Gliederung. der Vorlesung

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1 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in der Biomedizin Molekulare Gliederung Entwicklungsbiologie - Epigenetik, Imprinting Teratogenese - Pränataldiagnostik Keimbahn der Vorlesung - Ausbildung des Geschlechts Pubertät Oogenese, Follikulogenese Spermatogenese Befruchtung - Schwangerschaftsnachweise, Extrauteringraviditäten, Mehrlinge, Kontrazeption Implantation Plazenta, Fruchtwasser Zweiblättrige Keimscheibe Gastrulation: Bildung der drei Keimblätter Ausbildung der Körpergrundgestalt Intra- und extraembryonales Zölom Fruchthöhlen und Eihäute Derivate von Ektoderm, Mesoderm, Entoderm

2 Zeittafel zur Embryologie und Reproduktionsbiologie 1672 Regnier de Graaf führt den Namen Ovar für die weibliche Keimdrüse ein 1677 A. van Leeuwenhoek und sein Student Johann Ham beobachten als erste menschliche Spermien 1759 Dissertation von Kaspar Friedrich Wolff in Halle (Streit Epigenese-Präformisten) 1812 Begründung der wissenschaflichen Teratologie durch Johann Friedrich Meckel d. J Entdeckung der Säugereizelle (Hund) durch Karl Ernst von Baer 1875 erste mikroskopische Beobachtung der Befruchtung beim Seeigel durch Oscar Hertwig; beide Geschlechter tragen zur nächsten Generation bei 1878 Entdeckung der Chromosomen durch W. Flemming 1888 Beginn der experimentellen Embryologie (Entwicklungs mechanik von Wilhem Roux) 1900 Bestätigung der Mendelschen Gesetze durch Correns, Tschernak und de Vries 1930 erste Beobachtung einer frisch ovulierten, noch nicht befruchteten menschlichen Eizelle aus dem Eileiter einer Frau 1935 Nobelpreis für Medizin an Hans Spemann für die Entdeckung des Organisator- Effektes nähere Bestimmung des Ovulationstermins durch Knaus und Ogino erste Publikationen von Präimplantationsstadien sowie der frühen Implantationsstadien des Menschen durch die amerikanischen Embryologen Hertig, Heuser, Rock und Streeter (Carnegie-Institut in New York) 1956 Korrektur der bis dahin für richtig gehaltenen Chromosomenzahl des Menschen von 48 auf Anti-Baby-Pille durch Pincus und Chang entwickelt und in den USA käuflich 1960 erste Beobachtung der Befruchtung und Furchung menschlicher Eizellen in vitro durch Shettles in England 1962 Nobelpreis für Medizin an Watson, Crick und Wilkins für die Aufklärung der Doppel-Helix-Struktur der DNA 1978 erste Geburt eines aus In-vitro-Fertilisation und Embryotransfer entstandenen Kindes in England (Louise Brown) 1988 Feststellung, daß die Genexpression im menschlichen Embryo im 4- bis 8-Zell- Stadium beginnt 1990/1 Embryonenschutzgesetz in Deutschland 1992 intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) beim Menschen 1993 erstes Klonen menschlicher Embryonen (= Entwicklung isolierter Blastomeren) 1997 geklontes Schaf Dolly 1998 embryonale Stammzellen vom Menschen 1998 vorläufige Entschlüsselung des menschlichen Genoms 2000 erstes Designer -Baby geboren 2003 Entschlüsselung des menschlichen Genoms abgeschlossen 2010 BGH hält PID bei schweren genetischen Risiken für mit dem ESchG vereinbar

3 2010 Medizinnobelpreis an Prof. Robert G. Edwards, Cambridge (UK), einem Pionier der Assistierten Reproduktionstechniken (ART) 2011 Bundestag erlaubt PID unter engster Indikationsstellung 2011 EGMR verbietet die Eizellspende 2012 Bluttest auf Trisomie 21 in der klinischen Anwendung (NIPD) 2012 Medizinnobelpreis an John Gurdon und Shinya Yamanaka für ihre Forschungen zur Reprogrammierung von Zellen zu Stammzellen

4 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Gliederung der Vorlesung

5 Embryologie Wissenschaft von der gesamten vorgeburtlichen Entwicklung, d.h. von der Befruchtung bis zum Abschluß der Geburt, unter Einbeziehung der Bildung und Reifung der Keimzellen Entwicklungsbiologie Wissenschaft von den molekularen und zellulären Mechanismen der Embryonal- und Fetalentwicklung. Diese Mechanismen dienen der Erklärung der normalen und pathologischen morphologischen Entwicklung. Die Entwicklungsgenetik als Zweig der Entwicklungsbiologie geht von der Erkenntnis aus, daß Entwicklung ein genetisch gesteuerter Prozeß ist und untersucht die Beziehung zwischen Genom und Entwicklung Reproduktionsbiologie/-medizin Wissenschaft von (der Steuerung) der Fortpflanzung Sie behandelt die Ausbildung der Fortpflanzungsreife, die Regulation der Reproduktion bei Mann und Frau und beinhaltet die intrauterine Entwicklung von Embryo und Fetus und die Abhängigkeit der Entwicklung vom mütterlichen System. Die Reproduktionsbiologie ist ein interdisziplinäres Fach mit Schnittmengen mit der Gynäkologie, Andrologie, Endokrinologie, Immunologie und weiteren medizinischen und naturwissenschaftlichen Fachdisziplinen.

6 Phylogenese Stammesgeschichte Ontogenese Individualentwicklung Decodierung der programmierten Information des Genoms mit Adaptation an äußere Entwicklungsbedingungen Dauer der Ontogenese - von der Befruchtung bis zur Geburt (sog. Ovulationsalter): Tage (38 Wochen) Aus praktisch-diagnostischen Gründen in der Gynäkologie: - vom 1.Tag der letzten Periode vor einer Konzeption bis zur Geburt (sog. Menstruationsalter): 280 Tage (40 Wochen)

7 Embryonal- und Fetalperiode Embryo (griech. sprossen, keimen) - Fetus (lat. erzeugen) Embryonalperiode: Zeit von der Befruchtung bis zum Ende der 8. Woche nach der Befruchtung ( Woche) In diese Phase fallen Befruchtung, Furchung, Blastozystenbildung, Implantation, Plazentation und Ausbildung der 3 Keimblätter Ekto-, Meso- und Entoderm Zwischen der 4. und 8. Woche differenzieren sich aus den 3 Keimblättern die Organanlagen ( Blasteme ) und bildet sich die Körperform aus. Die Fetalperiode ( Woche) beginnt, nachdem während der Embryonalzeit die großen Organsysteme als Anlagen entstanden sind. Sie ist durch weiteres Wachstum, Differenzierung und durch die Funktionsentwickung der Organe gekennzeichnet. Ca. ab der 20. Woche ist ein Fetus bei einer Frühgeburt überlebensfähig (abhängig von den eingesetzten Technologien)

8 Was fällt an klinisch wichtigen Ereignissen in die Embryonalperiode? 1. Schwangerschaft(snachweis) und 2. Implantationsort sind sonographisch in der 6. SSW erkennbar, die 3. Vitalität (Kriterium Herzschlag) ca. 1 Woche später (sog. früher Ultraschall) DD: Das ist nicht der sog. erste Ultraschall im Rahmen der Schwangerenvorsorge, der in der 9. SSW erfolgt

9 Fetalperiode Das Geschlecht ist sonographisch erkennbar in der SSW Erste Kindsbewegungen bemerkt die Schwangere in der 20. SSW

10 BRENNPUNKT REPRODUKTIONSMEDIZIN WHO-ZIEL REPRODUCTIVE HEALTH Natürliche Fruchtbarkeit des Menschen: 20 % pro Zyklus (Vergleich mit anderen monoovulatorischen Spezies: Pavian: 70 % Rind: % pro Zyklus) Von den klinisch erkannten Schwangerschaften führen ca. 85 % zur Geburt des Kindes.

