Erfahrungen mit dem TB-Screening vor immunsuppressiver Therapien. Möglichkeiten und Grenzen in der Dermatologie

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1 Erfahrungen mit dem TB-Screening vor immunsuppressiver Therapien Möglichkeiten und Grenzen in der Dermatologie

2 SYSTEMISCHE IMMUNSUPPRESSIVA IN DER DERMATOLOGIE Kortikosteroide Azathioprin Cyclophosphamid Methotrexat Cyclosporin Mycophenolatmofetil hochdosierte intravenöse Immunglobuline Biologika (z.b. TNF-alpha-Antagonisten)

3 SYSTEMISCHE THERAPIEN IN DER RHEUMATOLOGIE TNF-Antagonisten Remicade (Infliximab) Enbrel (Etanercept) Humira (Adalimumab) Simponi (Golimumab) Cimzia (Cerolizumab) Kineret (Anakinra) IL-1ra MabThera (Rituximab) CD-20 Orencia (Abatacept) CTLA-4 Actemra (Tocilizumab) IL-6R

4 TNF-alpha als Zielstruktur zur Beeinflussung entzündlicher Erkrankungen

5 TNF-alpha als Zielstruktur zur Beeinflussung entzündlicher Erkrankungen Psoriasis Psoriasis Arthritis Morbus Crohn Colitis ulcerosa Rheumatoide Arthritis Ankylosierende Spondylitis Juvenile idiopathische Arthritis Beispiel für den off-label-use Pyoderma gangraenosum Vaskulitiden Pemphigus Erkrankungen Sjögren Syndrom Morbus Behcet M. Kawasaki Uveitis, Scleritis System. Lupus erythematodes Pannikulitiden Eosinophile fasciitis Dermatomyositis Necrobiosis lipoidica Hidradenitis suppurativa

6 TNF-alpha als Zielstruktur zur Beeinflussung entzündlicher Erkrankungen Psoriasis Psoriasis Arthritis Morbus Crohn Colitis ulcerosa Rheumatoide Arthritis Ankylosierende Spondylitis Juvenile idiopathische Arthritis Beispiel für den off-label-use Pyoderma gangraenosum Vaskulitiden Pemphigus Erkrankungen Sjögren Syndrom Morbus Behcet M. Kawasaki Uveitis, Scleritis System. Lupus erythematodes Pannikulitiden Eosinophile fasciitis Dermatomyositis Necrobiosis lipoidica Hidradenitis suppurativa

7 MANIFESTATIONSFORMEN DER PSORIASIS

8 PSORIASIS - Epidemiologie In Deutschland: 2,1% Punktprävalenz unter Berufstätigen 2,5% Jahresprävalenz 2005 > 4% bei Personen >50 J. höchste Inzidenz J. 0,71% juvenile Psoriasis SOZIOÖKONOMISCHE RELEVANZ > 90% der Fälle chronisch-rezidivierender Verlauf mittleres Alter Jahre (Erwerstätigkeit!) >75% der Patienten < 60 Jahre Relevante Rate an Therapieversagern Hohe Rate an Rückfällen Hohe Rate an Begleiterkrankungen Hohe Therapiekosten

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10 MODUL 3 50 THERAPIE DER PSORIASIS BIOLOGICS

11 S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis vulgaris Adalimumab Etanercept Infliximab Ustekinumab

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13 TNF-alpha Beteiligt an der Bildung und Stabilisierung von Granulomen

14 Die Rolle von TNF- bei der Granulombildung Granulomatöse Läsionen sind sinnvoll und stellen eine erfolgreiche Immunantwort dar Granulome sind die Orte, an denen TB-Partikel innerhalb von Makrophagen kontrolliert werden TNF- ist zur Granulombildung erforderlich TNF- wird durch aktivierte Monozyten, Makrophagen, und T Zellen gebildet Alle genannten Zelltypen sind ebenfalls zur Granulombildung erforderlich TNF- vermittelt seine Wirkung zur Kontrolle der TB-Infektion über den TNFR Blockade von stnf erhöht das Risiko für TB Blockade von tmtnf erhöht das Risiko für TB TNFR = tumor necrosis factor receptor; stnf = soluble tumor necrosis factor; tmtnf = transmembrane tumor necrosis factor.

