Akute hämolytische Transfusionsreaktion

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1 Akute hämolytische Transfusionsreaktion 8 Unter einer akuten hämolytischen Transfusionsreaktion versteht man den beschleunig- Ursachen Major-Inkompatibilität Ambulanz, eine Vertauschung der zu untersuchenden Proben im Labor oder eine Verwechslung des ten Abbau von Erythrozyten durch Allo-Antikörper gegen erythrozytäre Antigene begin- Bei einer Major-Inkompatibilität werden die Erythrozyten der Blutkonserve (d. h. des Spenders) Patienten oder der Blutkonserve bei der Transfusion (3; 29; 31). nend während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Blut- durch Allo-Antikörper des Empfängers zerstört. Erythrozytenhaltige Minor-Inkompatibilität transfusion. Blutkonserven sind in diesem Zu- Bei einer Minor-Inkompatibilität sammenhang insbesondere werden die Erythrozyten des Emp- Wenngleich die meisten Trans- fängers durch transfundierte Anti- fusionsunverträglichkeiten nicht Erythrozytenkonzentrate, körper zerstört. Diese Antikörper durch eine Hämolyse hervorge- Granulozytenkonzentrate, können enthalten sein in rufen werden, sondern durch Vollblutkonserven (heute nicht Unverträglichkeit von Leuko- mehr in Gebrauch). Gefrorenen Frischplasmen zyten,thrombozyten oder Plas- (GFP) und Serumkonserven (20) mabestandteilen des Blutspen- Bei den Antikörpern des Empfän- Thrombozytenkonzentraten ders, so sind hämolytische gers kann es sich um (intravenös applizierbaren) Transfusionszwischenfälle doch Immunglobulinpräparaten (17) wegen ihrer Schwere und mögli- reguläre Antikörper (Isoantikör- und cher forensischer Konsequenzen per des ABO-Systems) oder um Gerinnungsfaktorenkonzentra- besonders gefürchtet. irreguläre Antikörper, die der ten (ehemalige Faktor VIII-Kon- Empfänger beispielsweise in- zentrate geringer Reinheit) folge früherer Transfusionen Vollblutkonserven (heute nicht oder Schwangerschaften ge- mehr in Gebrauch). bildet hat, handeln. Für eine Minor-Inkompatibilität sind meist Isoantikörper des ABO- Wichtigste Ursache einer u. U. Systems verantwortlich, wenn große lebensbedrohlichen Major-Inkom- Mengen ABO-unverträglichen Plas- patibilität ist nicht eine technisch mas (z. B. GFP oder Thrombozyten- bedingte Fehlbestimmung der Blut- konzentrate) transfundiert werden. gruppe oder eines Antikörpers im Auch die in Immunglobulinkonzen- Labor, sondern eine Verwechslung traten oder in früheren Faktor VIII- des Patienten bei der Entnahme der Konzentraten niedriger Reinheit ent- Blutprobe (für die Blutgruppenbe- haltenen Isoagglutinine können bei stimmung und für die Kreuzprobe) außergewöhnlich hohen Dosierun- auf der Station, im OP bzw. in der gen eine hämolytische Reaktion aus-

2 lösen. Irreguläre Antikörper werden zumeist durch einen Antikör- tikörper einer Blutkonserve mit erythrozytären Antigenen einer weite- einfachen Blutvolumens eines Kindes für weitere Kreuzproben frisch 9 persuchtest des gespendeten Blu- ren transfundierten Blutkonserve entnommenes Kreuzblut verwendet tes bei der Konservenherstellung gefunden. Da Plasmen solcher Spender nicht als GFP ausgege- reagieren. Diese Reaktionen betreffen i. d. R. nur die Isoantikörper des AB0-Systems, da die Menge evt. ir- werden. Das Zurück-Umstellen von Erythrozytenkonzentraten der Blutgruppe 0 auf Erythrozytenkon- ben werden, haben irreguläre regulärer Antikörper im Restplas- zentrate der ursprünglichen Patien- Blutgruppenantikörper für Minor- ma von Erythrozytenkonzentraten tenblutgruppe kann in der Regel Inkompatibilitäten meist keine für relevante Reaktionen meist nicht gefahrlos erfolgen, sofern nicht Relevanz. ausreicht. noch andere minorinkompatible Blutprodukte (z. B. Thrombozyten- Kleine Mengen von Isoagglutini- Wurden jedoch z. B. im Rahmen konzentrate) verabreicht wurden. nen, die noch in Erythrozytenkon- einer Massivtransfusion bei großen Zur Sicherheit kann man die Ab- zentraten enthalten sind, sind in Blutverlusten oder bei einer Aus- wesenheit relevanter Mengen von der Regel ebenfalls ohne Bedeu- tauschtransfusion eines Neugebo- fremden Isoantikörpern des IgM- tung, da sie renen (zahlreiche) Erythrozyten- Typs bzw. des IgG-Typs im Labor konzentrat(e) der Blutgruppe 0 für überpüfen (Serumkontrolle bei im Empfängerblut verdünnt einen Patienten, dessen eigentliche Raumtemperatur oder +4 C bzw. werden, Blutgruppe A, B oder AB ist, ver- im indirekten Coombstest nach an ABO-Antigene der Gefäß- wendet, so kann gelegentlich bei Inkubation bei 37 C). endothelzellen gebunden der nachfolgenden Kreuzprobe ei- (19; 21; 23; 25; 30) werden, nes Erythrozytenkonzentrates der bei ABH-Sekretoren von lösli- ursprünglichen Patientenblutgrup- chen Blutgruppensubstanzen gebunden werden können und pe eine meist schwache positive Reaktion auftreten. Diese ist dann Pathophysiologie da auf die Reaktion der A-, B- oder bei großen Transfusionsvolu- AB-Erythrozyten dieser neuen Kon- Der Abbau der inkompatiblen mina (schwere Blutung, Aus- serve mit den in den vorher trans- Erythrozyten kann prinzipiell auf tauschtransfusion) die AB0- fundierten 0-Erythrozytenkonzen- drei Wegen erfolgen: ungleichen Erythrozyten des traten enthaltenen Isoagglutininen Empfängers durch die Blutung zurückzuführen. Intravasale Hämolyse durch bzw. die vorherige Blutentnah- Aktivierung des Komplement- me entfernt wurden. Um derartige Inter-Donor-Inkom- systems (klassischer Aktivie- patibilitäten nicht zu übersehen, rungsweg durch Antigen-Antikör- Inter-Donor- soll nach Transfusion einer größe- per-komplexe) bis zur Bildung Inkompatibilität ren Zahl von Erythrozytenkonzen- des Membran-Angriffs-Komplexes Bei einer Inter-Donor-Inkompa- traten (ca. 10 beim Erwachsenen) C5b6789, der die Erythrozyten- tibilität können transfundierte An- bzw. nach einem Blutaustausch des membran durchlöchert und zur

