Kapitel 1. Inhaltsverzeichnis. Grundlagen. Geleitwort 14. Einleitung Veränderungen von Wirkstoffen Veränderungen von Zubereitungen 53

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1 Inhaltsverzeichnis Geleitwort 14 Einleitung 15 Kapitel 1 Grundlagen 1.1 Veränderungen von Wirkstoffen Chemische Veränderungen Hydrolytische Reaktionen Oxidationsreaktionen Veränderungen der Konfiguration Veränderungen an Ringsystemen Physikalische Veränderungen Mikrobiologische Veränderungen Komplexe Systeme Arzneidrogen und Extrakte Enzym- und Proteingemische Polysaccharide als Drogeninhaltsstoffe und Exzipientien Planungsvorgaben Veränderungen von Zubereitungen Feste Arzneiformen Pulver (Pulveres), Granulate (Granulata), Pulver zur Herstellung von Zubereitungen wie z. B. Trockensäften (Pulveres ad solutionem präparandam), Puder (Pulveres ad usum dermicum) Zur inneren Anwendung Zur äußerlichen Anwendung Prüfpunkte bei der Haltbarkeitsuntersuchung Kapseln (Capsulae) Prüfpunkte bei der Haltbarkeitsuntersuchung Tabletten (Compressi) Prüfpunkte bei der Haltbarkeitsuntersuchung von Tabletten 62 Bibliografische Informationen digitalisiert durch

2 1.2.2 Halbfeste Arzneiformen Emulsionen Nicht auf Emulsionsbasis hergestellte Gele und Salben (Unguenta) Stifte und Zäpfchen (Styli, Suppositoria) Lösungen, Suspensionen, Emulsionen Echte Lösungen: Saft, Sirup, Tinktur und Tropfen Suspensionen Lösungen auf Emulsionsbasis Galenische Sonderformen Zubereitungen in Druckbehältnissen (Praeparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu) Wirkstoffhaltige Schäume (Musci medicati) Zubereitungen zur Inhalation (Inhalanda) Shampoos zur medizinischen Anwendung Wirkstoffhaltige Kaugummen (Masticabilia gummis medicata) Transdermale Pflaster (Emplastra transcutanea) Kinetik Vorhersagen aus chemischer Reaktionskinetik Reaktionen erster Ordnung Reaktionen zweiter Ordnung Reaktionen militer Ordnung Reaktionen pseudo-nullter Ordnung Reaktionen pseudo-erster Ordnung Vergleich zwischen Reaktionen militer, erster und zweiter Ordnung Einflussfaktoren Einfluss der Temperatur auf die Reaktionsgeschwindigkeit Katalyse Allgemeine Säure-Basen-Katalyse Einfluss der Ionenstärke und der Dielektrizitätskonstanten Physikalische Veränderungen Kinetik von Anlagerungsprozessen Kinetik von Kristallisationsprozessen Anwendung der Reaktionskinetik zur Haltbarkeitsvorhersage Kriterien für die analytische Methodenwahl zur Datenerhebung Statistische Aufarbeitung der Ergebnisdaten Sonstige Faktoren, die die Aussagekraft kinetischer Untersuchungen in ihrer Aussage modifizieren Zusammenfassung der Vorgehensweise zur Haltbarkeitsaussage aus reaktionskinetischen Stressuntersuchungen 89

3 1.4 Behältnis-Verschluss-Systeme Allgemeines Verständnis Aufgaben der Primärverpackung Die wichtigsten Packmaterialien Physikalisch-chemische Grundlagen Permeation Sorption Desorption, Polymermodifikation und Lichteinfluss Klassifizierung von Packmaterialien Materialien für Primärverpackungen nach dem Europäischen Arzneibuch Behältnisse nach dem Europäischen Arzneibuch Andere Materialien für Primärverpackungen und ergänzende Informationen Cycloolefin-Copolymere (COC) Elastomere Glas Kunststoffe Metalle Aufbewahrung von Packmaterialien Behördliche Anforderungen Kapitel 2 Behördliche Anforderungen und Richtlinien 2.1 Chemisch-synthetische Wirkstoffe und Zubereitungen ICH-Leitlinien ICH Q1 A(R2) (CPMP/ICH/2736/99) Stability Testing Guidelines, Stability Testing of New Drug Substances and Products ICH QIB (CPMP/ICH/279/95) Photostability Testing of New Active Substances and Medicinal Products ICH QIC (CPMP/ICH/280/95) Stability Testing Requirements for New Dosage Forms ICH Q1D (CPMP/ICH/4104/00) Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products ICH Q1E (CPMP/ICH/420/02) Evaluation of Stability Data 129

