Michaeladditionen an auxiliargeschützten cyclischen Enoaten

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1 Michaeladditionen an auxiliargeschützten cyclischen Enoaten auxiliargeschützte Cyclopentenoncarboxylate auxiliargeschützte Cyclohexenoncarboxylate N S2 Ph N S2 Ph N S2 Ph 1n 6n 16n N S2 Ph N S 2 Ph N S 2 Ph 1x 6x 16x 105

2 Synthese von auxiliargeschützten Cyclopentenon-carboxylaten Et * 2 */DMAP/Toluol 48h/r.f. 3 PhSeBr/Pyridin/C 2 Cl 2 2h/20 C * SePh 4,5 MCPBS/C 2 Cl 2 2h/20 C * 6 3n - 6n 3x - 6x * 1n 1x Anwendung: Asymmetrische Michael-Additionen. Asymmetrische Synthese von 5-substituierten Cyclopentanoncarboxylaten. Mechanismus: Michael-Additionen von rganokupferverbindungen. Lipshutz-Cuprate, bei -78 C, nur 1 Äquivalent nötig! 106

3 N S2 Ph organocopper compound * Ti(Et) 4 /Et 48h/reflux Et 6n 7n - 12n N S 2 Ph organocopper * Ti(Et) 4 /Et Et 6x compound 7x - 12x 48h/reflux ent * 7n - 12n 1n 7x - 12x 1x 7,13 8,14 C 3 nbu 10,16 11,17 2 C=C 2 C=C-C 3 9,15 tbu 12,18 Ph 107

4 Enoat AB (%) Cupratvorstufe Cuprataddukt Ethylester AB (%) 6n C 3 -Li 7n n nbu -Li 8n n tbu -Li 9n n 2 C=C -MgBr 10n n 2 C=C(C 3 ) -Li 11n n Ph -Li 12n x C 3 -Li 7x 74 ent x nbu -Li 8x 69 ent x tbu -Li 9x 75 ent x 2 C=C -MgBr 10x 80 ent x 2 C=C(C 3 ) -Li 11x 75 ent x Ph -Li 12x 71 ent Selektivität: >98% de, chemische Ausbeute 59-80%. Auxiliarabspaltung: Durch Umesterung mit Ethanol (TiEt 4 -katalysiert). 108

5 Synthese von auxiliargeschützten Cyclohexenon-carboxylaten Et */DMAP/Toluol * PhSeBr/Pyridin/C 2 Cl h/r.f. 23 2h/20 C * SePh MCPBS/C 2 Cl 2 * 23n - 26n * 1n 24,25 2h/20 C 26 23x - 26x 1x Anwendung: Asymmetrische Michael-Additionen. Asymmetrische Synthese von 6-substituierten Cyclohexanoncarboxylaten. Mechanismus: Michael-Additionen von rganokupferverbindungen. Lipshutz-Cuprate, bei -78 C, nur 1 Äquivalent nötig! 109

6 N S2 Ph organocopper compound * Me 40h/130 C Me 26n 27n - 33n N S 2 Ph organocopper * Me Me 26x compound 27x -33x 40h/130 C ent * 27n - 33n 1n 27x - 33x 1x 27,34 28,35 C 3 nbu 30,37 31,38 2 C=C 2 C=C-C 3 29,36 tbu 32,39 Ph 33 CN 110

7 Enon AB (%) Cupratvorstufe Cuprataddukt Methylester 26n C 3 -Li 27n n nbu -Li 28n n tbu -Li 29n 26 a n 2 C=C -MgBr 30n n 2 C=C(C 3 ) -Li 31n n Ph -Li 32n x C 3 -Li 27x 78 ent x nbu -Li 28x 70 ent x tbu -Li 29x 37 a ent x 2 C=C -MgBr 30x 62 ent x 2 C=C(C 3 ) -Li 31x 78 ent x Ph -Li 32x 63 ent AB (%) Selektivität: >98% de, chemische Ausbeute 59-80%. Auxiliarabspaltung: Durch Umesterung mit Methanol (im Autoclaven). 111

8 Camphersulfonsäure-Abkömmlinge mit Sulfonamidschild (ppolzer 1984) S N = Cyclohexyl N S Da beide Antipoden der Camphersulfonsäure preiswert verfügbar sind, und nur vier Stufen zu deren Synthese nötig sind werden beide enantiomeren Sulfonamide als Auxiliarien für die asymmetrische Synthese eingesetzt. D- und L- Isoborneol-10-sulfonsäure-N,N-dicyclohexylamid bei Aldrich kommerziell verfügbar (1 g ca. 560 ATS) gute topologische Differenzierung von Enoyl und Enolat-Derivaten (de > 90%) einigung durch Kristallisation oder Chromatographie liefert diastereomerenreine Produkte (Nachteil keine UV-aktive Gruppe!) Auxiliarabspaltung durch ydrolyse, Umesterung oder eduktion ermöglicht die ückgewinnung des Auxiliars zahlreiche, gut untersuchte Anwendungsbeispiele 112