3 10 Zerstörung der Erythrozyten durch in das Zellinnere eingedrungene mit Makrophagen (durch Freisetzung von lysosomalen Enzymen) nen nach einer Antigen-Antikörper-Reaktion in unterschiedlicher Flüssigkeit führt. oder mit bestimmten (ebenfalls Weise Folgereaktionen auslösen: Extravasale Hämolyse durch unvollständige Aktivierung Fc-Rezeptoren tragenden) großen Lymphozyten (sog. K-Zellen) (u. a. durch Freisetzung sog. Perforine) Der klassische Weg der Komplementkaskade wird vor allem durch Antikörper der IgM-Klasse des Komplementsystems eine Rolle (ADCC = antibody und der IgG-Subklassen 3 und 1, (ebenfalls über den klassischen dependent cellular cytotoxicity). in geringem Maße auch der IgG- Aktivierungsweg) bis zur Stufe Subklasse 2, aktiviert. Eine anti- des C3b. Eine vollständige Akti- Bei einer akuten hämolytischen körperabhängige zelluläre Zyto- vierung kann in diesem Fall durch Transfusionsreaktion liegt zumeist toxizität (ADCC) vermittelt über gegenregulatorische Vorgänge eine Mischung aller drei Formen die Bindung der Antikörper an im Komplementsystem verhindert der Hämolyse vor, wobei die sehr Fc-Rezeptoren wird insbeson- werden. Die C3b-beladenen Ery- rasch ablaufende intravasale Hä- dere von Antikörpern der IgG- throzyten werden durch die Kom- molyse besonders gefürchtet ist. Subklassen 3 und 1 ausgelöst. plementrezeptoren von Makro- (1; 8; 15; 21; 23; 30) phagen vorwiegend in der Leber Spezifität der Antikörper gebunden und von diesen phago- Schon seit langem ist bekannt, zytiert. Der Abbau der phagozytierten Erythrozyten erfolgt intra- Ausmaß dass Antikörper gegen verschiedene Blutgruppenmerkmale sich zellulär. klinisch unterschiedlich verhalten. Das Ausmaß der Hämolyse hängt Dies hängt u. a. ab von der Dichte Extravasale Hämolyse durch von mehreren Faktoren ab: der Antigene auf der Erythrozyten- Bindung von IgG-Antikörpern oberfläche (z. B. beträgt die Zahl an Erythrozytenantigene ohne Art der beteiligten Antikörper der A-Antigene beim Erwachsenen Komplementaktivierung. Für eine hämolytische Transfusi- der Blutgruppe A1 etwa 1 Million, Die mit den Antikörpern belade- onsreaktion sind im wesentlichen beim Erwachsenen der Blutgrup- nen Erythrozyten können von Antikörper der Immunglobulin- pe A2 ca , die Zahl der Makrophagen in der Milz über klassen IgG und IgM, selten auch D-Antigene ca Bindungsstellen (Fc-Rezeptoren), IgA wichtig. Antikörper der Im- pro Erythrozyt.) die das Fc-Teil der IgG-Moleküle munglobulinklasse IgE haben erkennen, gebunden und phago- hingegen nur für allergische Trans- Da zur Aktivierung der ersten zytiert werden. Der Abbau der fusionsunverträglichkeiten Bedeu- Komponente des klassischen phagozytierten Erythrozyten er- tung (Freisetzung von Histamin Aktivierungsweges des Komple- folgt dann intrazellulär. Weiter aus Mastzellen). mentsystems zwei an Antigene spielt möglicherweise auch die gebundene IgG-Moleküle so Zerstörung Antikörper beladener Die verschiedenen Immunglobu- nahe beieinander stehen müssen, Erythrozyten bei Zell-Zell-Kontakt linklassen und -subklassen kön- dass das C1q den Abstand zwi-