4 ICHQIF Rücknahme und die Konsequenzen für die Lagerungsbedingungen der Klimazonen III und IV ICH Q2(R1) (CPMP/ICH/381/95) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology ICH Q3A(R2) (CPMP/ICH/2737/99) Impurities Testing Guideline, Impurities in New Drug Substances ICH Q3B(R2) (CPMP/ICH/2738/99) Impurities in New Drug Products ICH Q3C(R3) (CPMP/ICH/283/95) Impurities: Residual Solvents ICH Q6A (CPMP/ICH/367/96) Test Procedures and Acceptance Criteria for New Chemical Substances and New Drug Products: Chemical Substances ICH M4 (R3) (CPMP/ICH/2887/99) rev. 2 Organization of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use ICHM4Q (Rl) (CPMP/ICH/2887/99) rev. 2 The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality EU-Anforderungen DIRECTIVE 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council Volume 4, Good Manufacturing Practice, Annex 13 Manufacturing of investigational medicinal products ENTRCT1 Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial CHMP/QWP/185401/2004 final Guideline on the Requirements of the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials EC Guideline on Plastic Packaging Material (CHMP/QWP/4359/03) CPMP/QWP/122/02/Rev. 1 Note for Guidance on Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Products EudraLex, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Part 1, Chapter 6 Quality Control Revision to include new Chapter on On-going Stability Programme and adjust Section 6.14 on reference samples October Commission Regulation (EC) No 1234/2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisation for medicinal products for human use and veterinary medicinal products, 24. November Guideline on the details of the various categories to the terms of marketing authorisation for medicinal products for human use and veterinary medicinal products, 24. December

5 Guideline on the operation of the procedures laid down in Chapters II, III and IV of the Commission Regulation (EC)No 1234/2008 of 24 November concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products, 24. December EMA/40404/2010 Post-Authorisation Procedural Advice, Human Medicinal Products, New Variation Regulation (EC) No 1234/ Biotechnologische Zubereitungen Phytopharmaka 193 Kapitel 3 Stabilitätsprüfung und analytische Entwicklung für neue synthetische Wirkstoffe und deren Zubereitungen - Strategie und Durchführung 3.1 Strategisches Konzept Die Grundprinzipien der Stabilitätsprüfung Auswahl der Chargen und Prüfmuster Prüfparameter Analysenverfahren Einführung Optimierung Validierung Spezifität Linearität Bestimmungsgrenze, Nachweisgrenze, Schwellenwerte Richtigkeit/Arbeitsbereich Wiederholbarkeit Zwischenpräzision Robustheit Revalidierung Systemeignungstest Validierung während der Entwicklung bei mehreren Dosierungen

6 3.2.4 Akzeptanzkriterien, Spezifikationen Wirkstoffe Referenzstandards Tabletten Spezifikationen Prüfungsvorschriften OOS- und OOT-Ergebnisse in der Qualitätskontrolle und der Stabilitätsprüfung Guidance for Industry: Investigating Out of Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production OOS während der Stabilitätsprüfung mit den Zulassungschargen OOS- und OOT-Ergebnisse in der Stabilitätsprüfung OOS- und OOT-Ergebnisse in Stufe 6 bei On-going-Stabilitätsprüfungen Methoden zur Entdeckung von OOT-Ergebnissen Lagerungsbedingungen und deren Ableitung Einflussfaktoren Globale Stabilitätsprüfung und die Verwirrung über die Lagerungsbedingungen in der Klimazone IV Qualifizierung von Klimakammern für die Stabilitätsprüfung und das Vorgehen bei Abweichungen Gute Vertriebspraxis Guide Stabilitätsprüfungen Kriterien zur Beurteilung von Abweichungen während des Transportes Transportvalidierung gemäß AMWHV sowie internationale Vorgaben Qualifizierung von Speditionsunternehmen für Transporte in der Pharmaindustrie Lagerdauer und Untersuchungshäufigkeit Chargenzahl Behältnis-Verschluss-Systeme Auswertung Unterstützende Daten aus der Entwicklung Stress- und Bestätigungsversuche mit dem Wirkstoff Stress-und Bestätigungsversuche mit der Zubereitung Begründungen basierend auf den Ergebnissen der Versuche während der Entwicklung Auswertungsverfahren Anwendung der Reaktionskinetik Statistische Auswertung Design des Experimentes Design-Faktoren Messzeitpunkte Akzeptanzkriterien Ziel der Stabilitätsstudie Durchführung der statistischen Auswertung Charakterisierung des Zusammenhangs zwischen Lagerzeit und Prüfparameter Zusammenfassung von Chargen

