichtet werden 3
4 Abhängig von den Symptomen sollte ein HNO-Arzt, Gastroenterologe und Gynäkologe hinzugezogen In Abstimmung mit dem Dermatologen sollte im Serum der Patienten nach zirkulierenden Autoantikörpern und -antigenen gesucht werden (mit der indirekten Immunfluoreszenz - auch auf 1M NaCl-gespaltener humaner Haut-, mit ELISA, ggf.immunoblot). Die Serumproben sollten an ein entsprechendes Zentrum geschickt werden (z.b. Prof Zillikens, in Lübeck). Therapie Die Lokalbehandlung sollte durch den Augenarzt erfolgen. Die systemische medikamentöse Therapie sollte immer gemeinsam von diesbezüglich versierten Augenärzten, Hautärzten und Internisten durchgeführt und überwacht Entzündungshemmung Lokale Therapie In die Therapieentscheidung müssen die extraokulären Manifestationen einbezogen Nur bei Patienten mit isolierter Konjunktivitis im Stadium I oder II oder einem milden Verlauf ohne aggressive Progredienz kann zunäcchst eine alleinige lokale antientzündliche Therapie erfolgen. Die möglicherweise initiierenden Medikamente sollten unmittelbar abgesetzt Für die lokale antientzündliche Behandlung der Konjunktivitis beim MMP sollten insbesondere Kortikosteroide, Cyclosporin oder FK 506 verwandt Bei Patienten mit Stammzelldefizit und kornealen Epitheldefekten sollte im klinischen Verlauf ein negativer Einfluss von Kortikosteroiden auf die Wundheilung ausgeschlossen Unter der topischen Behandlung mit Cyclosporin A muss auf mögliche begleitende Augenreizungen und Epitheldefekte geachtet Subkonjunktivale Kortisoninjektionen sollten wegen der Bindehautirritation möglichst vermieden 4
5 Systemische Therapie Bei persitsierender Entzündung und fortschreitender Narbenbildung der Bindehaut sollte eine systemische Therapie erfolgen. Aufgrund der derzeitigen Studienlage sollten orale Kortikosteroide in Kombination mit Dapson, Cyclophosphamid, Azathioprin, Mycofenolatmofetil, Methotrexat (oder Cyclosporin A) eingesetzt Die behandelnden Ärzte sollten über Erfahrungen im Umgang mit diesen Medikamenten verfügen. Vor Behandlungsbeginn müssen die medikamenten-spezifischen Kontraindikationen ausgeschlossen Beginn und die weitere Überwachung der Therapie hinsichtlich der möglichen Nebenwirkungen sollten immer gemeinsam mit einem Internisten erfolgen. Zur Behandlung der akuten Entzündung sollten hochdosierte orale Kortikosteroide ( 1mg/kg) angewendet Zur Langzeittherapie sollte eine systemische Immunsuppression geplant Bei Patienten mit hohem Entzündungsgrad sollte Cyclophosphamid per os oder in Form der Pulsstherapie in Kombination mit Prednison bevorzugt Nur bei milder oder moderater Entzündungsaktivität kann Dapson verwandt werden oder Minocyclin in Kombination mit Nicotinamid (vorzugsweise bei alleingem Mundschleimhautbefall). Obschon die intravenöse Immunglobulintherapie oder Behandlung mit anti-cd20 Antikörper (Rituximab) in ausgewählten Fällen mit aktivem okulären Pemphigoid auch unter Immunsuppression erfolgreich ist, sollte diese teure Therapie zurzeit sehr zurückhaltend eingesetzt Die Therapie ist nach dem Schweregrad auszurichten und die Eingruppierung des MMP in lowrisk-(nur oraler Befall mit oder ohne Hautbeteiligung) und high-risk Formen (okuläre, genitale, nasopharyngeale, ösophageale und/oder laryngeale Beteiligung) vorzunehmen. Da die entzündungshemmende Therapie keine Heilung erzielt, müssen MMP Patienten mit chronischer vernarbender Konjunktivitis lebenslang kontrolliert Zusätzliche medikamentöse Therapie Benetzung Grundsätzlich sind konservierungsmittelfreie, phosphatfreie Tränenersatzmittel zu verwenden. 5