4 schen ihnen überbrücken kann, ist eine gewisse Mindestdichte Empfängerplasmas gegenübersteht, so dass die meisten Anti- Verlauf 11 der Antigene auf der Erythrozy- körperbindungsstellen der trans- Der klinische Verlauf tenoberfläche für diese Form der Komplementaktivierung notwendig. fundierten Erythrozyten besetzt werden. Da die Titer der Isoantikörper des AB0-Systems beim der akuten hämolytischen Transfusionsreaktion wird durch mehrere Mechanis- Erwachsenen hoch sind, führen men geprägt: Temperaturoptimum Fehltransfusionen im AB0-System der Antikörper meist zu schweren Transfusions- Klassischer Weg Einige Blutgruppenantikörper zwischenfällen mit intra-vasaler der Komplementaktivierung sind typischerweise vorwiegend Hämolyse. Bereits nach Gabe Durch Antigen-Antikörper-Kom- in der Kälte wirksam (0 bis +4 C) von wenigen (unter 10) ml AB0- plexe wird der klassische Aktivie- und binden sich bei Körpertem- unverträglichen Blutes treten rungsweg des Komplementsys- peratur (37 C) nicht an die Ery- erste deutliche Symptome beim tems gestartet. Die im Laufe der throzyten. Ihnen kommt daher wachen Empfänger auf. Mengen Komplementkaskade freigesetz- keine klinische Bedeutung zu, über 200 ml fehltransfundierten ten Anaphylatoxine C4a, C3a und solange die Körpertemperatur Vollblutes (entsprechend 1/2 C5a führen zur Degranulation von des Patienten nicht während Erythrozytenkonzentrat) führen Mastzellen und damit zur Freiset- der Transfusion durch besondere praktisch immer zu schwersten zung von Histamin. Dieser Media- Maßnahmen (z. B. künstliche Hy- Transfusionszwischenfällen. tor bewirkt u. a. eine Gefäßdilata- pothermie bei Herzoperationen) Bei einer Minor-Inkompatibi- tion und Permeabilitätserhöhung deutlich abgesenkt wird. lität ergibt sich die Menge des von Blutgefäßen mit der Folge zugeführten Antikörpers aus An- eines systemischen Blutdruckab- Menge der Antikörper tikörpertiter und Volumen des falls bis hin zum Schock. und der antigentragenden transfundierten Plasmas. Dieser Erythrozyten Antikörper wird im Empfänger- Intravasale Hämolyse Bei einer Major-Inkompatibi- plasma verdünnt und steht einer Durch die Zerstörung von Erythro- lität ist für das Ausmaß der hä- großen Antigenmenge (der Emp- zyten intravasal wird Erythrozy- molytischen Transfusionsreaktion fängererythrozyten) gegenüber. tenstroma (Membranbruchstücke u. a. der Antikörpertiter im Emp- Minor-Inkompatibilitäten treten etc.) und Hämoglobin freigesetzt. fängerserum und die Menge des daher nur bei sehr hochtitrigen Dabei ist das freie Hämoglobin transfundierten Blutes von wesent- Antikörpern des Spenders, vor im Gegensatz zu früheren Vorstel- licher Bedeutung. Charakteris- allem im AB0-System, auf. lungen für den weiteren Krank- tisch für eine hämolytische Major- (8; 19; 21; 23; 30) heitsverlauf, insbesondere für ein Reaktion im AB0-System ist, dass Nierenversagen nicht alleine ver- ein relativ kleines transfundiertes antwortlich. Es wird über die Nie- Erythrozytenvolumen einem ho- renglomeruli nach Überschreiten hen Antikörperüberschuss des der Bindungskapazität von Serum-

5 12 Haptoglobin, -Hämopexin und -Albumin ausgeschieden und von stroma (Membranfragmente etc.) kann als Fremdoberfläche die mit der Folge eines systemischen Blutdruckabfalles und einer Mikro- den Nierentubuli reabsorbiert. Bei Aktivierung des Hageman-Faktors zirkulationsstörung. Überschreiten der Reabsorptionskapazität der Tubuli kommt es zur Hämoglobinurie. (F XII) bewirken. Dadurch wird die Kaskade des endogenen Gerinnungssystems aktiviert. In der Neuroendokrine Gegenregulation Folge kann es zur disseminierten Durch den Hypotonus und evt. ver- Bei schwerster intravasaler Hämo- intravasalen Gerinnung, zu Mikro- stärkt durch direkte Wirkungen lyse ist schließlich durch die Frei- zirkulationsstörungen und zur Ver- von Immunkomplexen kommt es setzung von Kalium aus den zer- brauchskoagulopathie kommen. zu einer neuroendokrinen Gegen- störten Erythrozyten in Verbindung regulation mit Stimulation des Sym- mit einer Störung der Nierenfunk- Aktivierung pathikus und Ausschüttung von tion auch noch an eine Hyperka- des Fibrinolysesystems Katecholaminen (Noradrenalin). liämie zu denken. Der aktivierte Faktor XII kann in Dies führt zu einer Vasokonstrik- der Folge die Spaltung von Plasmi- tion der Blutgefäße der Nieren, Extravasale Hämolyse nogen in Plasmin bewirken und in Lunge, Gastrointestinaltrakt und Auch bei einer unvollständigen der Folge die dem Gerinnungssys- der Haut mit der Folge einer Min- Aktivierung des Komplementsys- tem entgegenwirkende Fibrinolyse derperfusion dieser Organe. tems (klassischer Weg) bis zur in Gang setzen (sekundäre Hyper- Stufe des C3b werden die Ana- fibrinolyse). Verbrauchskoagulopa- Hypoxische Organschäden phylatoxine C4a und C3a frei. Die thie und Hyperfibrinolyse können Blutdruckabfall, disseminierte mit Komplement (C3b) oder mit zur unkontrollierten Blutungsnei- intravasale Gerinnung und Vaso- Antikörpern (IgG) beladenen Ery- gung (hämorrhagische Diathese) konstriktion führen zur Mangel- throzyten werden in Leber und Milz des Patienten führen. durchblutung der Niere mit der phagozytiert und intrazellulär ab- Folge einer Funktionsstörung gebaut. Der erhöhte Anfall von Aktivierung ( Niere im Schock ) und Schädi- Hämoglobin im retikuloendotheli- des Kallikrein-Kinin-Systems gung durch Sauerstoffmangel alen System (RES) führt in der Fol- Durch den aktivierten Faktor XII ( Schockniere ) bis hin zum ge (nach wenigen Stunden) zur ge- wird Präkallikrein zu Kallikrein ak- Nierenversagen. Auch andere Or- steigerten Bildung von (indirektem) tiviert, das seinerseits die Freiset- gane wie Lunge, Leber und Darm Bilirubin und zum prähepatischen zung der Kinine Bradykinin und können geschädigt werden. Die (hämolytischen) Ikterus. Kallidin aus den hoch- und nieder- hypoxische Organschädigung molekularen Kininogenen (HMWK kann noch durch die die Transfu- Aktivierung und LMWK) bewirkt. Diese Kinine sion ursprünglich erforderlich des Gerinnungssystems bewirken eine Erweiterung der prä- machende Anämie, die durch die Das bei der intravasalen Hämo- kapillären Arteriolen und eine Ver- Fehltransfusion übrigens nicht lyse freigesetzte Erythrozyten- engung der postkapillären Venolen beseitigt werden konnte, ver-

