Eindrücke aus einer Swissmedic Inspektion

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1 Eindrücke aus einer Swissmedic Inspektion Corinne Vorburger, Leitende Koordinatorin KFE Universitätsklinik für Medizinische Onkologie Corinne Vorburger 1

2 Von der Ankündigung bis zum Abschluss der Inspektion 6 Wochen 05/16 21.Juni 2016 Ankündigung Inspektion Corinne Vorburger 2

3 Study protocol title ViGeM-trial: A randomized evaluation of vinorelbine versus gemcitabine for mobilization of periphal stem cells in myeloma patients undergoing autologous stem cell transplantation Type of trial Investigator initiated, open label, randomized Phase II trial, Category C clinical trial (ClinO art. 19) First patient first visit Trial status (at time of inspection) Recruitment ongoing N=91 patients enrolled, N=3 drop outs Corinne Vorburger 3

4 3 Wochen 05/06 06/16 Einreichung der geforderten Dokumente Für die Vorbereitung der Inspektion müssen die folgenden Dokumente bis spätestens an die Swissmedic geschickt werden Organigramm Übersicht eingeschlossene Liste Patienten. aller am Prüfzentrum durchgeführten, Monitoringplan für bewilligten die Studie. Studien Alle bisherigen der Jahre Liste Monitoringberichte. relevanter Arbeitsanweisungen(SOPs). Aktuelle Version des «signature Liste authorisation allfälliger log». Vertragspartner. Liste Korrespondenz der in die Studie mit der involvierte EK. Personen. Tabellarische Die Übersicht Liste soll aller die Aufgabengebiete implementierten Pat. der Infos. einzelnen /EEs Personen (Version/Datum; wiedergeben. Datum der Liste Bewilligung aller im durch Laufe die der EK; Studie in der Datum Schweiz der Erstanwendung. aufgetretenen SAEs und «source SUSARs. data location form» Corinne Vorburger 5

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6 Vorbereitung Allgemeine Dokumente zusammensuchen, ev. noch updaten SOP up-date? Studienspezifische Dokumente durchschauen, auf Vollständigkeit überprüfen und ev. noch updaten Räumlichkeiten organisieren Personal planen (Ferienstopp?, etc.) Corinne Vorburger 7

7 Kommunikation Information an das Studien Team Information an die Klinikleitung Information an alle Klinikmitglieder (Ärzte/ Pflege/Sekretariat) Information an die CTU (zuständig für das Monitoring) Die Information an die folgenden Stellen erfolgte mit der Ankündigung der Swissmedic Kantonale Ethikkommission KEK Gesundheits- und Fürsorgedirektion des Kantons Bern Direktion Lehre und Forschung, Inselspital Corinne Vorburger 8

8 Aufteilung der Aufgaben PI Leitende Koordinatorin Study Nurses Qualitätsbeauftragte KFE Monitor Andere Mitarbeitende Definieren einer Ansprechperson für die Swissmedic, die im Vorfeld, während der Inspektion und in der Nachbearbeitung zur Verfügung steht! Corinne Vorburger 9

9 Schulung und Probe-Lauf Schulung Mitarbeitende (SOP etc) Powerpoint Präsentation (Struktur und Abläufe der Klinik und der KFE) Corinne Vorburger 10

10 05/16 06/16 Programm der Inspektion Swissmedic schickt am 14. Juni 16 die Agenda für die Inspektion. Corinne Vorburger 11

11 Die Inspektion Tag 1 Begrüssung der beiden Inspektorinnen und Vorstellung des gesamten Teams der KFE durch den Leiter der KFE. Kurze Präsentation der Klinischen Forschungseinheit. Die Inspektorinnen stellen sich kurz vor und erklären den Ablauf der beiden Tage. Start mit ersten Interviews: Leiter der KFE, Qualitätsbeauftragte der KFE und leitende Koordinatorin der KFE, zuständige Study Nurse der Studie. Die Inspektorinnen geben bekannt, welche Dokumente und welche Patientenakten eingesehen werden. Corinne Vorburger 12