7 Statistische Modelle Zusammenfassung zusätzlicher Einflussfaktoren Zusammenfassung der Chargen separat für jede Ausprägung der zusätzlichen Einflussfaktoren Zusammenfassung der Chargen über die Ausprägungen der zusätzlichen Einflussfaktoren hinweg Bestimmung der Laufzeit Modellauswahl zur Schätzung einer unbekannten Laufzeit Modellauswahl zur Absicherung einer angestrebten Laufzeit Test: Signifikante Veränderung über die Zeit Schätzung der Laufzeit Beispiele für die statistische Auswertung Beispiel 1 : Keine signifikante Veränderung über die Lagerzeit Beispiel 2: Vergleichbare Veränderung über die Lagerzeit Beispiel 3: Unterschiedliche Veränderung über die Lagerzeit Software Extrapolation Überlegungen zur Auswertung Haltbarkeitsaussagen, Etikettierung Haltbarkeitsaussagen Beginn der Laufzeit Aufbewahrungshinweise Durchführung Einleitung Stufe 1: Stress- und Bestätigungsversuche mit dem Wirkstoff Auswahl der Salzform Stressversuche mit dem Wirkstoff Vorläufiger Stressversuch Vollständiger Stressversuch Stressversuche zur Qualifizierung von Zersetzungsprodukten Bestätigungsversuche mit dem Wirkstoff Stress- und Bestätigungsprüfung bei signifikanten Änderungen Stufe 2: Präformulierung und Formulierungsfindung für toxikologische Muster, für Klinikmuster, für die endgültige Darreichungsform Praktische Beispiele Stufe 3: Stress- und Bestätigungsversuche mit ausgewählten Rezepturen, Klinikmustern, Auswahl der Behältnis-Verschluss-Systeme Stressversuche für die einzelnen Darreichungsformen Stress- und Beschleunigungsversuche mit Klinikmustern der Phasen I bis III Praktische Beispiele für Stabilitätsprüfungsprotokolle Generelle Stressversuche Toxikologische Muster Klinikmuster für die Phasen I bis III Comparator oder Referenzpräparate für klinische Prüfungen

8 Stabilitätsprüfungen mit Referenzpräparaten Registrierungschargen Auswertung Stufe 4: Beschleunigungs- und Langzeitversuche bis zum Zulassungsantrag für Wirkstoffe und Fertigarzneimittel Wirkstoff Neuer Wirkstoff NCE (New Chemical Entity) Holding Time Period oder Re-test Period von Zwischenstufen Re-test Period für aufgearbeitete Chargen Stabilitätsprüfungen mit existierenden Substanzen, Generika Zubereitungen Neue Zubereitungen Ergänzende Stabilitätsprüfungen zu den Zubereitungen Zubereitungen mit antimikrobieller Konservierung Mindesthaltbarkeitsfrist oder Aufbrauchfrist für Zwischenstufen Mindesthaltbarkeitsfrist oder Holding Time für das Bulk-Produkt Anbruchstabilität (Aufbrauchfrist, in-me-period) Generische Zubereitungen Stufe 5: Follow-up-Stabilitätsprüfung Stufe 6: On-going-Stabilitätsprüfung Stufe 7: Variationen und Änderungen Wirkstoff Zubereitungen Dokumente für die Zulassung Einleitung Beispiel einer Zulassungsdokumentation für die Haltbarkeit eines Phytopharmakons Vorbemerkungen Stabilitätsstudie für einen Extrakt Beispiel einer Stabilitätsstudie für einen Extrakt entsprechend dem CTD-Format Erklärung und Bewertung der Methoden und Daten Dauer der Haltbarkeit Prüfmethoden Beurteilung der Daten Stabilitätsstudie für ein Phytopharmakon Beispiel einer Stabilitätsstudie für ein Phytopharmakon entsprechend dem CTD-Format Erklärung und Bewertung der Methoden und Daten Dauer der Haltbarkeit Prüfbedingungen Prüfintervalle Prüfmethoden Beurteilung der Daten

9 3.4.3 Haltbarkeitsbericht: BIWG 00 SE Wirkstoffstabilitätsprofil Haltbarkeitsbericht: Stress- und Bestätigungsversuche von BIWG 00 SE Tabletten 40 mg, Phase III Haltbarkeitsbericht: Stabilitätsprofil von BIWG 98 SE Tabletten 40 mg Prüfungsvorschrift für Freigabe und Stabilitätsprüfung für BIWG 00 SE Tabletten 40 mg und Placebo Validierungsbericht: BIWG 00 SE Tabletten 40 mg Haltbarkeitsbericht: Beschleunigungs- und Langzeitprüfung mit den Registrierungschargen des Wirkstoffes BIWG 00 SE Haltbarkeitsbericht: Beschleunigungs- und Langzeitprüfung mit den Registrierungschargen der BIWG 98 SE Tabletten 40 mg 543 Kapitel 4 Die Beurteilung der Haltbarkeit in Offizin und Krankenhausapotheke 564 Generelle Aspekte zur Stabilität 564 Standardzulassungen 566 Herstellung von Arzneimitteln nach 21AMG 566 Krankenhausapotheken 567 Aufstellung von Haltbarkeitsdaten für Laufzeit sowie Aufbrauchsfrist für den Patienten und in der Rezeptur 567 Internet-Seiten und Links zu weiterführenden Informationen 570 Sachwortverzeichnis