6 schlimmert werden. Bei länger andauernder Minderdurchblu- Organschäden auch nach Beseitigung der Störung dauerhaft Folge einer lebenslangen Dialysepflicht). 13 tung und Hypoxie können die bestehen bleiben (z. B. mit der (1; 6; 8; 13; 22; 23; 30; 32) Symptomatik Beim wachen Patienten treten bei einer akuten hämolytischen Transfusionsreaktion zuerst uncharakteristische subjektive Symptome auf, wie z. B. Unruhe Hitzegefühl Frösteln Rückenschmerzen (v. a. in der Lendengegend) Engegefühl im Brustkorb Atemnot Kopfschmerzen Übelkeit Schmerzen an der Infusionsstelle. Als objektive Symptome (mit zunehmendem Schweregrad des hämolytischen Transfusionszwischenfalls) können sich finden Hautrötung oder Hautblässe Fieber Pulsbeschleunigung Blutdruckabfall (durchsichtig) roter Urin Blutungsneigung (disseminierte intravasale Gerinnung) Fehlende Urinproduktion. Beim Patienten in Narkose fehlen naturgemäß die subjektiven Symptome; als erstes Zeichen werden oftmals ein Hypotonus und eine Tachykardie, eine diffuse Blutung im Operationsgebiet und die Ausscheidung roten Urins bemerkt. Jede Verschlechterung des Zustandes eines Patienten während oder kurz nach einer Transfusion muss genau untersucht werden, um den Beginn einer akuten Transfusionsunverträglichkeit nicht zu übersehen. Da der akute hämolytische Transfusionszwischenfall mit uncharakteristischen Symptomen beginnt, die auch bei anderen Formen der Transfusionsunverträglichkeit auftreten (z. B. febrile, nicht-hämolytische Transfusionsreaktion aufgrund antileukozytärer Antikörper) ist in jedem Fall eine Laboruntersuchung auf Zeichen einer Hämolyse zu veranlassen. (8; 21; 23; 25; 30; 31)

7 14 Differentialdiagnose Transfusion hämolytischen Blutes Hämolyse im Konservenbeutel thermisch (Überhitzen oder Einfrieren der Konserve) chemisch (Zugabe von Medikamenten oder Infusionslösungen zur Konserve, z. B. versehentliches Aufschwemmen eines Erythrozytenkonzentrates mit hypotonen Lösungen) mechanisch (Schädigung der Erythrozyten bei fehlerhafter Herstellung der Konserve) mikrobiell (bakterielle Kontamination der Konserve) Überlagerung (Nichtbeachten des Verfallsdatums; mangelhafter/zu wenig Stabilisator/Additivlösung in der Konserve) Hämolyse im Transfusionsschlauch thermisch (defektes Blutwärmegerät) chemisch (z. B. versehentliche gleichzeitige Infusion hypotoner Lösungen über den gleichen venösen Zugang) Hämolyse in vivo Immunologisch akuter Schub einer autoimmunhämolytischen Anämie durch Wärmeautoantikörper Kälteautoantikörper biphasische (Donath-Landsteiner-) Hämolysine medikamenteninduzierte Immunhämolyse vom Hapten-Typ Immunkomplex-Typ (oft foudroyant) Hämolyse in Verbindung mit einer Freilegung des T-Antigens (durch mikrobielle Neuraminidase) beim Neugeborenen: Morbus hämolyticus neonatorum Hämolysen in der Folge von AB0-ungleicher Stammzell- oder Knochenmarkstransplantation

8 Korpuskuläre Erythrozytendefekte 15 Hereditär Membrandefekte (hereditäre Sphärozytose, Akanthozytose, Elliptozytose) Enzymdefekte (Defekte des Hexose-Monophosphat-Weges oder der Glykolyse) Auslösung eines akuten hämolytischen Schubes durch Einnahme von bestimmten Medikamenten oder Nahrungsmitteln Hämoglobinopathien (z. B. Sichelzellenanämie) Thalassämien (verminderte Synthese der Alpha- oder Betakette des Hämoglobins) Erythropoetische kongenitale Porphyrie (Störung der Häm-Synthese) Erworben Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie Toxische Hämolyse akute Intoxikationen (Chemikalien, Giftschlangen, Pilze, Seifenabort) chronische Intoxikationen (z. B. Phenacetin, Blei) Süßwasserertrinken Hämolyse bei Infekten bakterielle Sepsis mit Bildung hämolysierender Toxine Malaria, Babesiose Bartonellose hämolytisch-urämisches Syndrom Mechanische Schädigung z. B. künstliche Herzklappen, extrakorporaler Kreislauf Andere Ursachen u. a. schwere Verbrennungen, Moschcowitz-Syndrom (thrombotische Mikroangiopathie), HELLP-Syndrom (bei Präeklampsie) (5; 11)