12 Tag 1 (Fortsetzung) Facility tour (Lagerung IMP, Zubereitungsort IMP, Behandlungsräume, Prozesse mit Pflege und Ärzte, Archiv) Dokument Review. Bei Bedarf werden die zuständigen Personen dazu gerufen. Abschluss des 1. Tages: Klärung von Fragen Corinne Vorburger 13

13 Tag 2 Die Inspektorinnen fahren mit dem Review des Investigator s File und der Durchsicht der angeforderten Patientenakten fort. Bei Fragen werden punktuell die zuständigen Leute hinzugezogen. Die Inspektorinnen ziehen sich am Nachmittag zurück für eine erste Auswertung Schlussbesprechung Die Inspektorinnen geben dem anwesenden Team der KFE eine erste umfassende Rückmeldung der Inspektion und erklären den weiteren Ablauf (Eintreffen des Inspektionsberichtes, Erstellen des CAPA Plans, etc.). Corinne Vorburger 14

14 Unser erstes Fazit nach der Inspektion Die Inspektion ist ohne Zwischenfälle reibungslos verlaufen. Die Stimmung war freundlich und sehr konstruktiv. Die Inspektorinnen gaben laufend Rückmeldung. Die Inspektorinnen bemängelten nicht nur, sondern lobten auch und wiesen auf Positives hin. Wir wissen bereits, dass viel Arbeit auf uns zukommen wird. Corinne Vorburger 15

15 05/16 06/16 07/16 08/16 Eintreffen des Inspektionsberichtes Am 12. Juli 2016 (nach 3 Wochen) trifft der Inspektionsbericht ein. Resultat: 0 = critical findings 9 = major findings 11= minor findings Frist für die Einreichung des Massnahmenplans 6 Wochen (bis ) Corinne Vorburger 16

16 05/16 06/16 07/16 08/16 Einreichung des Massnahmenplans Nach 6 Wochen ( ) Einreichung der ersten Version des CAPA Plans zusammen mit einer kurzen Stellungnahme. Corinne Vorburger 17

17 05/16 06/16 07/16 08/16 Ablehnung des Massnahmenplans Begründung: Der CAPA Plan ist gut, die getroffenen Massnahmen sind gut, in einzelnen Punkten fehlt aber die Adressierung zur Ursache und die genaue Definierung der Zuständigkeiten. Frist für die Einreichung 25. Oktober 2016 Verlängerung beantragt bis 30. Nov Corinne Vorburger 18

18 05/16 06/16 07/16 09/16 11/16 Einreichung des Massnahmenplans Version 2.0 Am zeitgerechte Einreichung des revidierten CAPA Plans. Corinne Vorburger 19

19 05/16 06/16 07/16 08/06 09/16 11/16 12/16 01/17 2 Auflagen Einreichungsfrist Corinne Vorburger 20

20 05/16 06/16 07/16 08/06 09/16 11/16 12/16 01/17 Einreichung der Auflagen 24. Januar 2017 Corinne Vorburger 21

21 05/16 06/16 07/16 08/06 09/16 11/16 12/16 01/17 02/2017! Corinne Vorburger 22

22 Erstellen des Massnahmenplans (CAPA Plan) Was muss der CAPA Plan enthalten? Korrektive Massnahmen = wie werden die Mängel behoben? Präventive Massnahmen = wie werden die Mängel in Zukunft vermieden? Zugrundeliegende Ursache (Root-Cause Analyse) Bei den präventiven Massnahmen soll nachvollziehbar sein, inwieweit die zugrundeliegende Ursache des jeweiligen Befundes adressiert wird. Frist = Für jede separate Massnahme muss eine Frist zur Umsetzung definiert sein. Sind keine korrigierende/präventiven Massnahmen vorgesehen, muss dies begründet werden. Corinne Vorburger 23

23 Erstellen des CAPA Plans (Fortsetzung) Der CAPA Plan muss datiert, versioniert und signiert sein. Änderungen müssen auf der revidierten Version sichtbar sein. Corinne Vorburger 24