9 Synthese von ppolzers Auxiliarien S 3 S 2 Cl S N Dicyclohexylamin S N = Cyclohexyl 3 S Cl2 S N S Dicyclohexylamin N S 113

10 Diels-Alder-eaktion Die kristallinen Enoate werden durch eaktion der Isoborneol-Derivate mit Acrylsäure nach der Aktivestermethode (2-Chlor-N-methyl-pyridiniumiodid / Pr 3 N / Toluol / r.f.) hergestellt. eaktion mit reaktiven Dienen Lewissäurekatalysiert (TiCl 2 (ipr) 2 ) bereits bei -20 C Sterisch anspruchsvollere oder unreaktive Diene oder Acrylsäureanaloga (z.b. Crotonsäure-Derivate) geben keine Diels-Alder eaktionen; dies ist eine Folge der sterischen Abschirmung durch den sperrigen Estersubstituenten. Enoat liegt ausschließlich in der s-trans-konformation vor (öntgenstrukturanalyse) eaktion mit Cyclopentadien ist endo-selektiv (de 97%) und diastereoselektiv (de 88-93%) einigung durch Kristallisation liefert das diastereomerenreine Addukt Abspaltung des Auxiliars durch eduktion mit LiAl 4 114

11 Michaeladdition von Cupraten Die kristallinen Enoate werden durch eaktion der Isoborneol-Derivate mit Acrylsäure nach der Aktivestermethode (2-Chlor-N-methyl-pyridiniumiodid / Pr 3 N / Toluol / r.f.) hergestellt (Ausbeuten >95%). 115

12 eaktion mit Cu PBu 3 /BF 3 Et 2 in Et 2 : TF = 15:1 bereits bei -78 bis -40 C auch sterisch anspruchsvollere Enoate können eingesetzt werden (AB = 80-98%). Enoat liegt ausschließlich in der s-trans-konformation vor (öntgenstrukturanalyse) diese wird durch Komplexbildung mit BF 3 Et 2 stabilisiert Michaeladdition ist hoch diastereoselektiv (de 94-98%) vorgegebene Chiralität kann durch Wahl des Auxiliars oder durch Vertauschen von 1 und 2 erreicht werden einigung durch Kristallisation liefert das diastereomerenreine Addukt Abspaltung des Auxiliars durch ydrolyse (Na) Anwendung zur Pheromonsynthese 116

13 Cycloaddition von Nitriloxiden an asymmetrisch geschützte Enoate Die dipolare Cycloaddition von Nitriloxiden an asymmetrisch geschützte Enoate (in Toluol ohne Lewissäure bereits bei 0 C) liefert xazolines Die Addition erfolgt an die s-cis-konformation der Enoate! Die eaktion weist mäßige Diastereoselektivität auf (de 54-56%) einigung durch Chromatographie liefert das diastereomerenreine Addukt Abspaltung des Auxiliars durch eduktion mit LiAl 4 117

14 α-alkylierungenn von Esterenolaten Anwendung zur Asymmetrische Synthese α-alkylierter Carbonsäureester eaktion läuft über das Z-Enolat, das nach kinetischer Deprotonierung mit LDA/TF /-78 C erhalten wird. Als Elektrophile sind primäre Alkyl, Allyl und Benzylbromide geeignet, AB = 84-89% Diastereoselektivität gut (78-89% de) einigung durch Chromatographie und/oder Kristallisation liefert das diastereomerenreine Addukt Abspaltung des Auxiliars durch eduktion mit LiAl 4 118

15 Aldoladdition an Silylketenacetale (Essigsäurederivate) 119

16 das Esterenolat wird mit tbume 2 SiCl in das Silylketenacetal überführt an das Silylketensacetal erfolgt eineticl 4 -katalysierte Addition von Aldehyden. für aliphatische und aromatische Aldehyde geeignet, AB = 30-56% Diastereoselektivität sehr gut (94-99% de) einigung Kristallisation liefert die diastereomerenreinen Addukte Abspaltung des Auxiliars durch ydrolyse mit K 120