9 16 Labor Sofortuntersuchungen Zentrifugation einer antikoagulierten Blutprobe (z. B. EDTA-Blut) und Inspektion des Plasmas auf Hämolyse (14): Freies Hämoglobin im Plasma Sichtbarkeit < 10 mg/dl Referenzbereich (Normalwert) ab 20 mg/dl frühestmögliche Wahrnehmung ab 50 mg/dl eindeutig erkennbar gelb-rötlich ab 200 mg/dl kräftig rot Zentrifugation einer Urinprobe bei Verdacht auf Hämoglobinurie und Inspektion des Überstandes auf Rotfärbung Nachweis Haptoglobin im Serum der Hämolyse Haptoglobin-Verminderung als freies Hämoglobin im Plasma sensitivster Parameter für intravasale Hämolyse; bei schwerem Vorsichtige Blutentnahme (nicht zu kräftig mit der Spritze aspirieren!), damit keine artefizielle Häonszwischenfall Abfall auf nicht akuten hämolytischen Transfusimolyse eintritt mehr messbare Werte (Vorsicht: Haptoglobin ist ein Akute-Phase- Hämoglobin im Urin Protein, d. h. es ist bei akuten Entzündungen erhöht, so dass eine Zentrifugation frischen Urins zur Sedimentation der Erythrozyten (Unterscheidung von Hä- werden kann; Haptoglobin wird leichte Hämolyse verschleiert maturie und Hämoglobinurie) in der Leber gebildet, daher evt. Ggf. Unterscheidung von Myoglobin und Hämoglobin im gen). erniedrigt bei Lebererkrankun- Urinüberstand durch Molekülfilter bzw. Hämoglobinelektrophorese Hämopexin-Verminderung ist et- Hämopexin im Serum was weniger sensitiv als Haptoglobin, aber immer noch sensitiver als das freie Hämoglobin im Serum (Hämopexin ist kein Akute- Phase-Protein; es wird ebenfalls in der Leber synthetisiert.) Laktatdehydrogenase (LDH) im Serum (Die Isoenzyme 1 und 2 der LDH kommen im Erythrozyten vor; die LDH-Konzentration im Erythrozyten ist ca. 360fach höher als im Serum, daher bei Hämolyse Erhöhung der LDH i. S. Ferner kommen die Isoenzyme 1 und 2 auch im Herzmuskel (vgl. Herzinfarktdiagnostik) und in der Niere vor, die Isoenzyme 4 und 5 in der Leber und im Skelettmuskel, das Isoenzym 3 vorwiegend im lymphatischen Gewebe und in Thrombozyten.) Bilirubin im Serum Erhöhung des indirekten (unkonjugierten) Bilirubins i. S. (sog. prähepatischer oder hämolytischer Ikterus). Beginn des Bilirubinanstiegs frühestens 1 Stunde nach der intravasalen Hämolyse, Maximum nach ca. 5-7 Stunden, Normalisierung bei normaler Leberfunktion nach ca. 1 Tag; langsamster Schritt des Bilirubin-Metabolismus ist die Ausscheidung des konjugierten Bilirubins in die Galle.

10 Erhöhung des Urobilinogens im Urin nostik einer Verbrauchskoagulopathie des Patienten (Ausschluss einer vorbestehenden immunhämoly- 17 Pathophysiologie: erhöhte Aus- Kreatinin i. S. (Nierenfunktion) tischen Anämie) scheidung von Bilirubin über die Galle, Abbau des Bilirubins im Darm zu Urobilinogen, teilweise Immunhämatologische Untersuchungen Konservenblutes zur Identitätskontrolle Blut- Reabsorption des Urobilinogens Die immunhämatologischen Un- gruppenbestimmung des aus dem Darm ins Blut, Ausschei- tersuchungen dienen vor allem Patienten nach Transfusion dung des Urobilinogens über die der Ursachenabklärung des aku- (evt. Mischfeldagglutinationen) Niere) ten Transfusionszwischenfalles. Patienten vor Transfusion Benötigt werden Konserveninhalts Kein Nachweis Kreuzblut des Patienten vor Schlauchsegments oder Pilot- von Bilirubin im Urin Transfusion (Rückstellprobe im röhrchens, mit dem die Kreuz (Bilirubin im Urin nur bei intra- Labor) probe durchgeführt wurde und posthepatischer Cholestase Nativblut des Patienten nach erhöht) Transfusion Antikörpersuchtest beim Restblut aus dem Konserven- Patienten vor Transfusion Kontrolle weiterer wichtiger beutel Patienten nach Transfusion klinisch-chemischer Parameter Schlauchsegment oder Pilot- Konserveninhalt, sofern vorhan- Elektrolyte (Kalium und Natrium röhrchen, mit dem die Kreuz- den auch beim Pilotröhrchen i. S.) (Kalium erhöht bei massi- probe durchgeführt wurde ver Hämolyse und evt. Nieren- ggf. EDTA-Blut des Patienten Kreuzproben insuffizienz) nach Transfusion zur Elution. Major-Teste Säure-Basen-Haushalt und arte- - Patientenserum vor Transfu- rielle Blutgase (ph, po2, pco2, Folgende Untersuchungen sion + Konservenerythrozyten; HCO3-) (respiratorische Insuffi- sollten nach einem hämolyti- - Patientenserum nach Transfu- zienz, schockbedingte Azidose) schen Transfusionszwischen- sion + Konservenerythrozyten Blutbild (Hämoglobin des Voll- fall durchgeführt werden: ggf. Minor-Teste (insbes. bei blutes ggf. freies Hb im Plasma Transfusion von Gefrorenem berücksichtigen!, Hämatokrit, (polyspezifischer) direkter Frischplasma bzw. Thrombo- Erythrozytenzahl) (fortbestehen- Coombstest der/des zytenkonzentrat) de Anämie bei mangelhafter posttransfusionellen Blutprobe - Patientenerythrozyten vor therapeutischer Wirkung des des Patienten (Vorsicht: Bei voll- Transfusion + Konservenüber- transfundierten Erythrozyten- ständiger Hämolyse der trans- stand konzentrates) fundierten Erythrozyten kann - Patientenerythrozyten nach Gerinnung (Quick, PTT, AT III, der direkte Coombstest negativ Transfusion + Konservenüber- Thrombozytenzahl, ggf. Fibrin- sein.) stand monomere, D-Dimere) zur Diag- prätransfusionellen Blutprobe