11 Determination und Differenzierung - Grundbegriffe der Entwicklungsbiologie- Zellzyklus und Zellteilung, Wachstum, Zelltod und Apoptose, Zellmigration Totipotenz Pluripotenz Klon Determination Restriktion Differenzierung Induktion Regulation Regeneration Funktionsanpassung (lat. totus ganz, Gesamt-) Fähigkeit zur Entwicklung eines vollständigen Ganzen aus einer isolierten Blastomere beim Menschen bis zum 8-Zell-Stadium) (lat. pluris mehr, viele) eingeschränkte Entwicklungspotenz durch Determination (z.b.: Trophoblast nur noch Plazenta) erbgleiche Zellen oder Individuen, die aus einem Ausgangsindividuum hervorgegangen sind Festlegung auf eine bestimmte Entwicklungsrichtung (sog. prospektive Bedeutung), z.b. beim Herzblastem schrittweise Einengung der prospektiven Potenz Ausbildung von gewebs- oder organtypischen Strukturen durch determinierte Zellen Auslösung morphogenetischer Prozesse durch Zellen der Zellverbände (z. B. Neuralrohr-bildung im Ektoderm durch Chordafortsatz, Bildung der Nierentubuli durch die Ureterknospe) Organisatoreffekt von Spemann Kompensation von Schäden mit anschließender Bildung zu einem vollständigen Ganzen (Regulationsbefähigung) Wiederherstellung von geschädigten oder entfernten Anlagen oder Gewebsabschnitten zur ursprünglichen Vollständigkeit bei bereits differenzierten Gewebsund Organstrukturen Anpassung eines Organs oder einer Struktur an eine physiologische oder pathologische (Dauer-)Belastung

12 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in der Biomedizin Gliederung der Vorlesung

13 Entwicklungspotential embryonaler Zellen totipotent sind befruchtete Eizellen Blastomeren vom 2- bis zum 8-Zellstadium beim Menschen pluripotent sind Blastomeren nach dem 8-Zellstadium Embryoblast primordiale Keimzellen EMBRYONALE STAMMZELLEN INDUZIERTE PLURIPOTENTE STAMMZELLEN (ips) multipotent sind gewebespezifische Stammzelle, die in mehrere, meistens miteinander verwandten Zelltypen differenzieren kann ADULTE oder SOMATISCHE STAMMZELLE unipotent sind ausdifferenzierte Zellen Beispiel: adulter Hepatozyt nach der Determination

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15 oder: totipotent: aus jeder einzelnen Zelle könnte ein Mensch heranwachsen pluripotent: Zelle kann in alle Gewebetypen differenzieren, kann aber keinen kompletten Organismus entwickeln (z.b. embryonale Stammzelle) multipotent: gewebespezifische Stammzelle, die in mehrere, meistens miteinander verwandte Zelltypen differenzieren kann (adulte Stammzelle)

16 Ethische Dilemmata - Machbarkeit (in) der Medizin - Verfügbarkeit von menschlichen Embryonen - Sind ART-Kinder gesund? - Präimplantationsdiagnostik (PID) - überzählige Embryonen - Produktion menschlicher Stammzellen Wann beginnt schützenswertes menschliches Leben? - Hat ein Embryo Menschenwürde?

17 HUMANE EMBRYONALE STAMMZELLEN pluripotente Zellen (Zelllinien) in Deutschland rechtlich zulässig Stichtagregelung: vor 1. Mai 2007 INDUZIERTE PLURIPOTENTE STAMMZELLEN (ips) Umwandlung (Reprogrammierung) einer somatischen (adulten) Körperzelle zu einer pluripotenten Stammzelle in Deutschland rechtlich zulässig gesetzlich geregelt durch das Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991

18 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in der Biomedizin Molekulare Entwicklungsbiologie - Epigenetik, Imprinting Gliederung der Vorlesung

19 Entwicklung ist zeitliche und räumliche Genexpression Zellwachstum und Zelldifferenzierung ist differentielle Genexpression, die insbesondere durch - Entwicklungskontrollgene - (andere) Transkriptionsfaktoren - Wachstumsfaktoren gesteuert wird. Ein wichtiges evolutionäres und entwicklungsbiologisches Prinzip sind dabei Synexpressionsgruppen.

20 Entwicklungskontrollgene und Wachstumsfaktoren Aufgabe: Stadien- und ortsgerechte Umsetzung des Bauplans, den die DNA codiert. Entwicklungskontrollgene Sie sind Transkriptionsfaktoren. Transkriptionsfaktoren: binden an Promotorregionen der zu transkribierenden Gene ( Zielgene) Zwei Beispiele: Home(ö)oboxgene (Hox-Gene) sind hochkonserviert von Insekten bis Säugern. Sie bewirken segmentspezifisch Wachstum. Sie sind z.b. für die Metamerie und korrekte Ausbildung und Anordnung der Gliedmaßen verantwortlich. Pax-Gene steuern Differenzierungen in den Segmenten mit einem breiten Spektrum von Muskelgewebe, Nieren, Zähnen bis hin zu Sinnesorganen und Gehirn.

21 Wachstumsfaktoren wirken systemisch (IGFs) oder/und lokal Sie beeinflussen Wachstum und Differenzierung vor Ort, in den sich entwickelnden Zellen und/oder Geweben Beispiele entwicklungsrelevanter Wachstumsfaktoren: Transforming growth factors (TGF) Epidermal growth factor (EGF) Fibroblast growth factor (FGF) Nerve growth factor (NGF) Platelet-derived growth factor (PDGF) Viele der Wachstumsfaktoren bilden Untergruppen, z.b. die BMPs (bone morphogenic proteins) der TGF-Familie.