24 Ein paar Beispiele aus unserem CAPA-Plan Finding MA 1 Die Patienteninformatio enthielt nicht alle Nebenwirkungen gemäss Fachinformation von Gemcitabine Sandoz. Die aufgeführten NW entsprachen der Fachinformation von Gemzar Root-Cause Analysis Beim Verfassen des Studienprotokolls und der Pat. Info. wurde nicht mit der Spital-Pharmazie Rücksprache genommen, welches Produkt/Generikum im Hause verwendet wird und lieferbar ist. Corinne Vorburger 25

25 Finding MA 1 (Fortsetzung) Correction Überarbeitung der Patienteninformation und Einreichung bei der EK. Alle eingeschlossenen 88 Studienpatienten werden, bis zur Implementierung der angepassten Patienteninformation mündlich vollumfänglich und korrekt über die zu erwartenden Risiken aufgeklärt. Die mündliche Aufklärung wird durch den Investigator schriftlich dokumentiert. Corinne Vorburger 26

26 Finding MA 1 (Fortsetzung) Prevention Der Sponsor-PI beim Verfassen des Studienprotokolls mit der Spitalpharmazie Rücksprache nehmen, um die Verfügbarkeit der definierten Prüfpräparate für die geplante Studiendauer sicher zu stellen. Der Sponsor-PI muss sicherstellen, dass er rechtzeitig an die nötigen Informationen betreffend der eingesetzten IMP gelangt. Werden relevante Veränderungen festgestellt, werden die Behörden sofort gemäss KlinV Art. 29 und 34 informiert. Ist die Begutachtung der Änderungen seitens Swissmedic vor der Implementierung des neuen Präparates nicht möglich, wird die Studie bis zum Vorliegen der Swissmedic-Bewilligung temporär geschlossen. Corinne Vorburger 27

27 Finding MA 1 - Fortsetzung Prevention Plan Das fertiggestellte Studienprotokoll und die Patienteninformation wird vor der Einreichung bei den Behörden intern durch die Qualitätsverantwortliche der Klinischen Forschungseinheit (KFE) gelesen und revidiert. Im Studienprotokoll wird neben dem Inhaltsstoff auch der Firmenname aufgeführt. Corinne Vorburger 28

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30 Finding MA 4 Falsche Erfassung von AEs, zu späte Dokumentation im ecrf Correction Sofortige Implementierung des Formulars Adverse event recording form in der Krankgengeschichte jedes neuen Studienpatienten im ViGeM Trial. Corinne Vorburger 31

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32 Finding MA 4 (Fortsetzung) Prevention Schulung aller Aerzte der Med. Onkologie (Thema Erfassung von AEs und korrekte Dokumentation auf dem Adverse event recording form. und nicht auf dem Verlaufsblatt dokumentiert. Um eine Transkription der Daten zu vermeiden, werden AEs ab sofort durch den behandelnden Arzt ausschliesslich auf dem Adverse event Eine entsprechende Schulung der Ärzte ist erfolgt. Die Umsetzung wird laufend überprüft (an den Sponsormeetings) und falls nötig erneut trainiert. Das Source Data Location Form wurde entsprechend ergänzt. Sorgfältige Für die Dateneingabe Personalplanung wurde ein für Zeitfenster Dateneingabe. von 14 Arbeitstagen nach Durchführung der Studienvisite definiert. Das Studienpersonal wurde entsprechend geschult. Anlässlich des monatlichen Sponsormeetings wird geprüft, ob die Dateneingabe aktuell, resp. innerhalb des vorgesehenen Zeitfensters erfolgt(e). Bei allfälligen Abweichungen werden im Deviation Log Massnahmen definiert. Corinne Vorburger 33