11 18 Bei positivem (polyspezifischen) direkten Coombstest nach (da Boosterung des Antikörpers durch transfundierte Konserve) Liegt dem Transfusionszwischenfall eine Patienten- oder Proben- Transfusion verwechslung zugrunde, so muss monospezifische direkte Coombsteste bei Nachweis von Immunglo- Sonstige Untersuchungen Bakteriologische Untersuchung der Blutkonserve (bei bakteri- sofort nachgeprüft werden, ob nicht ein zweiter Patient beteiligt ist (Verwechslung über Kreuz ), bulin auf den Erythrozyten: eller Kontamination der Konser- damit nicht noch ein weiterer eine Elution der Antikörper von ve kann auch eine Hämolyse falsche Konserve bekommt. den beladenen Erythrozyten des Konserveninhaltes auftre- und Differenzierung des ten, wenngleich für die Klinik Falsche Befunde, die im Zusam- Eluates der Endotoxinschock und die menhang mit einer Patientenver- Transfusionssepsis im Vorder- wechslung oder Fehlbestimmung Bei positivem Antikörpersuch- grund stehen) dem Einsender mitgeteilt wurden, test bzw. positiver Kreuzprobe: Blutkulturen vom Patienten sind unverzüglich zu berichtigen, Differenzierung des Antikör- (Hämolyse in Zusammenhang damit der Fehler nicht weiter fort- pers im Patientenserum mit transfusionsunabhängiger geschrieben/weitergegeben wird. Überprüfung des Fehlens des Sepsis beim Patienten) Dem Einsender ist schriftlich der korrespondierenden Antigens Untersuchung des Überstan- richtige Befund und ein Bericht in der Patientenblutprobe vor des des Konservenbeutels auf über die Ursache des Transfusions- Transfusion freies Hämoglobin (Hämolyse zwischenfalles zuzustellen. Nachweis des entsprechenden des Beutelinhaltes bei unsach- Antigens auf den Konserven- gemäßem Umgang mit der erythrozyten Konserve) Untersuchung von Restblut aus Bei fortbestehendem Verdacht dem Schlauch des Transfusions- auf hämolytische Transfusions- bestecks auf Hämolyse (Hämo- reaktion ohne positiven direkten lyse des Transfusionsblutes auf Coombstest im Patientenblut dem Weg zwischen Konserven- nach Transfusion und ohne Anti- beutel und venösem Zugang) körpernachweis bei der ersten (4; 7; 9; 19; 21; 23; 25; 28; 29; 30; 31) Nachuntersuchung: (Ggf. täglich oder zweitäglich) Die Nachuntersuchung eines Kontrolle mit weiteren Patien- Transfusionszwischenfalles sollte tenblutproben für 1-2 Wochen nicht von derjenigen MTA durch- der/des geführt werden, die die Kreuzpro- Kreuzprobe mit verdächtiger be vor der Transfusion gemacht hat Konserve (Ausschluss eines Wiederholungs- direkten Coombstestes fehlers). Fortsetzung auf Seite 19