6 Bei schweren Benetzungsstörungen und Epitheldefekten sollten Augentropfen aus autologem Serum erwogen Die häufig bestehende chronische Blepharitis sollte mit einer Lidrandhygiene unter Verwendung von systemischem Tetracyclin (bevorzugt Minocyclin) behandelt Glaukom Zur Prävention und Therapie des Glaukoms sollte Reizfreiheit erzielt Alle Präparate mit potentiell sekundärer Hyperämie oder möglicher Entzündungsinduktion sollten vermieden Es sollten Betablocker, Karboanhydrasehemmer oder Alpha-2-Agonisten bevorzugt Vorrangig sind unkonservierte Medikamente zu verwenden. Im akuten Stadium der Konjunktivitis sollte eine systemische Gabe von Karboanhydrasehemmern erfolgen. Kontaktlinsenanpassung Die Anpassung von Kontaktlinsen ist mit großer Vorsicht und unter häufigen Kontrollen der Bindehautentzündung und des Hornhautbefundes vorzunehmen. Das Anpassen von Kontaktlinsen bei MMP Patienten sollte nur von sehr erfahrenen Kontaktlinsenanpassern vorgenommen Infektionsprophylaxe Bei Epitheldefekten und ggf. auch während des Tragens von Kontaktlinsen sollten konservierungsmittelfreie Antibiotika (z.b. Ofloxacin oder Moxifloxacin) zur Infektionsprophylaxe verwendet Subkonjunktivale Injektion von Mitomycin C Eine subkonjunktivale Injektion von Mitomycin C (MMC) zur Minderung der weiteren Narbenbildung der Bindehaut sollte nur sehr zurückhaltend eingesetzt Die Patienten sind dan engmaschig hinsichtlich typischer Komplikationen (okuläre Hypotension, Limbusstammzelldefizite mit persistierendem Epitheldefekt und Ulzera, Infektionen) zu kontrollieren. 6
7 Chirurgische Therapie Grundsätzlich sollten Verfahren ohne Bindehauttrauma bevorzugt Methoden mit minimalem Bindehauttrauma ist der Vorzug zu geben. Vor der operativen Therapie sollte bereits die Immunsuppression eingeleitet worden sein und Reizfreiheit bestehen. Engmaschige postoperative Kontrollen sollten eingeplant werden, da schwere Komplikationen der Augenoberfläche nicht selten sind. Für alle operativen Verfahren muss gelten, dass Indikation und Durchführung nur durch Augenärzte mit großer Erfahrung beim MMP erfolgen sollte. Bei Benetzungsstörungen Nur wenn die konsequente Gabe von Tränenersatzmitteln und/oder autologem Serum nicht ausreichend war, sollte ein vorübergehender (Kollagen- oder Silikon-Plaques) oder dauerhafter Tränenpünktchenverschluss (Kauterisation oder Argonlaser) oder eine Tarsorrhaphie erwogen Bei Trichiasis Die unmittelbare Beseitigung der Trichiasis ist eine der Grundvoraussetzungen, um eine Entzündungsfreiheit und Stabilisierung der Oberflächenepithelien zu erzielen. Eine mechanische Epilation sollte nur zur kurzfristigen Linderung der Beschwerden angestrebt Zur Beseitigung von einzelnen fehlstehenden Zilien sollte eine Elektroepilation oder Argonlaser- Epilation erwogen Die Kryo-Epilation sollte zur Beseitigung von multiplen fehlstehenden Zilien bevorzugt Nach allen Verfahren müssen die Patienten hinsichtlich rezidivierender Oberflächenreizungen durch nachwachsende harte Zilien kontrolliert Die Vorteile und Nachteile der unterschiedlichen Operationsmethoden zur Entropium-Korrektur müssen in jedem Einzelfall gegenüber gestellt Es sollte die inferiore Retraktorenfaltung, die Reposition der anterioren Lamelle und Spaltung an der Linea grisea und eine Entfernung der Narbenstränge mit Amnionmembran-Transplantation erwogen 7