22 Epigenetik Was ist das? Kontrolle der räumlich und zeitlich präzisen Ablesung der Gene unter Berücksichtigung der Analyse des Chromatins Warum heißt das so? Es handelt sich um Modifikationen, die die DNA-Sequenz nicht verändern Folge? Zellen unterscheiden sich bei identischer genetischer Erbinformation (DNA) in Form und Funktion Bekannte epigenetische Prozesse - Methylierung von DNA - Modifizierung von Histon - mikrorna

23 Epigenetik DNA-Methylierung Methylierung von Cytosinresten entlang der DNA. Wenn die CH 3 -Gruppe an ein Gen angehängt wird, können entsprechende Polymerasen nicht binden und kann die Transkription nicht stattfinden. Also: Methylierung von Nukleotiden (Cytosin) entlang der DNA methylierte Cytosine Gene können nicht abgelesen werden Histon-Modifikationen Die DNA umwindet Proteinkomplexe, sog. Nukleosome (Histon-Oktamer-Komplexe). Eine Modifizierung der Histone (durch Methylierung, Acetylierung, Ubiquitinierung von Histon-Seitengruppen) erlaubt/verhindert den Zugriff auf Gene microrna = RNA-Fragmente, die mit mrna interferieren und über das gesamte Genom codiert sind über den Grad der Anheftung der mirna an die mrna kommt es zu einer posttranskriptionellen Regulation der mrna-translation

24 Imprinting = elternspezifische Aktivität von Genen Zur embryonalen Normalentwicklung ist das Zusammenspiel von maternalem und paternalem Genom notwendig. Ob Gene von väterlichen oder mütterlichen Chromosomen exprimiert werden, ist normalerweise dem Zufall überlassen. Es gibt jedoch Gene, die während der Bildung der Gameten nur paternal (ca. 100) oder maternal exprimiert werden. In diesen (wenigen) Fällen ist eine elternteilspezifische Expression (Prägung; Imprinting) normal und mit dem Leben vereinbar. Geprägte Gene können nicht abgelesen werden. Betrifft dies beispielsweise vom Vater stammende Gene, können nur die mütterlichen Kopien abgelesen werden.

25 Beispiele für elternspezifische Chromosomenverteilungen, die mit einer Normalentwicklung unvereinbar sind - ausschließlich doppelter maternaler Chromosomensatz, keine väterlichen Chromosomen Beispiel: Ovarialteratom (Derivate aller Keimblätter mit Haaren, Zähnen, verschiedene Bindegewebe) - ausschließlich doppelter paternaler Chromosomensatz, keine mütterlichen Chromosomen Beispiel: Blasenmole (ausschließlich Trophoblastgewebe) Beispiele für elternspezifische Genaktivität (Imprinting), die mit einer Normalentwicklung vereinbar sind - nur paternales Allel aktiv Beispiel: IGF2 - nur maternales Allel aktiv Beispiel: IGFR2

26 Imprintingfehler bei IGF2/IGFR2 Durch epigenetische Modifikation ist auch das maternale Allel aktiv. Folge: beide Allele produzieren IGF2 Beckwith-Wiedemann-Syndrom mit fötalem Größenwuchs, Riesenbabys Mechanismus Methylierung des CTCF-Lokus im mütterlichen Allel mit der Konsequenz, dass das maternale Allel abgelesen werden kann. Normalerweise unterbindet CTCF das. Durch epigenetische Modifikation ist auch das paternale Allel aktiv. Folge: beide Allele produzieren IGFR2 Silver-Russel-Syndrom mit Kleinwuchs Mechanismus Hypomethylierung des paternalen Allels und dadurch Bindungsmöglichkeit für CTCF. Konsequenz: das paternale IGF2-Allel kann nicht abgelesen werden und dadurch fehlt IGF2.

27 Imprinting in der Frühentwicklung Das Imprinting einiger Gene ist normal. - Auslöschung der Methylierung bei primordialen Keimzellen - Etablierung/Re-Methylierung bei Gameten - Erhaltung der Methylierung im und ab dem Embryonalstadium Die natürliche Inzidenz von Imprintingfehlern liegt bei 1: Ursachen von Imprintingfehlern - Zufall - genetische Prädisposition (selten!) - exogene Faktoren (z.b. ART) In der Frühentwicklung (Eizellen, Embryonen) kommt es zu vielen Ummethylierungsvorgängen, die diese Stadien empfindlich für Imprintingfehler machen. Die Frühentwicklung ist somit eine besonders sensible Phase der Entwicklung für Imprintingfehler.

28 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in der Biomedizin Molekulare Entwicklungsbiologie - Epigenetik, Imprinting Teratogenese - Pränataldiagnostik Gliederung der Vorlesung

29 Abweichungen von der Normogenese (A) nicht genetische Ursachen (B) genetische Ursachen Beide führen zu Aborten. Beide können zu angeborenen Fehlbildungen führen. Genetische Ursachen Ebenen: (B1) Mutationen und Gendefekte Punktmutationen kleine Abschnitte des Genoms Blockmutationen größere Sequenzen dominant oder rezessiv autosomal oder auf Geschlechtschromosomen lokalisiert (B2) Chromosomenaberrationen

30 Teratologie (griech. terata Mißbildungen) Lehre von den angeborenen Fehlbildungen Sie handelt von den Fehlbildungen, die bei der Geburt festgestellt werden oder die kurze oder längere Zeit nach der Geburt feststellbar sind. Ursachen: - genetisch - epigenetisch - nicht genetisch Häufigkeit: 0,8 bis 4,5% aller Geburten (Hinrichsen 1990) Teratogenetische/-logische Terminationsperiode = sensible (kritische) Entwicklungsperiode, in der Organe oder Körperabschnitte für eine mögliche Schädigung (besonders) empfindlich sind Die Gleichzeitigkeit vieler Entwicklungsvorgänge und die zeitliche Überlappung kritischer Entwicklungsperioden führt dazu, daß meist nicht isolierte Fehlbildungen, sondern Fehlbildungssyndrome auftreten.

31 Abweichungen von der Normogenese ff Mögliche Diagnose durch Pränatale Diagnostik (1) Präimplantationsdiagnose Blastomerenanalyse (2) Pränataldiagnose - Ultraschalluntersuchung - zeitgerechte Größenentwicklung ( Festlegung des ET) - erkennbare Fehlbildungen (Kopf, Leibeswand, innere Organe, insbes. Herz, Niere) - Fruchtwassermenge - Chorionzottenbiopsie (ca. 10. SSW) - Amniocentese (ca. 16. SSW) genetische und Stoffwechselanomalien Neu (2012): (3) Nicht-invasive Pränataldiagnostik (NIPD) - Bluttest auf Trisomie 21 in der klinischen Anwendung

32 Begriffe der Teratologie Gewebe oder Organe werden entweder gar nicht, fehlerhaft, zu groß, zu klein, zu oft oder an der falschen Stelle ausgebildet. Agenesie das Organ wird nicht angelegt Aplasie unvollständige Organdifferenzierung; es entsteht ein nicht funktionstüchtiges Organ Hypoplasie Unterentwicklung eines Organs mit meist eingeschränkter Funktion Hyperplasie das Organ ist zu groß und erleidet dadurch Funktionseinschränkungen Dystopie das Organ entsteht am falschen Ort (Beispiel: Maldeszensus des Hodens) Heterotopie Gewebe, das am falschen Ort oder über den Körper verstreut gebildet wird Dysrhaphien Verschlussstörung früher Organanlagen Atresie Verschluß eines Hohlorgans Persistenz Bestehenbleiben eines Organs, z.b. eines für die Fötalentwicklung wichtigen Organs