12 Therapie sion noch 24 Stunden auf Station im Kühlschrank bei +4 C steril Weitere Behandlung Die weitere Behandlung richtet 19 Sofortmaßnahmen abgeklemmt mit Transfusions- sich nach dem Schweregrad des Unabhängig von der Ursache eines Transfusionszwischenfalles sind bei einer ernsten akuten Trans- besteck aufbewahrt werden) Veranlassen der erforderlichen klinisch-chemischen und mikro- hämolytischen Transfusionszwischenfalls und der jeweiligen Symptomatik. Grundsätzlich sollte jeder fusionsreaktion sofort folgende biologischen Untersuchungen Patient mit einer ernsten Transfusi- Maßnahmen zu ergreifen: Benötigt werden: onsreaktion auf eine entsprechend - Blutprobe(n) für Serumchemie eingerichtete Intensivüberwach- Abbruch der Transfusion - EDTA-Blut für Blutbild (mit ungs- oder -behandlungsstation Offenhalten des venösen Zugangs Thrombozytenzahl) verlegt werden. Sofern es der Zu- durch Infusion von physiologischer - Citratblut für Gerinnung stand des Patienten erlaubt, sollten Kochsalzlösung - Heparinblut (arteriell) für Blut- weitere Blutkomponenten erst dann Überprüfung der Identität des gase/säure-basen-status verabreicht werden, wenn die Ursa- Patienten und der Blutkonserve - Urin für Nachweis von freiem che des (hämolytischen) Transfusi- (Ausschluss von Verwechslungen) Hämoglobin onszwischenfalls geklärt wurde. Wiederholung des AB0-Bedside- - Blutkulturen (aerob/anaerob) Tests von Patient und Konserve Im Vordergrund der Behand- Benachrichtigung der zuständi- Medikamentöse Erstbe- lung steht die Stabilisierung gen transfusionsmedizinischen handlung der Vitalfunktionen: Einrichtung (Blutdepot/Blutspen- Die medikamentöse Erstbehand- Kontinuierliches Monitoring dedienst) lung umfasst meist die Verabrei- der Vitalfunktionen (Blutdruck, Sofortuntersuchung auf Hämolyse chung von Puls, Atmung), sowie der Urin- beim Patienten veranlassen bzw. ausscheidung (möglichst>100ml/h) durchführen Kortikosteroiden (bis zu 1 g Volumensubstitution (unter - Sichtprüfung des Plasmas oder Prednisolon i.v.) Überwachung des zentralve- Serums einer frisch entnomme- Antihistaminika bei allergischer nösen Drucks) nen Blutprobe Symptomatik: H1-Rezeptoren- bei schwerer anhaltender Hy- - Sichtprüfung des Überstandes Blocker wie beispielsweise Cle- potonie Aufrechterhaltung eines von zentrifugiertem Urin mastin (Tavegil ) oder Dimetin- ausreichenden arteriellen Blut- Veranlassen der erforderlichen den (Fenistil ) drucks mittels Katecholaminen immunhämatologischen Untersu- Analgesierung, Sedierung und entsprechend den Regeln der chungen Antiemetika bei Bedarf (bzw. Intensivmedizin Benötigt werden in jedem Fall: Fortführung der Narkose bei Ein- Sauerstoffinhalation, falls er- - Nativblut des Patienten (nach tritt des Transfusionszwischenfalls forderlich Intubation und Be- Transfusion) während einer Narkose) atmung - Blutkonserve mit Restblut (muss Ausgleich bei Störungen des nach Beendigung jeder Transfu- Säure-Basen-Haushaltes (bei

13 20 metabolischer Azidose ggf. Verabreichung von NaHCO3, der Urinausscheidung evt. probeweise einmalige Ver- Meldepflichten und Dokumentation jedoch Vorsicht bei Anurie abreichung von Osmodiuretika wegen der Gefahr einer Hypernatriämie) Ausgleich einer (fortbestehen- (Mannit 20 %) (Vorsicht bei Anurie wegen der Gefahr einer Hypervolämie) Unerwünschte Ereignisse, die bei der Anwendung von Blutprodukten auftreten, müssen vom transfundie- den) Anämie mit kompatiblem Nierenersatztherapie (z. B. Dia- renden Arzt den in der Einrichtung Blut. lysebehandlung) bei fortbeste- der Krankenversorgung (z. B. Kran- hendem Nierenversagen oder kenhaus) zuständigen Personen ge- Bei schwerem hämolytischen schwerer Hyperkaliämie. meldet werden (TFG 16 (1)). Dies Transfusionszwischenfall kann sind in den meisten Krankenhäu- eine Austauschtransfusion mit Die Behandlung einer Ver- sern neben den jeweiligen ärztli- kompatiblem Blut als lebens- brauchskoagulopathie erfolgt chen Vorgesetzten der Transfusi- rettende Maßnahme versucht in Abhängigkeit vom Stadium onsbeauftragte der betroffenen werden. und den hämostaseologischen Abteilung und der Transfusionsver- Laborbefunden, u. a. durch: antwortliche des Krankenhauses, Vorteile der Substitution von AT III (Cave: sowie das Blutdepot/blutgruppen- Austauschtransfusion: eine gleichzeitige Heparingabe serologische Labor, das die ent- Entfernen der Zerfallsprodukte wäre wegen der erhöhten Blu- sprechenden blutgruppenserologi- der Erythrozyten (freies Hämo- tungsgefahr sehr gefährlich und schen Untersuchungen durchgeführt globin usw.), wird daher meist nicht empfoh- und die Konserve(n) ausgegeben Entfernen der Hämolyse-aus- len) hat. lösenden Noxe (Antikörper), Substitution von plasmatischen Entfernen der antikörperbe- Gerinnungsfaktoren (z. B. durch Durch die im Qualitätssicherungs- ladenen Erythrozyten (deren GFP) und Thrombozyten, mög- handbuch der transfundierenden Zerstörung noch bevorstünde) lichst erst nach Unterbrechung Einrichtung festgelegten Personen und der zugrundeliegenden disse- (meist der Transfusionsverantwort- Zufuhr frischer Sauerstoffträger. minierten intravasalen Gerin- liche) müssen Nebenwirkungen nung. der Anwendung von Blutprodukten Zur Prophylaxe bzw. Behand- (13; 18; 21; 23; 30; 31) (auch schon Verdachtsfälle) dem lung des Nierenversagens kön- pharmazeutischen Unternehmer nen folgende Maßnahmen in (z. B. dem Blutspendedienst, von Betracht gezogen werden: dem die Blutkonserve bezogen forcierte Diurese durch Gabe wurde) weitergemeldet werden von Schleifen-Diuretika (Furo- (TFG 16 (2)). Bei schwerwiegen- semid = z. B. Lasix ) bei gleich- den Nebenwirkungen muss zusätz- zeitiger Flüssigkeits- und Elek- lich eine Meldung an die zuständi- trolytsubstitution unter Kontrolle ge Bundesoberbehörde erfolgen