33 Finding MA 5 Relevante Arbeitsprozesse im Studienmanagement von IDS sind nicht schriftlich definiert (z.b. deviation management, ongoing safety evaluation). Root-Cause Analysis Bisher eher wenig Erfahrung hat mit eigenen Investigator Driven Studies, entsprechende spezifische SOPs sind nur teilweise vorhanden und die entsprechenden Abläufe noch wenig eingespielt. Die Übernahme der Sponsorrolle ist ein anlaufender Lernprozess. Corinne Vorburger 34

34 Finding MA 5 (Fortsetzung) Correction Sofortige Implementierung der folgenden Dokumente: Protocol Deviation Log Corinne Vorburger 35

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38 Finding MA 5 (Fortsetzung) Correction Sofortige Implementierung der folgenden Dokumente: Protocol Deviation Log Ongoing Safety Evaluation Log Corinne Vorburger 39

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40 Finding MA 5 (Fortsetzung) Correction Sofortige Implementierung der folgenden Dokumente: Protocol Deviation Log Ongoing Safety Evaluation Log Übersicht SAE und SUSARs Corinne Vorburger 41

41 Vorbereitung für den ASR Corinne Vorburger 42

42 Finding MA 5 (Fortsetzung) Prevention Einführung eines einmal monatlich stattfindenden Sponsor- Meetings. Ziel Alle am Zentrum laufenden und geplanten IDSs regelmässig zusammen mit den verantwortlichen Personen zu besprechen dies zur zeitgerechten Sicherstellung von wichtigen Eckpunkten, zur frühzeitigen Erkennung von Problemen resp. Findung von Lösungen/Massnahmen und zur Bestimmung von Verantwortlichkeiten und Timelines. Corinne Vorburger 43

43 Teilnehmerkreis Sponsor-PI, zuständige Study Nurse(s) und Data-Manager, zuständige Qualitätsverantwortliche KFE. Regelmässigkeit Das Sponsormeeting findet pro Studie 1x / Monat statt. Das Datum des nächsten Meetings ist ein Traktandum und wird jeweils am Ende des laufenden Meetings neu fixiert. Corinne Vorburger 44

44 Themen Probleme bei der Durchführung der Studie (anhand des Deviations Logs das ggf. ergänzt wird). Implementierung von Massnahmen (mit klarer Verantwortlichkeit und Frist) wie z.b.: Anpassen von bestehenden Prozessen Rekrutierung (Stand, Probleme, etc.) Ongoing Safety Evaluation Führen der entsprechenden Logs und Durchsicht der AEs und SAEs im Rahmen der Studie. Sind SUSARs zu melden? Protokollamendments: geplant, in Bearbeitung, zu implementieren? Wichtige Daten überprüfen: Fälligkeit Annual Safety Report, Interimsanalysen, Update Studienregistrierung, Meldung End of Trial, Final Clinical Report? Planen von nächsten Monitorvisiten. Source Data Location Form überprüfen auf Veränderungen, Probleme. Termin für nächstes Sponsormeeting abmachen Corinne Vorburger 45

45 Dokumentation Die Durchführung, Beschlüsse und Ergebnisse werden auf dem Dokumente Sitzungsprotokoll Sponsormeeting festgehalten. Verantwortlichkeiten und Timelines definieren! Corinne Vorburger 46

46 Finding MA 6 AEs werden während der IMP Gabe nicht dokumentiert. Root-Cause Analysis Die Zubereitung und Verabreichung durch die Pflege erfolgte gemäss Pflegerichtlinien und Standards der Poliklinik der UKMO. Es wurden keine studien-spezifischen Logs geführt, da die Studientherapie der Standardtherapie entspricht. Corinne Vorburger 47

47 Finding MA 6 (Fortsetzung) Correction Implementierung des Dokuments: «Überwachung IMP» Corinne Vorburger 48

48 Finding MA 7 Unpräzises Source Data Location Form Schulung des Studienpersonals. Das Source Data Location Form muss dem Studienpersonal zugänglich sein. Das Source Data Location Form muss regelmässig kontrolliert und bei Bedarf überarbeitet werden. Corinne Vorburger 49

49 Fazit: 600 Stunden CHF (nur Swissmedic) Corinne Vorburger 50