17 Aldoladdition an Silylketenacetale (Propionsäurederivate) 121

18 nach kinetischer Deprotonierung mit LDA/TF /-78 C wird das Z-Enolat erhalten. das Z-Enolat wird mit tbume 2 SiCl in das E-Silylketenacetal überführt (cave! "gleichkonfiguriert"! lediglich Änderung der Prioritätsregel der E/Z-Nomenklatur) an die Silylketensacetale erfolgt TiCl 4 -katalysierte Addition von Aldehyden. für aliphatische und aromatische Aldehyde geeignet, AB = 44-60% Angriff von der Si-Seite bevorzugt, Diastereoselektivität sehr gut (de 92-97%) bevorzugt anti-aldol-addukte (anti:syn = 73:27 bis 98:2), nach thermodynamisch kontrollierter Deprotonierung mit LDA/TF:MPT = 3:1 /-78 C wird das E-Enolat erhalten. das E-Enolat wird mit tbume 2 SiCl in das Z-Silylketenacetal überführt (cave! "gleichkonfiguriert"! lediglich Änderung der Prioritätsregel der E/Z-Nomenklatur) an die Silylketensacetale erfolgt BF 3 Et 2 -katalysierte Addition von Aldehyden. für aliphatische und aromatische Aldehyde geeignet, AB = 44-60% Angriff von der e-seite bevorzugt, Diastereoselektivität sehr gut (de 94%) bevorzugt anti-aldol-addukte (anti:syn = 94:6), einigung Chromatographie liefert die diastereomerenreinen Addukte Abspaltung des Auxiliars durch ydrolyse mit Li 122

19 Aldoladdition an Silylketenacetale (Übergangszustände) kinetische Kontrolle thermodynamische Kontrolle 123

20 α-acetoxylierung von Silylketenacetalen 124

21 E-Silylketenacetale reagieren mit Pb(Ac) 4 /Et 3 N F zu α-acetoxy-carbonsäureestern Mechanistisch betrachtet kommt es dabei zuerst zu einem Angriff des Pb + (Ac) 3 -Ions aus dem sterisch weniger gehinderten albraum an die Doppelbindung des Silylketenacetals und dann zu einer Inversion der Konfiguration durch ein Acetat-ion Diastereoselektivität sehr gut (de %), da angreifendes Agens sehr groß einigung Chromatographie und Kristallisation liefert die diastereomerenreinen Addukte Abspaltung des Auxiliars und der Acetoxygruppe durch ydrolyse mit K 2 C 3 /Me liefert α-ydroxy-carbonsäuren Abspaltung des Auxiliars und der Acetoxygruppe durch eduktion mit LiAl 4 liefert asymmetrisch substituierte Diole 125

22 Erfolgt die Synthese der α-acetoxy-carbonsäureester im Anschluß an eine Cuprataddition an asymmetrisch geschützte Enoate,so können synthetisch besonders interessante, asymmetrisch substituierte Propandiole erhalten werden. 126

23 α-alogenierung von Silylketenacetalen 127

24 nach kinetischer Deprotonierung mit LDA/TF /-78 C wird das Z-Enolat erhalten. das Z-Enolat wird mit tbume 2 SiCl in das E-Silylketenacetal überführt (cave! "gleichkonfiguriert"! lediglich Änderung der Prioritätsregel der E/Z-Nomenklatur) Addition von N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid an die Silylketensacetale liefert α-alogen-carbonsäureester mit hoher Diastereoselektivität (de 76-96%). einigung Kristallisation liefert die diastereomerenreinen Produkte Abspaltung des Auxiliars durch eduktion mit Calciumborhydrid liefert asymmetrisch substituierte Brom bzw. Chlorhydrine Daraus entstehen durch Cyclisierung mit Basen (z.b. NaMe) asymmetrisch substituierte Epoxide 128

25 129

26 Durch eaktion der α-alogen-carbonsäureester mit Natriumazid in DMF kann der alogensubstituent unter Inversion der Konfiguration gegen die Azidogruppe ausgetauscht werden (de 91-97%). Umesterung der auxiliargeschützten α-azido-carbonsäureester mit Ti(Bz) 4 liefert die entsprechenden Benzylester, reduktive Spaltung mit 2 /Pd/C α-aminosäuren (AB = 72-80%, de = 94-98%). Anwendung für die Synthese exotischer Aminosäuren (z.b. L-allo-Isoleucin). 130

27 α-aminierung von Esterenolaten 131

28 nach kinetischer Deprotonierung mit LDA/TF/- 78 C wird das Z-Enolat erhalten. das Z-Enolat wird mit tbume 2 SiCl in das E-Silylketenacetal überführt (cave! "gleichkonfiguriert"! lediglich Änderung der Prioritätsregel der E/Z-Nomenklatur) eaktion mit tbutyldiazodicrboxylat/ TiCl 4 - Ti(iPr) 4 liefert die N,N-Diacylhydrazoester (de 81-95%) die chromatographisch gereinigt werden (dann de > 99%) ydrolyse mit TFA ergibt die α-ydrazinocarbonsäureester Umesterung mit Ti(Et) 4 liefert die α-aminocarbonsäureethylester Anwendung findet dieses Verfahren vorallem für die Darstellung verzweigter AS 132