14 (TFG 16 (2)). Diese Meldungen müssen alle erforderlichen Angaben Prävention besteht ebenfalls die Gefahr einer Verwechslung des Präparates bzw. 21 enthalten (insbes. Bezeichnung, Her- Die häufigste Ursache eines des Empfängers. Somit ist auch steller, und Chargen- bzw. Konservennummer des Blutprodukts, Art und mögliche Ursache der Neben- schweren hämolytischen Transfusionszwischenfalls ist die Verwechslung von Patient, Blutprobe oder hier das Risiko einer akuten hämolytischen Transfusionsreaktion infolge einer AB0-Major-Inkompatibili- wirkung), wobei die Angaben zum Blutkonserve. Daher ist die Iden- tät gegeben. Da vor Retransfusion betroffenen Patienten aus Gründen tität des Patienten bzw. der Konserve von Eigenblut keine Kreuzprobe des Datenschutzes auf das Geburts- an mehreren Stellen zu sichern: durchgeführt werden muss, ist ne- datum und das Geschlecht zu be- ben der Identitätssicherung von schränken sind (TFG 16 (2)). bei der Blutentnahme (für Blut- Präparat und Patient der AB0-Bed- gruppenbestimmung und für side-test sowohl vom Empfänger Neben den Meldepflichten des die Kreuzprobe) auf Station/OP/ wie auch von der Konserve vorge- Transfusionsgesetzes können noch Ambulanz schrieben. weitere Meldepflichten (z. B. Infek- bei Probeneingang im Labor tionsschutzgesetz bei meldepflich- (Vergleich Blutröhrchen mit Be- Bei der Durchführung der Trans- tigen Infektionen, Berufsordnung für gleitpapieren) fusion empfiehlt sich eine die deutschen Ärztinnen und Ärzte) bei der Durchführung der Kreuz- Überwachung des Patienten in bestehen. probe im Labor (Mitführen einer den ersten Minuten nach Beginn verkürzten Blutgruppenbestim- der Transfusion durch einen Arzt Alle unerwünschten Ereignisse mung (mind. ABO) aus dem ein- (sog. biologische Vorprobe, bei bei der Verabreichung von Blutpro- gesandten Röhrchen und Ver- der Unverträglichkeitserscheinun- dukten müssen patientenbezogen gleich mit den Vorbefunden) gen auch gegen andere Bestand- (z. B. in der Krankenakte) vollstän- bei Ausgabe der Konserve aus teile der Blutkonserve als die Ery- dig (auch mit Datum und Uhrzeit) dem Blutdepot (Vergleich der throzyten sogleich erkannt und dokumentiert werden. Die Aufbe- Begleitpapiere und der Kon- behandelt werden können) wahrungsfrist für die Aufzeichnun- serve) Fortsetzung der Überwachung gen beträgt mindestens 15 Jahre. bei Einleitung der Transfusion des Patienten in regelmäßigen (Richtlinien zur Gewinnung von Blut (bei Transfusion erythrozyten- Zeitabständen während der Trans- und Blutbestandteilen und zur An- haltiger Blutprodukte Bedside- fusion und ausreichend lange da- wendung von Blutprodukten (Hämo- Test (ABO-Bestimmung) von nach durch das Pflegepersonal therapie), Fassung 2000, aufgestellt Patient und fakulativ zusätzlich bei ambulanten Patienten vor vom Wissenschaftlichen Beirat der auch vom Erythrozytenkonzen- Entlassung nochmalige klinische Bundesärztekammer und vom trat; nochmalige Überprüfung Überprüfung auf Zeichen einer Paul-Ehrlich-Institut [Bundesober- der Personalien des Patienten). Unverträglichkeit und Belehrung behörde], Ziffer 4.5.8). des Patienten über mögliche ver- (12; 29; 31) Bei der Verabreichung autolo- zögert eintretende Nebenwirkun- ger Erythrozytenkonzentrate gen der Transfusion

15 22 Weitere Hinweise zur Vermeidung von hämolytischen Transfusionszwischenfällen: Getrennte Blutentnahmen für Blutgruppenerstbestimmung und Kreuzprobe zu zwei unterschiedlichen Zeitpunkten Sichtprüfung der Konserve auf Hämolyse, Unversehrtheit etc. bei Ausgabe aus dem Blutdepot und unmittelbar vor Transfusion Festlegung aller organisatorischen Abläufe in einer schriftlichen Dienstanweisung Beschränkung von Notfalltransfusionen auf wirklich vitale Indikationen Lückenlose Dokumentation aller Untersuchungsergebnisse im Labor Dokumentation des Resultats des Bedside-Tests, der klinischen Verträglichkeit und des therapeutischen Erfolges (z. B. Hb-Anstieg) der Transfusion in der Krankenakte Sichere Identifikation bei nichtansprechbaren Patienten (z. B. im OP, auf Intensivstation) Im Labor keine Verwendung unvollständig beschrifteter Blutproben, sondern Anforderung einer neuen Blutprobe im Zweifelsfall Festlegung des Vorgehens bei einem Massenanfall von Verletzten (Sicherstellung der Patientenidentifikation) Regelmäßige Unterweisung/Fortbildung aller an der Durchführung von Bluttransfusionen beteiligten Mitarbeiter. (23; 29; 31)