Forschungshaus Campus Virchow

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1 AG Nephrologie und kardiovaskuläre Immunologie Arbeitsgruppenleiterin: Univ. Prof. Dr. Duska Dragun CC 13 Medizinische Kilinik mit Schwerpunkt Nephrologie und internistische Intensivmedizin Campus Virchow Klinikum Forschungshaus, Forum 4 Charité Universitätsmedizin Berlin Augustenburger Platz 1 D Berlin, Germany Genutzte Räume: Keine Mitarbeiter: Dr. med. Angelika Kusch, Dr. rer. nat. Aurélie Philippe, Dr. med. Björn Hegner, Dr. med. Uwe Hoff, Dr. med. vet. Mandy Fechner, Dr. rer. nat. Dennis Gürgen, Dr. rer. nat. Rusan Catar, Barbara Kämper, Marc Eigen, Theres Schaub, Gordana Bubalo, Daniel Postpieszala, Nan Zhu, Ye Zhu, Clemens Kurth, Christian Lücht, Nelli Kauz, Deborah Maus Homepage: Forschungsgebiet: Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Pathogenese und mit der Konzipierung neuartiger Therapiemöglichkeiten einer alloantigen unabhängigen Schädigung von Nierentransplantaten. Sowohl auf experimenteller als auch auf klinischer Ebene arbeiten wir daher mit großem Einsatz an der Entwickelung neuer Behandlungsstrategien. Unser wichtigstes Ziel ist es dabei eine Verbesserung des Langzeit-Transplantatüberlebens bei gleichzeitiger Minimierung der kardiovaskulären Morbidität transplantierter Patienten zu erreichen. Darüber hinaus beschäftigen wir uns intensiv mit der Entwicklung neuer Biomarker für die Diagnostik von renalen und kardiovaskulären Erkrankungen.

2 Unsere Forschungsgebiete sind: Wirkmechanismen agonistischer Antikörpern gegen G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) in kardiovaskulären Pathologien, Autoimmunerkrankungen und bei der Transplantabstoßung Vaskuläre Mechanismen und Interventionen zur Modulation der Gefäßschädigung im Rahmen des Ischämie-Reperfusionsschadens sowohl in Eigennieren als auch in Nierentransplantaten Entwicklung von Biomarkern zur Überwachung von Gefäßschäden bei akutem Nierenversagen in Eingennieren und Organtransplantaten Signaltransduktionswege verantwortlich für zelluläre Antwort auf Stress Krankheits- und stimulusspezifische Mechanismen der Differenzierung von MSCs Unsere Forschung basiert auf dem bedside to bench - Ansatz, welcher es uns gestattet, neu identifizierte Krankheitsentitäten und Ergebnisse von Assoziationsstudien in krankheitsrelevanten Tiermodellen in Hinblick auf die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen zu untersuchen. Die verwendeten Tiermodelle umfassen neben alters- und geschlechtsbezogenen Rattenmodellen auch unterschiedliche Modelle zur Simulation der Progression von Nierenerkrankungen und der daraus resultierenden Herzhypertrophie mit assoziierter Fibrose (normotensive DOCA-Salz induzierte Myokardhypertrophie, verschiedene transgene Tiere). Des Weiteren führen wir Versuche von experimentellen Nieren- und Gefäßtransplantationen durch. Die Charakterisierung der entsprechenden Gewebe erfolgt mittels Histologie, Immunhistologie und molekularbiologischen Methoden. Zur weiteren Aufklärung von Signaltransduktionsmechanismen kommen zusätzlich unterschiedliche Zellkultursysteme zum Einsatz. Projekte: 1. Angiotensin II Typ 1 Rezeptor (AT 1 R-Ak) and Endothelin-1 Typ A Rezeptor Antikörper (ET A R-Ak) in Transplantat- und Autoimmunerkrankungen Unsere Arbeitsgruppe hat als erste funktionelle Antikörper gegen den Ang II Typ 1 Rezeptor identifiziert, welche unabhängig von nicht-hla Zielmolekule für die vaskuläre Rejektion verantwortlich sind und einen Link zwischen kardiovaskulären- und Immunerkrankungen darstellen. Dabei stellen sich obliterative vaskuläre Läsionen ähnlich wie die solche von Transplantatvaskulopathie dar. Agonistische Antikörper gegen vaskuläre Rezeptoren können auch in der systemischen Sklerose (SSc) identifiziert werden und aufgrund der Korrelation mit dem Maß der Erkrankung als spezifischer Biomarker verwendet werden. Eine von uns identifizierte funktionelle Autoimmunität in SSc Patienten, die nicht nur gegen den AT 1 R