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16 TUBERKULOSE BEI TNF-α-BLOCKADE Weltweit wurde über Fälle von Tuberkulose unter einer TNFα- Therapie berichtet. Die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose ist durch Gabe eines TNFα-Inhibitors möglich. Eine aktive TB stellt eine Kontraindikation für die Therapie mit einem TNFα-Antagonisten dar. Alle Patienten müssen vor Beginn einer Anti-TNF-Therapie auf eine aktive oder latente TB untersucht werden. Bei VERDACHT auf eine aktive Tuberkulose: Absetzen der Anti-TNFα-Therapie bis zum Ausschluss einer TB Behandlung der aktiven TB entsprechend den lokalen Empfehlungen

17 Post-marketing-Überwachung TB-Screening bewirkt eine effektive Risikoreduktion: Erfahrungen aus der EU und den USA Dokumentierte TB-Rate pro im Zeitraum Februar 2000 bis August 2007 exponierte Patienten Rate pro exponierte Patienten 2,0 1,5 1,5 0,5 0,0 Feb. 00 Aug. 00 Feb. 01 Beginn des TB-Screenings (Juni 2001) Aug. 01 Ärzte müssen immer auf TB oder jede andere Infektion achten, ungeachtet der Dosiszahl Feb. 02 Aug. 02 Feb. 03 Aug. 03 Feb. 04 Aug. 04 Feb. 05 Aug. 05 Feb. 06 Aug. 06 Feb. 07 Aug. 07 EU/N US Data on file, Centocor (PSUR 16, October 2007). EU/N = Europa und Norwegen

18 Schwerwiegende Infektionen bei RA Tuberkulose unter Screening selten Häufigkeit (E/100 PJ*) 2 1,5 1 0,5 Adalimumab-Therapie Prä-Screening 1,3 Adalimumab-Therapie nach Einführung des Tuberkulose-Screenings 0,33 0 Europa Nordamerika Europa n = Expositionszeit (PJ) = 0, *Ereignisse je 100 Patientenjahre, Daten aus klinischen Adalimumab-Studien bis 15. April 2005 Schiff MH, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:

19 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Infektionen bei allen Anwendungen am häufigsten Adalimumab- Indikation/uner wünschtes Ereignis Rheumatoide Arthritis (RA) Psoriasis- Arthritis (PsA) Ankylosierende Spondylitis (AS) Juvenile idiop. Arthritis (JIA) Plaque Psoriasis (Ps) Morbus Crohn (CD) Schwere Infektionen gesamt n = ,3 PJ (E/100 PJ*) n = ,5 PJ (E/100 PJ*) n = ,2 PJ (E/100 PJ*) n = ,4 PJ (E/100 PJ*) n = ,7 PJ (E/100 PJ*) 4,65 2,81 1,11 2,76 1,32 5,18 n = ,7 PJ (E/100 PJ*) Tuberkulose 0,29 0, ,12 0,13 Opportunistische Infektionen darunter: Histoplasmose 0, ,08 0, *Ereignisse je 100 Patientenjahre Schwere Infektionen sind definiert als solche, die zum Tod oder zur Hospitalisierung führten oder eine intravenöse Antibiose erforderten. Burmester et al., Ann Rheum Dis., 2009, 68(12):1863-9; Daten aus klinischen Adalimumab-Studien bis

20 Algorithmus für die TB-Testung Empfehlungen des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) (neu)

21 ALGORITHMUS FÜR TBC-SCREENING EMPFEHLUNGEN DES PEI falls IGRA negativ: keine Chemoprävention falls IGRA positiv, nach Ausschluss einer behandlungsbedürftigen TB: chemopräventive Therapie bei röntgenologischen Zeichen einer durchgemachten, aber unzureichend behandelten TB ohne Anhalt für Aktivität (kalzifizierte Knötchen, Spitzenfibrose, Pleuraschwielen), unabhängig vom Ergebnis eines IGRA-Tests chemopräventive Therapie *Diel R. et al. Pneumologie 2009; 63: Isoniazid 5 mg/kg/tag (max. Tagesdosis 300 mg) über 9 Monate

22 TB-SCREENING IN KLINIK UND PRAXIS Von der Theorie in die Routine

23 TUBERKULINTEST NACH MENDEL-MANTOUX Mendel-Mantoux-Test 10 TE wird als positiv bewertet, wenn die Induration >5mm beträgt Bei schwacher Reaktion des Tuberkulinteste sollte ein zweiter Test am Ablesetag durchgeführt werden (kontraletraler Arm) Das 2. Testergebnis ist dann als valide zu bewerten Ablesung des Testergebnisses immer durch einen Arzt!

24 Patienten vor einer TNF-α- Blockade sind häufig über Jahre bereits immunsupprimiert: Diagnosen: Psoriasis + PsA Vortherapien: Fumaderm Methotrexat Leflunomid UV-Lichttherapien BCG-Impfstatus unbekannt Keine Impfdokumentation Kein Aufenthalt in Endemiegebiet

25 Einfluss von Immunsuppressiva auf TB-Hauttestergebnisse Positive Testergebnisse beim TB-Hauttest und QFT bei Patienten mit CED mit und ohne immunsuppressive Medikation und bei Kontrollen 50 Patienten (%) % 6% 14% 9% Prozent TST+ Prozent QFT+ p = 0,007 0 Keine Immunsuppression Immunsuppression Keine Immunsuppression Entzündliche Darmerkrankungen Kontrollen Schoepfer AM et al. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1 8.