33 Teratogenese während der Gastrulation - von der gestörten Gastrulation zur Meckelschen Sammlung - Beispiel: kaudale Dysgenesie (Fehlanlage) Sirenomelie Ursache: nicht ausreichende Mesodermbildung in der kaudalen Hälfte des Embryos betroffene gestörte Gene: Brachyury und Wnt, eventuell auch das engrailed-homologon Folge: Das Mesoderm fehlt, das für die Bildung der unteren Extremitäten, des Urogenitalsystems und der lumbosacralen Wirbel nötig ist. Die Konsequenz ist ein weites Spektrum von Entwicklungsstörungen wie: Hypoplasie und Fusion der unteren Gliedmaßen Fehlbildungen der Wirbelsäule Agenesie der Nieren Analatresie Fehlbildungen der Genitalorgane

34 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in der Biomedizin Molekulare Entwicklungsbiologie - Epigenetik, Imprinting Teratogenese - Pränataldiagnostik Keimbahn - Ausbildung des Geschlechts Gliederung der Vorlesung

35 Keimbahn (1) Die Urkeimzellen (Urgeschlechtszellen) stammen aus dem Epiblast - Die Bildung der determinierten Urkeimzellen (der sogenannten Keimbahnzellen) erfolgt außerhalb der Gonadenanlagen - Eine Neubildung von Urkeimzellen innerhalb der Gonadenanlage ist nach einer etwaigen Zerstörung an ihrem Bildungsort nicht möglich. (2) Die Urkeimzellen wandern in die Wand des Dottersackes (3) Wanderung vom Dottersack in die Gonadenanlage (6.EW) (4) Reifeteilung und Reduktion zur Haplophase (5) Wachstum und Differenzierung zur reifen Geschlechtszelle (6) Wiederherstellung der Diplophase bei der Befruchtung

36 Gameten Männliche Keimzelle = Spermatozoon (Plural: -zoa, zoen) Kennzeichen: wenig Zytoplasma, das im Bereich des Spermienkopfes, des Spermienmittelstückes und des Schwanzes spezielle Funktion erfüllt 22 Autosomen, 1 X- oder 1 Y- Chromosom Weibliche Keimzelle = Eizelle oder Oozyte Kennzeichen: 22 Autosomen, 1 X- Chromosom viel Zytoplasma. Die reife Eizelle hat einen Durchmesser von µm und ist damit eine der größten Zellen des menschlichen Körpers

37 Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Gametogenese Oogenese (1) langsam, bis zu 40 Jahren(!), da die erste Reife-teilung im Ovar schon pränatal eingeleitet worden ist (2) zeitlich begrenzt (Pubertät bis Postmenopause) durch endliche Follikel- /Eizellzahl ( fötale Mitgift des neugeborenen Mädchens) (3) zyklisch (4) moderate Zahl von Gameten pro Zyklus Spermatogenese (1) schnell; Spermatogenese im Hoden und Transport und Reifung im Nebenhoden dauern ca. 82 Tage (2) postpubertär ohne (klare) zeitliche Begrenzung (3) zwar intratestikulärer Spermatogenese zyklus, aber ohne direkte Auswirkungen auf die Zahl der ejakulierten Spermatozoen oder den Zeitpunkt der Ejakulation (Azyklizität) (4) hohe Zahl produzierter Gameten

38 Störungen der Geschlechtsbildung und Fehlentwicklungen der Geschlechtsorgane Betroffen sein können die Gonaden äußeren Geschlechtsorgane

39 Derivate des Urnieren- = Wolff-Ganges - beim Mann: Nebenhoden Samenleiter (Ductus deferens) mit Ductus ejaculatorii Gl. vesiculosa - bei der Frau: Epoophoron

40 Derivate des Müller-Ganges - bei der Frau: - beim Mann: Eileiter Uterus Vagina (kranialer Teil) Appendix testis Utriculus prostaticus

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43 Die 5 Geschlechter 1. Genetisches oder chromosonales Geschlecht X- oder Y-Chromosom-tragendes Spermatozoon bei der Befruchtung 2. Gonadales Geschlecht Hoden-determinierende(s) Gen(e) auf dem Y-Chromosom (SRY) 3. Körperliches Geschlecht Ausbildung der männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane aus den Gonadenanlagen und den Wolff- und Müller-Gängen 4. Psychisches Geschlecht geschlechtsspezifische Prägung und Identifikation 5. Bürgerliches oder personenstandsrechtliches Geschlecht (sog. Hebammengeschlecht ) eingetragenes Geschlecht am Standesamt

44 Intersexualität Echter Hermaphrodit Hoden und Ovar, ggf. Ovotestis Pseudohermaphrodit gonadales und phänotypisches Geschlecht stimmen nicht überein Beispiele: adreno-genitales Syndrom (AGS) (Androgene aus fetaler NN oder exogen) testikuläre Feminisierung (Androgenrezeptordefekt) Transsexualität Nicht-Identifikation mit dem phänotypischen Geschlecht, Wunsch nach Geschlechtsumwandlung Homosexualität Gleichgeschlechtliche Sexualität (Schwule, Lesben) im Unterschied zur Heterosexualität

45 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in der Biomedizin Molekulare Entwicklungsbiologie - Epigenetik, Imprinting Teratogenese - Pränataldiagnostik Keimbahn - Ausbildung des Geschlechts Pubertät Gliederung der Vorlesung

46 Pubertätszeichen zuerst: Thelarche dann Pubarche = Knospen der Brust = Sprießen der Schambehaarung(durch Androgene) und Wachstumsschub durch Oestrogene und Androgene (Epiphysenschluß später durch Oestrogene) schließlich Menarche = erste Menstruationsblutung - anovulatorisch - Ausbildung eines iphasischen Zyklus dauert ca. 2-3 Jahre

47 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in der Biomedizin Molekulare Entwicklungsbiologie - Epigenetik, Imprinting Teratogenese - Pränataldiagnostik Keimbahn Pubertät - Ausbildung des Geschlechts Oogenese, Follikulogenese Spermatogenese Gliederung der Vorlesung

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49 Follikel-Dynamik I Gesamtzahl der Follikel in beiden Ovarien der Frau pränatal 6 7 Millionen Follikel (20. SSW) Geburt 1 2 Millionen Pubertät bis Primordialfollikel reproduktive Phase Follikel ovulieren Menopause Restbestand von < Follikel ( ausgebranntes Ovar )

50 Follikel-Dynamik II Kinetik der Follikulogenese Entwicklungsdauer - vom Primordial- zum Primärfollikel: > 120 Tage - vom Primär- zum Tertiärfollikel: 71 Tage - vom Primärfollikel zur Ovulation: 85 Tage Zahl der Granulosazellen pro Follikel: Primordialfollikel: 7-50 Tertiärfollikel: ca Follikelschicksal Mehr als 99% der Follikel ovulieren NICHT. Ihr Schicksal: Atresie durch Apoptose

51 Oogenese 1. Vorgeburtliche Vermehrungs- und Reduktionsphase 2. Erste Ruhephase in der Prophase der Meiose I Diese Phase beginnt bereits pränatal und endet spätestens mit der Menopause 3. Zweite Ruhephase periovulatorisch; sie beginnt mit dem Abschluß der Meiose I Abschluß der anschließenden Meiose II nur im Fall einer Befruchtung