8 Bei Fornixaufhebung Einzelne und die Benetzung des Auges sowie Lidmotilität nicht beeinflussende Symblephara sollten nicht operiert Eine Rekonstruktion des Fornix sollte nur bei Lagophthalmus, schwerer Keratinisierung, funktionell beeintrüchtigenden Doppelbildern und schwerem Entropium mit Trichiasis erwogen Die Operation sollte nur unter einer perioperativen Immunsuppression erfolgen. Aufgrund der häufigen schweren postoperativen Hornhautkomplikationen sollte möglichst von einer Mund- oder Nasenschleimhaut-Transplantation abgesehen Aufgrund der Datenlage sollte als Operationsmethode der Wahl eine Amnionmembran- Transplantation erwogen Dennoch müssen die Patienten auch bei gleichzeitiger subepithelialer MMC Behandlung hinsichtlich der fortschreitenden Narbenbildung kontrolliert Bei Hornhautulzera und -narben / Limbusinsuffizienz Die perforierende Keratoplastik bei MMP Patienten muss aufgrund von Neovaskularisation, aktiver Entzündung, verminderter Hornhautsensibilität, eingeschränkter Lidfunktion und Sicca Syndrom als Hoch-Risikoeingriff gewertet Bei Hornhautulzeration sollte eine Amnionmembran-Transplantation als Alternative gegenüber der perforierenden Keratoplastik erwogen Patienten mit aktiver Limbitis sollten engmaschig hinsichtlich eines Visusverlustes durch irreguläres Epithel, Keratinisierungen, persistierende Erosionen, Ulzerationen, oberflächliche Narbenbildungen und Pannusbildungen der Hornhaut kontrolliert Bei umschriebener Limbusinsuffizienz sollte eine Abrasion, ggf. in Kombination mit einer Amnionmembran Transplantation erwogen Bei einer Insuffizienz von mehr als 50% der Zirkumferenz und kornealen Komplikationen mit Visusverlust sollte eine Transplantation von Vorläuferzellen des Hornhautepithels erwogen Bei beidseitigem MMP mit diffuser Limbusinsuffizienz ist die allogene Limbus-Stammzell- Transplantation von verwandten Lebendspendern oder von Spenderbulbi aus der Hornhautbank zu prüfen. Alternativ sollte das Verfahren mit ex-vivo auf einer Amnionmembran expandierten Stammzellen von Spenderbulbi oder von einem nahen Verwandten erwogen Entsprechend der Fornixverkürzung und dem Hornhautbefund muss eine Kombination mit einer Amnionmembran-Transplantation und Keratoplastik erwogen 8
9 Eine allogene Stammzell Transplantation macht eine kontinuierliche lokale und systemische Immunsuppression erforderlich. Die Patienten sind postoperativ engmaschig hinsichtlich aktiver Entzündungen der Bindehaut, persistierender Epitheldefekte, Ulzerationen, Hornhauteinschmelzungen und ggf. Abstossungsreaktionen zu kontrollieren. Eine Keratoprothese sollte nur bei Patienten mit beidseitiger Erblindung erwogen werden, bei denen ein finales Glaukom oder visuslimitierende Pathologien am hinteren Augenabschnitt ausgeschlossen worden sind. Bei Katarakt Die Operation sollte am reizfreien Auge, unter perioperativer Immunsuppression und durch einen versierten Operateur erfolgen. Es sollte möglichst eine Kleinschnitt-Inzision ohne Nahtverschluss gewählt Die Patienten sind postoperativ engmaschig hinsichtlich aktiver Entzündungen der Bindehaut, persistierender Epitheldefekte, Ulzerationen und Endophthalmitiden zu kontrollieren. Bei Glaukom Wegen der geringen Bindehautreizung sollte vorrangig eine transkonjunktivale Zyklophotokoagulation mit dem Diodenlaser erfolgen. Auf die Zyklokryokoagulation sollte wegen der starken Bindehautreizung verzichtet Bei filtrierender Glaukomchirurgie sollte intraoperativ adjuvant Mitomycin C verwandt Die Patienten sind postoperativ engmaschig hinsichtlich aktiver Entzündungen der Bindehaut, persistierender Epitheldefekte und Ulzerationen zu kontrollieren. 9
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