26 Einfluss von Immunsuppressiva und Impfstatus auf TB-Hauttestergebnisse Der TB-Hauttest wird durch immunsuppressive Medikation und den BCG-Impfstatus negativ beeinflusst. 1, 2, 3, 4 Niedrige Sensitivität teilweise falsch negative Testergebnisse bei Patienten unter immunsuppressiver Medikation (z. B. MTX, AZA, Ciclosporin, Glukokortikoide) 1, 2 Bei immunsuppressiv behandelten Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen stimmen die Testergebnisse des TB-Hauttests und des QuantiFERON -TB Gold-Test nur wenig überein. 1 Der QuantiFERON -TB Gold-Test ist für das TB-Screening besser geeignet als der TB-Hauttest. 1 Niedrige Spezifität falsch positive Testergebnisse bei Patienten nach BCG- Impfung und nach Infektion mit Mykobakterien, die keine TB verursachen 3, 4 1. Schoepfer AM et al. Am J Gastroenterol 2008; 103: Piana F et al. Eur Respir J 2006; 28: Wang L et al. Thorax 2002; 57: Diel R. et al. Pneumologie 2009; 63:

27 INTERFERON-γ-TESTUNG vs. HAUTTEST In Deutschland sind kommerziell erhältlich: QuantiFERON -TB Gold In-Tube; Fa. Cellestis; T-SPOT.TB ; Fa. Oxford-Immunotec Interferon-γ-Test BCG Impfung: keine Beeinflussung Sensitivität: höher, jedoch keine 100% Keine Differenzierung zwischen latenter und aktiver, behandlungsbedürftiger TB Wichtige Fehlerquellen: Fehler bei Blutentnahme, Transportfehler, technische Fehler im Labor Tuberkulin-Hauttest BCG Impfung: mögliche Beeinflussung i. S. einer falschpositiven Reaktion Sensitivität: geringer wegen höherem Lebensalter sowie Immunsuppression Keine Differenzierung zwischen latenter und aktiver, behandlungsbedürftiger TB Wichtige Fehlerquellen: Applikationsund Ablesefehler Diel R. et al. Pneumologie 2009; 63:

28 Vergleich IGRA und THT Nein Nein

29 Retrospektive Datenanalyse Genf / Lausanne Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis, die für eine TNF-alpha- Blockade in Frage kammen wurden gescreent: THT (>5mm) + TSPOT.TB + Röntgen-Thorax n=50 Patienten n=10 (20%) lebten oder stammten aus einem Gebiet mit hoher TB-Inzidenz Follow-up: mindestens 64 Wochen Ziele: Ermittlung der Häufigkeit der LTBI in einer Patientenpopulation mit Psoriasis vor geplanter TNF-alpha-Blockade Vergleich zwischen TST und TSPOT.TB in der Diagnose einer LTBI Laffitte E et al. :Tuberculosis screening in patients with psoriasis before antitumour necrosis factor therapy:comparison of an interferon-y-release assay vs. Tuberculin skin test. Br J Dermatol. 2009

30 n=28 Patienten negativ im THT und TSPOT.TB Keine TB unter TNF-Blockade n=12 Patienten THT >5mm aber TSPOT.TB negativ 12/12 hatten BCG-Impfung Keine Chemoprävention, keine TB unter TNF-Blockade n=8 Patienten pos.tht und pos. TSPOT.TB 1 Patient Miliar-TB unter TNF-Blockade n=2 Patienten THT negativ aber TSPOT.TB positiv keine TB unter TNF-Blockade Chemoprävention (9 Rifampicin, 3 Isoniazid) n=1 Miliartuberkulose Laffitte E et al. :Tuberculosis screening in patients with psoriasis before antitumour necrosis factor therapy:comparison of an interferon-y-release assay vs. Tuberculin skin test. Br J Dermatol. 2009

31 SCHLUSSFOLGERUNGEN Ein positiver TPSOT.TB-Test war stark assoziiert mit dem Vorhandensein von Risikofaktoren für die Entwicklung einer LTBI. Die Assoziation konnte beim TST nicht beobachtet werden Eine Therapie der LTBI wurde in 12 Fällen durchgeführt In 10 Fällen konnte eine Therapie vermieden werden. In 22 Fällen wäre eine Therapie der LTBI erfolgt, wenn die Guidelines befolgt worden wären, die lediglich einen TST + Röntgen-Thorax empfehlen. Die Anzahl der Chemopräventionen konnte durch den Einsatz des IGRA um 50% verringert werden. Laffitte E et al. :Tuberculosis screening in patients with psoriasis before antitumour necrosis factor therapy:comparison of an interferon-y-release assay vs. Tuberculin skin test. Br J Dermatol. 2009