52 Follikulogenese Follikel = Eizelle + Granulosazellen generatives somatisches Kompartiment Kompartiment Funktion: haploide Keimzelle Eizellreifung Hormonproduktion - lokal - systemisch Zyklusunabhängig beginnen mehrere Follikel mit der Follikulogenese, der Follikelreifung. Durch die Follikelselektion entwickelt sich (in der Regel) nur ein Follikel bis zum sprungreifen Follikel (sog. dominanter Follikel)

53 Oogenese: Kernreifung Im Primordialfollikel (= fetale Mitgift der Neugeborenen) primäre Oozyte 2n 4C Bei der Ovulation Abschnürung des 1. Polkörperchen (1n 2C). Folge: sekundäre Oozyte (Oozyte, Ovum, Eizelle) 1n 2C Bei der Befruchtung Abschnürung des 2. Polkörperchen (1n, 1C). Folge: weiblicher Pronukleus (Vorkern) 1n 1C

54 Hormonelle Steuerung des ovariellen Zyklus Hypothalamus GnRH Hypophyse LH FSH Prolaktin Östrogene Ovar Progesteron Erfolgsorgane Vagina Uterus Eileiter Brustdrüse

55 Hoden aus Spermatogenesekompartiment Hodentubuli mit Spermatogonien, Sertolizellen und peritubulären Zellen und endokrinem Kompartiment (interstitielle) Leydigzellen (Testosteron)

56 Spermatogenese 1. Mitotische Vermehrung der Spermatogonien 2. Meiosestadien 3. Spermio(histo)genese Dauer von der Spermatogonie bis zum Spermatozoon: ca. 74 Tage anschließende Reifungsphase im Nebenhoden 8 bis 17 Tage deshalb: Dauer von derspermatogonie bis zum befruchtungsfähigen Spermatozoon: mindestens 82 Tage

57 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in der Biomedizin Molekulare Entwicklungsbiologie - Epigenetik, Imprinting Teratogenese - Pränataldiagnostik Keimbahn Pubertät - Ausbildung des Geschlechts Oogenese, Follikulogenese Spermatogenese Befruchtung - Schwangerschaftsnachweise, Extrauteringraviditäten, Mehrlinge, Kontrazeption Gliederung der Vorlesung

58 Befruchtung/Befruchtungskaskade - Spermienaszension zum Ort der Befruchtung - Interaktion mit den Cumulus-Zellen der Eizelle - Kapazitation und Akrosomenreaktion - Penetration der Zona pellucida mit Polyspermieblock - Vorkern-Entwicklung und -Vereinigung - erste Furchungsteilung(en) - embryonale Genexpression

59 Polyspermieblock Ziel: die Eizelle soll nur von einem Spermatozoon befruchtet werden (1) schneller Polyspermieblock Depolarisation der Eizellmembran durch das eindringende Spermatozoon (2) langsamer/definitiver Polyspermieblock = Kortikalreaktion Ausschüttung von oberflächlich angeordneten zytoplasmatischen Vesikeln (sog. Kortikalgranula) in den perivitellinen Raum. Die ausgeschütteten Enzyme verhindern das Anheften weiterer Spermien an die Oberflächenmembran der Eizelle und Härten die Zona pellucida. Damit verhindern sie die Penetration durch weitere Spermatozoen.

60 Schwangerschaftsnachweise Hormonelle Schwangerschaftstests - humanes Chorion-Gonadotropin (hcg) im Serum (ß-hCG) und im Urin - Konstanz des erhöhten Progesteronspiegels - steigende Östrogenkonzentration per Ultraschall Die Ultraschalluntersuchung erlaubt den Ausschluß einer Extrauteringravidität (EU), die Bestimmung der Schwangerschaftsdauer und einen Vitalitätsnachweis (Herzaktion). bimanuelle gynäkologische Untersuchung Vergrößerung und Auflockerung des unteren Uterinsegmentes (sog. Hegarsches Zeichen) unsichere Schwangerschaftszeichen - Amenorrhoe - subjektives Berührungsempfinden der Mamillen - Hyperemesis gravidarum

61 Sicherheit von kontrazeptiven Maßnahmen Pearl*-Index = Zahl der ungewollten Schwangerschaften x 12 x 100 Zahl der Zyklen *Pearl (1932) = ungewollte Schwangerschaften pro 100 Frauen im Jahr für - orale Kontrazeptiva: 0,2 bis (6) abhängig von: repräsentativer Bevölkerungsquerschnitt, Motivation zur Kontrazeption, Erfahrungen mit kontrazeptiven Methoden, sexuelle Aktivität - orale Gestagene (Minipille): 0,9 bis 3 - Intrauterinpesare: 0,9 bis 3 - Kondom: 0,7 bis 14 - Spermizide: 0,3 bis 18 - Diaphragma: 1 bis 20

62 (1) Hellin-Regel: Häufigkeit von Mehrlingen auf 80 Einlinggeburten: 1 Zwillingsgeburt (= 1,25%) auf 80 2 Einlinggeburten: 1 Drillingsgeburt auf 80 3 Einlinggeburten: 1Vierlingsgeburt usw. (2) Rasseneinflüsse: Japan: 0,65% Zwillingsgeburten Norwegen: 1,45% USA: weiße Bevölkerung 1,08% schwarze Bevölkerung 1,36% (3) Altersabhängigkeit: Der Anteil zweieiiger Zwillinge nimmt mit dem Alter der Mutter zu. (4) Beeinflussung durch reproduktionsmedizinische Maßnahmen Die Mehrlingshäufigkeit hat wegen der in der letzten Jahren vermehrt in Anspruch genommenen reproduktionsmedizinischen Behandlungen zugenommen leider auch die Häufigkeit höherer von Mehrlingsschwangerschaften Verhältnis eineiige - zweieiige Zwillinge Die Veranlagung für eineiige Zwillinge wird nicht vererbt. Die Inzidenz eineiiger Zwillinge liegt konstant bei 0,4%. Generell: ca. 70% der Zwillinge sind zweieiig (dizygot) 30% eineiig (monozygot)

63 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in der Biomedizin Molekulare Entwicklungsbiologie - Epigenetik, Imprinting Teratogenese - Pränataldiagnostik Keimbahn Pubertät - Ausbildung des Geschlechts Oogenese, Follikulogenese Spermatogenese Befruchtung - Schwangerschaftsnachweise, Extrauteringraviditäten, Mehrlinge, Kontrazeption Implantation Gliederung der Vorlesung

64 Implantation (Einnistung, Nidation) 1. Adhäsion 5. u. 6. Tag p.c. Anheftung der Blastozyste an die Uterusschleimhaut mit dem embryonalen Pol 2. Penetration 7. bis 11. Tag p.c. Eindringen von Trophoblastzellen durch das Oberflächenepithel des Uterus 3. (interstitielle) Implantation Implantationsabschluß, etwa am 12. Tag p.c. Die gesamte Blastozyste ist in das Endometrium eingedrungen und hat die mütterliche Schleimhaut im Implantationsbereich aufgelöst. Verschluß des Oberflächenepithels durch eine Decidua capsularis Beginn des primitiven uteroplazentaren Kreislaufs Explosionsartige Vergrößerung des Implantates, insbes. durch starke Proliferation des Synzytiotrophoblasten, durch - Eröffnung mütterlicher Gefäße ( verbesserte Ernährung!) - Nutzung des Glykogens aus den Deziduazellen Größe zu Beginn der Implantation 0,2 mm Rasche Größenzunahme während der nächsten Tage auf 15 mm