3 sondern auch gegen ET A -Rezeptoren gerichtet ist, erlaubt es uns direkt Level von Antikörpern gegen AT 1 - und ET A -Rezeptoren mit der Schwere der Erkrankung zu korrelieren. Patienten mit AT 1 R- und ET A R-Ak haben ein erhöhtes Risiko eine pulmonäre Hypertonie zu entwickeln und es zeigt sich eine erhöhte Mortalität aufgrund mit der SSc verbundenen Komplikationen. Beide Autoantikörper sind biologisch aktiv. Sie erhöhen auf dosis-abhängige Art und Weise die pulmonale und vaskuläre Reaktivität gegenüber endogenen Rezeptor- Agonisten, welche mit spezifischen pharmakologischen Antagonisten blockiert werden können. Um den Wirkungsmechanismus der Antikörper besser verstehen zu können, untersuchen wir die nachgeschaltete intrazelluläre Signaltransduktion. Neben dem klassischen Western Blot untersuchen wir die Wirkung auf die Angiogenese mittels dreidimensionaler Tube Formation im Matrigel und die Proliferation via Immunfluoreszenz. Zusätzlich haben wir ein innovatives Hefemodell generiert, womit wir nun in der Lage sind spezifische Reaktion der einzelnen Rezeptoren nach der Antikörperstimulation zu untersuchen. Hiermit wollen wir gleichzeitig auch die Bedeutung einzelner Aminosäure der Rezeptoren bei der Bindung der Autoantikörper testen. Mutationen von bereits bekannten Epitopen der Rezeptoren werden uns schlussendlich über die genauen Bindungsstellen der Antikörper am Rezeptor Aufschluss geben. 2. Systems Biology towards Novel Chronic Kidney Disease - Diagnosis and Treatment Die Prävalenz chronische Nierenerkrankungen wird in Deutschland auf 10-12% der Bevölkerung geschätzt. Eine resultierende Progression der Niereninsuffizienz und kardiovaskuläre Ereignisse und Erkrankungen sind dabei für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko für Patienten, vor allem auch mit Störungen der Knochenhomöostase verantwortlich. Eine wichtige Rolle bei der Behandlung und im klinischen Alltag spielt eine frühe Diagnose und eine personalisierte Behandlung, welche bis lang nur unzugenügend realisiert werden konnten. Verantwortlich sind hierfür zum einen, dass zelluläre und molekulare Mechanismen in der Pathophysiologie der chronischen Nierenerkrankungen immer noch nur unzureichend verstanden werden und zum anderen zuverlässige Vorhersageparameter fehlen. Aus diesem Grund wurde 2009 das SysKid Konsortium gebildet um das Wissen über die Pathophysiologie mit klinischen Risikofaktoren zu kombinieren und anhand dessen neue Biomarker für die Vorhersage chronischer Nierenerkrankungen zu entwickeln. Innerhalb des SysKid Konsortiums fokussieren wir uns auf die Rolle der genannten Autoantikörper. Die Aktivierung von vaskulären Rezeptoren in der Niere, der Vaskulatur und zirkulierenden Progenitorzellen, welche im Fortschreiten der Erkrankung aufgrund einer