32 BEISPIEL AUS DEM VERSORGUNGSALLTAG KASUISTIK Patient: männlich, 24 Jahre seit 2005 Psoriasis vulgaris mit schubweisen Verlauf Gelenkbeteiligung Beruf: Student, kinderlos Nebendiagnosen: Arterieller Hypertonus (Bluthochdruck) Bisherige Therapien: Methotrexat (kein ausreichendes Ansprechen) Adalimumab (gutes Ansprechen, Transaminasenanstieg) Etanercept (kein ausreichendes Ansprechen) UVB-Lichttherapie, PUVA-Lichttherapie Ciclosporin wurde aufgrund einer Kontraindikation nicht verabreicht - seit 4 Jahren keine Partnerschaft - seit 4 Jahren keine sportlichen Aktivitäten - sozialer Rückzug, Depression, C2-Konsum

33 AUSGANGSBEFUND

34 AUSGANGSBEFUND

35 AUSGANGSBEFUND hin und wieder lerne ich noch jemanden kennen, spätestens wenn ich mein T-Shirt ausziehe, ist Feierabend. Ich schäme mich sogar dann, wenn man meine Haut nicht sieht. Wenn ich die Schuppenflechte nicht hätte, wäre mein Leben ganz anders gelaufen. Ich mache schon seit Jahren kein Sport mehr; wenn ich schwitze wird alles schlimmer. Wenn ich könnte, würde ich noch einmal neu auf die Welt kommen, mit Schule, Studium und allem, nur keine Schuppenflechte mehr.

36 THERAPIEPLANUNG Ausschluss TBC Quantiferon Gold-Test: negativ Röntgen-Thorax: o.p.b. Hepatitis-Serologie: negativ Überprüfung des Impfstatus: keine bevorstehende Lebendimpfung Keine geplanten OPs Aktuell kein Kinderwunsch Keine chronischen Infekte oder Störungen des Immunsystems Start mit Ustekinumab 45mg s.c. Tag 0, Woche 4, Woche 12 Topische Therapie Körper: Betamethasondipropionat+Calcipotriol als fixe Kombination 1x tgl. Gesicht: Tacalcitol-Emulsion 1 x tgl. Kopfhaut: Xamiol-Gel 1 x tgl., Clobex-Shampoo 4/Woche Hautpflege: 5% Urea in Eucerin

37 THERAPIEVERLAUF Tag 0 Woche 12 Woche 24 THERAPIEBEGINN

38 THERAPIEVERLAUF Tag 0 Woche 24

39 THERAPIEVERLAUF Woche 12 Tag 0

40 ERGEBNIS n=3

41 1 Patient: Justin, 8 Jahre Berufswunsch: Fußballspieler in Brasilien oder Zirkusdirektor Erstdiagnose: Psoriasis 2007 Familienanamnese: negativ Gelenkbeteiligung: keine Beginn: Nach Varizellen-Infektion Bisherige Therapien: Vitamin-D3-Analoga top. Glukokortokoide Quantiferon Gold-Test + Röntgen-Thorax neg.

42 JUSTIN, 8 JAHRE 2

43 JUSTIN, 8 JAHRE AUSGANGSBEFUND WOCHE 16 - ETANERCEPT

44 Pyoderma gangraenosum 41-jährige Patientin Dg.: Pyoderma gangraenosum Erstdiagnose: 1998 Befund: Ulzeration am linken US seit 12 J. 19,5 x 6,5 cm Z.n. Multiple Systemtherapie: Immunosporin 250 mg (Nov 2005 bis Mai 2006) Decortin H 50 mg (ab 09/ 05,ab Nov 05: 5 mg) Z.n. multipl. Keratinozyten- Transplantationen Quantiferon + Röntgen-TX negativ seit Mai 2006: Infliximab-Inf. alle 8 Wochen (27. Gabe am )

45 Pyoderma gangraenosum

46 Die IGRA-Tests tragen wesentlich dazu bei, das TB-Screening von Patienten vor Einleitung einer Anti-TNF-α-Therapie zu optimieren. Ob weitere TBspezifische Antigene die diagnostische Sensitivität bei vorhandener LTBI noch erhöhen können und idealerweiser eine Differenzierung zwischen latenter Infektion und aktiver Erkrankung ermöglichen, bleibt der zukünftigen Forschung vorbehalten. Das TB-Screening hat in der Dermatologie insbesondere vor der Einleitung spez. Immunmodulationen einen festen Stellenwert.

47 Vielen Dank!