65 Extrauterine oder ektopische Gravidität - Häufigkeit: ca. 1% der Schwangerschaften Am häufigsten im Eileiter (Tubargravidität) - normale Frühentwicklung - dann akutes Abdomen mit Gefahr der Eileiterruptur ferner: Bauchhöhlenschwangerschaft - Implantation ins parietale oder viszerale Peritoneum (z. B. in Excavatio rectouterina, Ovaroberfläche, Serosa des Darms oder der Mesenterien) - meist weniger dramatisch - Föten sterben meist ab und werden resorbiert (verkalkte Reste: Lithopädien) - in Einzelfällen Entwicklung bis zur Geburt DD: Plazenta praevia = Implantation im Uteruslumen nahe der Zervix = Geburtshindernis Ultraschalldiagnostik Kaiserschnitt

66 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in der Biomedizin Molekulare Entwicklungsbiologie - Epigenetik, Imprinting Teratogenese - Pränataldiagnostik Keimbahn Pubertät - Ausbildung des Geschlechts Oogenese, Follikulogenese Spermatogenese Befruchtung - Schwangerschaftsnachweise, Extrauteringraviditäten, Mehrlinge, Kontrazeption Implantation Plazenta, Fruchtwasser Gliederung der Vorlesung

67 Entwicklung der Plazenta Trophoblast Zytotrophoblast Zellproliferation, Nachschub für den Synzytiotrophoblasten Synzytiotrophoblast Invasion, hcg Verschmelzen der Zytotrophoblast-zellen zu vielkernigen Riesenzellen und Inkorporation in das Synzytium. Trophoblastlakunen entstehen mit Ein- und Ausstrom mütterlichen Bluts infolge der Druckdifferenz zwischen arteriellen und venösen Gefäßen (uteroplazentarer Kreislauf; typ. Radspeichenstruktur ). Ausweitung der Lakunen, die nur noch durch dünne Trabekel getrennt werden. - Einwachsen von Zytotrophoblastzellen in die Trabekel = Primärzotten - Eindringen von extraembryonalen parietalem Mesoderm (Chorion-mesoderm) in das Zentrum der Primärzotten = Sekundärzotten -Differenzierung von Kapillaren und Blutzellen im Mesodermkern = Tertiärzotten Auswachsen der Zytotrophoblastzellen aus den Zotten im Synzytium und Ausbildung der äußeren Zytotrophoblasthülle um die gesamte Implantationsstelle.

68 Plazentaschranke Die Zytotrophoblastzellen und der Mesodermkern werden mehr und mehr abgebaut, so daß die Plazentaschranke schließlich aus dem Endothel der fetalen Blutgefäße und dem Synzytium besteht. Das Synzytium wird vom mütterlichen Blut umspült.

69 Funktion der Plazenta fetaler Blutstrom durch die Plazenta: 115 ml/min/kg (maternale Blutzirkulation: 150 ml/min/kg Fetus) bei einem 3000 g geburtsreifen Fetus: 345 ml/min = das gesamte Blutvolumen des Fetus wird einmal pro Minute durch die Plazenta gepumpt 1. Transportaufgaben - Gasaustausch - Stoffwechselprodukte 2. Stoffwechselfunktion - ph-regulation - Wärmeregulation - Entgiftungsfunktion - Hämatopoese (in frühen Stadien der Entwicklung) - Immunfunktion 3. Hormonbildung - hcg (humanes Choriongonadotropin), hpl (hum. Plazentalaktogen), hct (hum. Chorionthyreotropin) - Progesteron, Östrogene - Corticosteroide - plazentare Proteine

70 Was ist die Dezidua? Ursprung des Namens Die Dezidua trennt sich bei der Entbindung (Geburt) vom im Uterus verbleibenden Endometrium (lat. decadere = abfallen) Decidua basalis = Plazenta maternalis (der mütterliche Boden der Plazenta im Endometrium) = das dem Chorion frondosum ( Erhalt der Chorionzotten) gegenüberliegende Endometrium. Decidua capsularis = die das Implantat nach der Einnistung bedeckende Dezidua (=Verschluß der Implantationsstelle im Endometrium). Sie wird bei der Expansion der Amnionhöhle dünn ausgezogen und degeneriert. Decidua parietalis = ursprünglich alle übrigen Teile der Dezidua, z.b. auf der der Implantationsstelle gegenüberliegenden Seite. Durch die Amnionexpansion trifft das Chorion laeve auf die gegenüberliegende Decidua parietalis und verschmilzt mit ihr.

71 Entwicklung der Eihäute Die ursprünglich relativ gleichmäßige Bedeckung der Chorionoberfläche mit Zotten ändert sich mit Ausbildung des - Chorion frondosum (= Erhalt der Zotten; wird zur Plazenta) und - Chorion laeve ( Chorionglatze ) (= Abbau der Zotten). Dem Chorion frondosum liegt im Endometrium die Decidua basalis an (sog. Basalplatte). Die Decidua über dem abembryonalen Pol heißt Decidua capsularis. Die Decidua capsularis degeneriert, so dass das Chorion laeve direkt der Decidua parietales der gegenüberliegenden Uterusseite anliegt. Es obliterieren - die Chorionhöhle durch Expansion der Amnionhöhle - das Cavum uteri durch Expansion des Feten

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73 Amnionhöhle und Fruchtwasser Amnionhöhle Auskleidung: Amnioblasten und Ektodermzellen Am Ende des 3. Monats: Vergrößerung der Amnionhöhle auf Kosten der Chorionhöhle. Amnion und Chorion legen sich aneinander. Die Decidua capsularis verschmilzt mit dem Chorion laeve. Die Chorionhöhle ist obliteriert und das Uteruslumen wird nun komplett von der Amnionhöhle ausgefüllt. Die Amnionhöhle ist mit einer klaren, wäßrigen, von den Amnionzellen erzeugten Flüssigkeit gefüllt, dem sog. Fruchtwasser.

74 Fruchtwasser (Amnionflüssigkeit) Bildung - anfangs vom Amnionepithel - der größte Teil wird vom mütterlichen Gewebe gebildet und erreicht die Amnionhöhle - aus der Decidua parietalis durch die Eihäute - aus dem intervillösen Raum über die Chorionplatte - in der Spätschwangerschaft vom Fetus selbst - transdermaler Übertritt fetaler Gewebsflüssigkeit - aus dem Respirationstrakt - Urinausscheidung Menge - 30 ml in der 10. SSW, 350 ml in der 20. SSW ml in der 37. SSW

75 Fruchtwasser Aufgaben (1) Puffer gegen Stöße (2) verhindert Verwachsungen des Embryos/Feten mit dem Amnion (3) Bewegungsfreiheit für den Feten (4) Keil bei der Eröffnung des Geburtskanals Fruchtwasserzirkulation im letzten Trimenon - Rezirkulation durch die Eihäute in die Uterusgefäße - Entleerung des fetalen Harns in das Fruchtwasser - Aufnahme des Fruchtwassers und Ableitung von - Ausscheidungsstoffen via Magen-Darm-Kanal in die Plazenta - ca. 400 ml Fruchtwasser werden vom Fetus täglich verschluckt Fruchtwassermenge gegen Ende der Schwangerschaft: ca. 1 Liter