4 Fehlfunktion eine zunehmende Rolle spielen könnten, anhand von Antikörperleveln vorherzusagen und fortlaufend die damit verbundenen schädigenden Prozesse zu unterbinden ist hierbei unser vorrangiges Ziel. Spezialtechniken: Tiermodelle kardiovaskulärer Erkrankungen, zur Ischämie-Reperfusion sowie Gefäß-und Organtransplantation, umfangreiche Charakterisierung und Phänotypisierung der verwendeten Tierarten (Echo, Blutdruck, Metabolische Käfige), Zellkultur humanen mesenchymaler Stammzellen, Hefemodell zur Expression von G-Protein gekoppelte Rezeptoren, Angiogenese Assays,, Etablierung von GPCR überexprimierenden Zelllinien. Publikationen: 1. Dragun D, Catar R, Philippe A. Non-HLA antibodies in solid organ transplantation recent concepts and clinical relevance. Curr Opin Organ Transplant 2013;18(4): Giral M, Foucher Y, Dufay A, Van Huyen JPD, Renaudin K, Moreau A, Philippe A, Hegner B, Dechend R, Heidecke H, Cesbron A, Castagnet A, Devys A, Soulillou JP, Dragun D. Pre-transplant sensitization against Angiotensin II Type 1 receptor is a risk factor for acute rejection and graft loss. Am J Transplant 2013;13(10): (cover of American Journal of Transplantation and editorial by Tinckman K and Campbell P) 3. Gürgen D, Kusch A, Klewitz R, Hoff U, Catar R, Hegner B, Kintscher U, Luft FC, Dragun D. Sex-specific mtor signaling determines sexual dimorphism in myocardial adaptation in normotensive DOCA-salt model.hypertension. 2013;61(3): Hiemann NE, Meyer R, Wellnhofer E, Schoenemann C, Heidecke H, Lachmann N, Hetzer R, Dragun D. Non-HLA antibodies targeting vascular receptors enhance alloimmune response and microvasculopathy after heart transplantation. Transplantation 2012;94: Fuller F, Kusch A, Chaykovska L, Catar R, Pützer J, Haller M, Troppmair J, Hoff U, Dragun D. PKC inhibition ameliorates posttransplant preservation injury in rat renal transplants. Transplantation 2012;94: Gürgen D, Hegner B, Kusch A, Catar R, Chaykovska L, Hoff U, Gross V, Slowinski T, da Costa Goncalves AC, Kintscher U, Gustafsson JÅ, Luft FC, Dragun D. Estrogen receptorbeta signals left ventricular hypertrophy sex differences in normotensive deoxycorticosterone acetate-salt mice. Hypertension. 2011;57: Riemekasten G, Philippe A, Näther M, Slowinski T, Müller DN, Heidecke H, Matucci- Cerinic M, Czirják L, Lukitsch I, Becker M, Kill A, van Laar JM, Catar R, Luft FC, Burmester GR, Hegner B, Dragun D. Involvement of functional autoantibodies against vascular receptors in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2011;70:530-6.

5 8. Hoff U, Lukitsch I, Chaykovska L, Ladwig M, Arnold C, Manthati VL, Fuller TF, Schneider W, Gollasch M, Muller DN, Flemming B, Seeliger E, Luft FC, Falck JR, Dragun D, Schunck WH.Inhibition of 20-HETE synthesis and action protects the kidney from ischemia/reperfusion injury. Kidney Int Jan;79(1): (with editorial by Roman RJ, Akbulut T, Park F and Regner KR) 9. Hegner B, Lange M, Kusch A, Essin K, Sezer O, Schulze-Lohoff E, Luft FC, Gollasch M, Dragun D. mtor regulates vascular smooth muscle cell differentiation from human bone marrow-derived mesenchymal progenitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29: Karatas A, Hegner B, de Windt LJ, Luft FC, Schubert C, Gross V, Akashi YJ, Gürgen D, Kintscher U, da Costa Goncalves AC, Regitz-Zagrosek V, Dragun D, Deoxycorticosterone acetate-salt mice exhibit blood pressure-independent sexual dimorphism. Hypertension 2008;51: Dragun D, Müller DN, Bräsen JH, Fritsche L, Nieminen-Kelhä M, Dechend R, Rudolph B, Eckert D, Mazak I, Kintscher U, Hoebeke J, Schönemann C, Unger T, Budde K, Neumayer HH, Luft FC, Wallukat G. Angiotensin II type 1 receptor-activating antibodies in renal allograft rejection. N Engl J Med 2005;352: (with editorial by Ingelfinger J) Drittmittelprojekte: DFG: FOR DR498/2-1 FOR DR498/2-2 FOR 1054 EU: FP7 Systems Biology towards novel chronic kidney disease diagnosis and treatment (SysKid) AIF: KF AJ3