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81 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in der Biomedizin Molekulare Entwicklungsbiologie - Epigenetik, Imprinting Teratogenese - Pränataldiagnostik Keimbahn Pubertät - Ausbildung des Geschlechts Oogenese, Follikulogenese Spermatogenese Befruchtung - Schwangerschaftsnachweise, Extrauteringraviditäten, Mehrlinge, Kontrazeption Implantation Plazenta, Fruchtwasser Zweiblättrige Keimscheibe Gliederung der Vorlesung

82 Zweiblättrige Keimscheibe Trophoblast: Plazenta Differenzierung zu (1) Zytotrophoblast: innere, proliferierende Schicht (2) Synzytiotrophoblast: äußere, mehrkernige Schicht (sog. Synzytium) Im Synzytiotrophoblast treten Lakunen auf, in die mütterliches Blut einströmt (=primitiver uteroplazentarer Kreislauf). Der Synzytiotrophoblast produziert Choriongonadotropin (hcg). Embryoblast: Embryo Differenzierung zur zweiblättrigen Keimscheibe mit (1) Hypoblast (= Entoderm/zellen) innen flache Zellen (2) Epiblast (= Ektoderm/zellen) außen iso- bis hochprismatische Zellen

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85 Zweiblättrige Keimscheibe Epiblast Bei der Gastrulation, der Bildung der dreiblättrigen Keimscheibe, bilden sich aus dem EPIBLAST alle drei Keimblätter Ektoderm Mesoderm Entoderm Das epiblastäre Entoderm verdrängt dabei den Hypoblast, dessen Zellen sich nach derzeitigem Wissen nicht an der Entwicklung embryonalen Gewebes beteiligen.

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87 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential Gliederung embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in Biomedizin Molekulare Entwicklungsbiologie - Epigenetik, Imprinting Teratogenese - Pränataldiagnostik der Vorlesung Keimbahn - Ausbildung des Geschlechts Pubertät Oogenese, Follikulogenese Spermatogenese Befruchtung - Schwangerschaftsnachweise, Extrauteringraviditäten, Mehrlinge, Kontrazeption Implantation Plazenta, Fruchtwasser Zweiblättrige Keimscheibe Gastrulation

88 Gastrulation = Bildung der Keimblätter Dreiblättrige Keimscheibe Am kaudalen Pol der zweiblättrigen Keimscheibe entwickelt sich auf der Oberfläche des Ektoderms, am Boden der Amnionhöhle, der kranialwärts voranschreitende Primitivstreifen. Sein kraniales Ende heißt Primitivknoten. Der Primitivstreifen legt die kraniokaudale Achse (= die Längsachse) und die Bilateralsymmetrie (Rechts-Links- Asymmetrie) des Embryos fest. Invagination: Auswandern von Epiblastzellen in die Primitivrinne und Ansiedlung dieser Zellen zwischen Ekto- und Endoderm: = Bildung des mittleren Keimblattes (Mesoderm) Mechanismus: Epiblastzellen hören auf, Zelladhäsionsmoleküle zu bilden, lösen daraufhin ihre Zellkontakte, werden flaschenförmig-länglich und wandern entlang der Basalmembran des Epiblasten kaudal in alle Richtungen aus.

89 Gastrulation ff Primitivstreifen: - Verdickung im Ektoderm der Keimscheibe, die sich von kaudal in kranialer Richtung vorschiebt. Das kraniale Ende ist der Primitvknoten (mit Primitivgrube). Die in die Primitivrinne invaginierenden Zellen bilden das Mesoderm. Die untere Begrenzung des Mesoderms und damit das Dach des Dottersacks bildet das Endoderm. An 2 Stellen in der Keimscheibe unterbleibt die Unterwanderung des Ektoderms durch embryonales Mesoderm; Ekto- und Endoderm liegen hier direkt aneinander.: - am kaudalen Ende des Primitivstreifens (sog. Kloakenmembran) - im kranialen Ende der Keimscheibe (sog. Prächordalplatte).

90 Gastrulation ff Chordafortsatz: Auswachsen von Mesodermzellen in der Mittelebene kranial des Primitivstreifens in rostraler Richtung. Der Chordafortsatz bildet später einen schlauchförmigen Kanal, den sogenannten Chordakanal. Aus dem Chordakanal bildet sich das primitive Achsenorgan, die sog. Chorda dorsalis. Sie liegt in der Mitte des intraembryonalen Mesoderms. - Aus der Chorda dorsalis gehen Signale hervor, die für die Differenzierung des ZNS und des paraxialen Mesoderms wichtig sind. Lateralität: Linke und rechte Körperseite werden durch eine molekulare Barriere, die die Chorda dorsalis induziert, getrennt; Zellen der linken gelangen nicht auf die rechte Körperseite. Einige Gene werden nur im Seitenplattenmesoderm einer Körperseite exprimiert (z.b. Sonic hedgehog, Aktivin-R IIa, lefty). Wird die unilaterale Expression auf die Gegenseite erweitert, entsteht bei 50% der manipulierten Embryonen ein Situs inversus. Canalis neurentericus: Durch eine vorübergehende Inkorporation des Chordafortsatzes in die Endodermschicht soll sich für eine kurze Zeit eine direkte Verbindung zwischen Dottersack und Amnionhöhle bilden. Auftreten und etwaige Funktion beim Menschen nicht sicher.

91 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in der Biomedizin Molekulare Entwicklungsbiologie Gliederung - Epigenetik, Imprinting Teratogenese - Pränataldiagnostik Keimbahn - Ausbildung der des Geschlechts Vorlesung Pubertät Oogenese, Follikulogenese Spermatogenese Befruchtung - Schwangerschaftsnachweise, Extrauteringraviditäten, Mehrlinge, Kontrazeption Implantation Plazenta, Fruchtwasser Zweiblättrige Keimscheibe Gastrulation: Bildung der drei Keimblätter Ausbildung der Körpergrundgestalt Intra- und extraembryonales Zölom

92 Ausbildung der Körpergrundgestalt (1) kraniokaudale Krümmung Sie ist insbesondere auf das rasche Wachstum der Neuralanlage ( Kopfbildung) zurückzuführen. Die Krümmung ist am stärksten im Kopf- und Schwanzbereich (sog. Kopf- und Schwanzfalte). Die ursprünglich weite Öffnung zwischen Dottersack und Darm wird zum engen Dottergang (Ductus omphaloentericus). (2) laterale Abfaltung - parietales Mesoderm und Oberflächenektoderm schließen sich zur ventralen Leibeswand - viszerales Mesoderm und Endoderm falten sich zum Darmrohr Durch die laterale Abfaltung wird die Körperwand im Brust- und Bauchbereich geschlossen. Gleichzeitig schnürt sich das Darmrohr vom Dottersck ab und wird in die Leibeshöhle ( intraembryonales Zölom) verlagert.

93 Molekulare Regulation bei der Ausbildung der Körpergrundgestalt durch regionalspezifisch aktivierte oder inaktivierte Gene Eine Auswahl wichtiger Gene: Homöobox-Gene HOXA, B, C und HOX D-Gencluster craniocaudale Achse Nodal Cerberus BMP4, FGF Primitivknoten und streifen Kopf intermediäres und Seitenplattenmesoderm Chordin, Noggin, Follistatin (= BMP4- Antagonisten) craniale Chorda und Somiten Brachyury, Wnt caudale Chorda und Somiten Lefty-2, PITX2 Links-Rechts- Asymmetrie

94 Teratogenese während der Gastrulation - von der gestörten Gastrulation zur Meckelschen Sammlung - Beispiel: kaudale Dysgenesie (Fehlanlage) Sirenomelie Ursache: nicht ausreichende Mesodermbildung in der kaudalen Hälfte des Embryos betroffene gestörte Gene: Brachyury und Wnt, eventuell auch das engrailed-homologon Folge: Das Mesoderm fehlt, das für die Bildung der unteren Extremitäten, des Urogenital-systems und der lumbosacralen Wirbel nötig ist. Die Konsequenz ist ein weites Spektrum von Entwicklungsstörungen wie: Wiederholung Hypoplasie und Fusion der unteren Gliedmaßen Fehlbildungen der Wirbelsäule Agenesie der Nieren Analatresie Fehlbildungen der Genitalorgane

95 Intra- und extraembryonales Mesoderm und Zölom Extraembryonales Mesoderm: bedeckt Dottersack und Amnion und kleidet die Chorionhöhle aus Intraembryonales Mesoderm: = drittes Keimblatt zwischen Ekto- und Entoderm Extraembryonales Zölom: = Chorionhöhle Am Ende des 3. Monats: Vergrößerung der Amnionhöhle auf Kosten der Chorionhöhle. Amnion und Chorion legen sich aneinander; die Chorionhöhle obliteriert. Intraembryonales Zölom: = intraembryonale Leibeshöhle, in der zentral der Darm liegt und die sich durch den Schluß der vorderen Leibeswand ( laterale Abfaltung) bildet. Es entsteht aus Spalträumen im Mesoderm, die miteinander zur Leibeshöhle konfluieren. Das intraembryonale Zölom vergrößert sich und schließt schließlich das sich zum Darmrohr abrundende Endoderm komplett ein.

96 Allgemeine Embryologie und Reproduktionsbiologie Zeittafel der Embryologie, Reproduktionsbiologie und Reproduktionsmedizin als POL Ontogenese, Embryonal- und Fetalperiode Entwicklungspotential embryonaler Zellen - Embryonenschutzgesetz (ESchG) von 1991; Ethik in der Biomedizin Gliederung Molekulare Entwicklungsbiologie - Epigenetik, Imprinting Teratogenese - Pränataldiagnostik Keimbahn der Vorlesung - Ausbildung des Geschlechts Pubertät Oogenese, Follikulogenese Spermatogenese Befruchtung - Schwangerschaftsnachweise, Extrauteringraviditäten, Mehrlinge, Kontrazeption Implantation Plazenta, Fruchtwasser Zweiblättrige Keimscheibe Gastrulation: Bildung der drei Keimblätter Ausbildung der Körpergrundgestalt Intra- und extraembryonales Zölom Fruchthöhlen und Eihäute

97 DD: Fruchthöhlen In der implantierenden Blastozyste entwickelt sich zwischen Ektoderm und Zytotrophoblast ein Spaltraum, die Amnionhöhle. Auskleidung: Amnioblasten und Ektodermzellen Dottersack Primärer Dottersack: ursprüngliche Blastozystenhöhle, wenn diese als Auskleidung: Endodermzellen aufweist Sekundärer (definitiver) Dottersack: Rest des primären Dottersacks in der Chorionhöhle Chorionhöhle Chorion = extraembryonale, von Zytotrophoblast umgebene Leibes höhle (Zölom) Auskleidung: extraembryonales Mesoderm, das sich vom kaudalen Pol der Keimscheibe auf der Innenseite des Zytotrophoblasten ausgebreitet hat. In der Chorionhöhle liegt die am mesodermalen Haftstiel aufgehängte Embryonalanlage (hier: intraembryonales Zölom) mit Amnionhöhle und sekundären Dottersack. viszerales und parietales extraembryonales Mesoderm Das extraembryonale parietale Mesoderm dringt in die Trophoblastzotten ein und ist Ausgangspunkt für die Choriongefäße.

98 Chorionhöhle, Fruchtblase und Eihäute Bei der ca. 2 Wochen alten Blastozyste ist die Chorionhöhle das extraembryonale Zölom. Das Chorion besteht aus Trophoblast und Mesenchym. Die Chorionhöhle bildet bis zur 5. Schwangerschaftswoche die Fruchthöhle, da in diesem Schwangerschaftsstadium die Amnionhöhle noch klein ist und dem Chorion innen noch nicht anliegt. Die ursprüngliche Chorionhöhle wird durch das rasch wachsende Amnion schon in der 8. Schwangerschaftswoche fast vollständig ausgefüllt und durch die Fruchtwasser enthaltene Amnionhöhle abgelöst. Die im klinischen Sprachgebrauch bezeichnete Fruchtblase (oder Fruchtsack) wird von Amnion, Chorion und Dezidua eingefasst. Amnion, das aufliegende Chorion und die Decidua werden als Eihäute bezeichnet und umfassen die Fruchtwasser- enthaltene Fruchtblase.

99 Entwicklung der Eihäute Die ursprünglich relativ gleichmäßige Bedeckung der Chorionoberfläche mit Zotten ändert sich mit Ausbildung des - Chorion frondosum (= Erhaltung der Zotten; wird zur Plazenta) und - Chorion laeve ( Chorionglatze ) (= Abbau der Zotten). Dem Chorion frondosum liegt im Endometrium die Decidua basalis an (sog. Basalplatte). Die Decidua über dem abembryonalen Pol heißt Decidua capsularis. Die Decidua capsularis degeneriert, so daß das Chorion laeve direkt der Decidua parietales der gegenüberliegenden Uterusseite anliegt. Es obliterieren - die Chorionhöhle durch Expansion der Amnionhöhle - das Cavum uteri durch Expansion des Feten Decidua capsularis und parietalis lagern sich aneinander.

100 Plazenta und Uterus fetaler Anteil Chorion frondosum Plazenta maternaler Anteil Decidua basalis Die Decidua bildet Plazentasepten aus, die in die intervillösen Räume hineinragen (sog. Plazentaareale oder Kotyledonen). Die Plazenta besteht auf der mütterlichen Seite aus 15 bis 20 Kotyledonen, die von einer dünnen Schicht aus Decidua basalis bedeckt werden. Eihäute auf der vom Uterus ( Decidua) zum Fetus hin gerichteten Plazentaoberfläche: Chorionplatte mit Choriongefäßen, die zur Nabelschnur hin konvergieren. Das Chorion ist vom Amnion überzogen. Es folgt: Fruchtwasser Schichtung von Uterus und Plazenta: Myometrium Endometrium Decidua parietalis ( Basalplatte) Chorionepithel, Reste von Synzytium und Zytotrophoblast Chorionmesoderm (( Chorionplatte) Amnionmesoderm Amnionepithel Fruchtwasser