Stabilitätsprüfung in der Pharmazie

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1 Der Pharmazeutische Betrieb Stabilitätsprüfung in der Pharmazie Theorie und Praxis von Wolfgang Grimm, Goetz Harnischfeger, Martin Tegtmeier erweitert, überarbeitet Stabilitätsprüfung in der Pharmazie Grimm / Harnischfeger / Tegtmeier schnell und portofrei erhältlich bei beck-shop.de DIE FACHBUCHHANDLUNG Thematische Gliederung: Pharmakologie, Toxikologie Pharmakologie, Toxikologie ECV Editio Cantor 2004 Verlag C.H. Beck im Internet: ISBN

2 Inhaltsverzeichnis Geleitwort 11 Einleitung 12 Kapitel 1 Grundlagen 1.1. Veränderungen von Wirkstoffen Chemische Veränderungen Hydrolytische Reaktionen Oxidationsreaktionen Veränderungen der Konfiguration Veränderungen an Ringsystemen Physikalische Veränderungen Mikrobiologische Veränderungen Komplexe Systeme Drogen, Extrakte Enzym- und Proteingemische Polysaccharide als Drogeninhaltsstoffe und Exzipientien Planungsvorgaben Veränderungen von Zubereitungen Feste Arzneiformen Pulver (Pulveres), Granulate (Granulata), Pulver zur Herstellung von Zubereitungen wie z. B. Trockensäften (Pulveres ad solutionum praeparandum), Puder (Pulveres ad usum dermicum) Zur innerlichen Anwendung Zur äußerlichen Anwendung Prüfpunkte in der Haltbarkeitsuntersuchung Kapseln (Capsulae) Prüfpunkte in der Haltbarkeitsuntersuchung Tabletten (Compressi) Prüfpunkte in der Haltbarkeitsuntersuchung von Tabletten Halbfeste Arzneiformen Emulsionen Nicht auf Emulsionsbasis hergestellte Gele und Salben (Unguenta) 59 5

3 Stifte und Zäpfchen (Styli, Suppositoria) Lösungen, Suspensionen, Emulsionen Echte Lösungen: Saft, Sirup, Tinktur, Tropfen etc Suspensionen Lösungen auf Emulsionsbasis Galenische Sonderformen Zubereitungen in Druckbehältnissen (Praeparationes in vasis cum pressu) Wirkstoffhaltige Schäume (Musci medicati) Zubereitungen zur Inhalation (Inhalanda) Shampoos zur medizinischen Anwendung Wirkstoffhaltige Kaugummen (Masticabilia gummis medicata) Pflaster (Emplastra) Kinetik Vorhersagen aus chemischer Reaktionskinetik Reaktionen erster Ordnung Reaktionen zweiter Ordnung Reaktionen nullter Ordnung Reaktionen pseudo-nullter Ordnung Reaktionen pseudo-erster Ordnung Vergleich zwischen Reaktionen nullter, erster und zweiter Ordnung Einflußfaktoren Einfluß der Temperatur auf die Reaktionsgeschwindigkeit Katalyse, speziell Säure-Basen-Katalyse Allgemeine Säure-Basen-Katalyse Einflüsse der Ionenstärke und der Dielektrizitätskonstanten Physikalische Veränderungen Kinetik von Anlagerungsprozessen Kinetik von Kristallisationsprozessen Anwendung der Reaktionskinetik zur Haltbarkeitsvorhersage Kriterien für die analytische Methodenwahl zur Datenerhebung Statistische Aufarbeitung der Ergebnisdaten Sonstige Faktoren, die die Aussagekraft kinetischer Untersuchungen in ihrer Aussage modifizieren Zusammenfassung der Vorgehensweise zur Haltbarkeitsaussage aus reaktionskinetischen Streßuntersuchungen Behältnis-Verschluß-Systeme Allgemeines, Definitionen Aufgaben der Primärverpackung Die wichtigsten Packmaterialien Physikalisch-chemische Grundlagen Permeation Sorption Desorption, Polymermodifikation und Lichteinfluß 88 6

4 Klassifizierung von Packmaterialien Materialien für Primärverpackungen nach dem Europäischen Arzneibuch Behältnisse nach dem Europäischen Arzneibuch Andere Materialien für Primärverpackungen und ergänzende Informationen Cycloolefin-Copolymere (COC) Elastomere Glas Kunststoffe Metalle Aufbewahrung von Packmaterialien Behördliche Anforderungen EC-Note for Guidance 9090 (1990) Vorgaben der FDA 99 Kapitel 2 Behördliche Anforderungen und Richtlinien 2.1. Chemisch-synthetische Wirkstoffe und Zubereitungen ICH-Leitlinien ICH Q1AR2 (CPMP/ICH/2736/99) Stability Testing Guidelines, Stability Testing of New Drug Substances and Products ICH Q1B (CPMP/ICH/279/95) Photostability Testing of New Active Substances and Medicinal Products ICH Q1C (CPMP/ICH/280/95) Stability Testing: Requirements for New Dosage Forms ICH Q1D (CPMP/ICH/4104/00) Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products ICH Q1E (CPMP/ICH/420/02) Evaluation of Stability Data ICH Q1F (CPMP/ICH/421/02) Stability Data Package for Registration in Climatic Zones III and IV ICH Q2A (CPMP/ICH/381/95) Validation of Analytical Methods: Definitions and Terminology ICH Q2B (CPMP/ICH/281/95) Validation of Analytical Procedures: Methodology ICH Q3AR (CPMP/ICH/2737/99) Impurities Testing Guideline, Impurities in New Drug Substances ICH Q3BR (CPMP/ICH/2738/99) Impurities in New Drug Products ICH Q3C (CPMP/ICH/283/95) Impurities: Residual Solvents 141 7

5 ICH Q6A (CPMP/ICH/367/96) Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances ICH M4 (CPMP/ICH/2887/99) Organization of the Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use ICH M4Q (CPMP/ICH/2887/99) The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q Quality Overall Summary of Module 2 Module 3: Quality EU-Anforderungen CPMP/QWP/122/02/Rev. 1 Note for Guidance on Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products EC-Nr. 1084/2003 und 1085/2003 Commission Regulation EC No. 1084/2003 June 2003 Commission Regulation EC No. 1085/2003 June CPMP/QWP/576/96/Rev. 1 Stability Testing for Applications for Variations to a Marketing Authorisation Biotechnologische Zubereitungen Phytopharmaka 174 Kapitel 3 Stabilitätsprüfung und analytische Entwicklung für neue synthetische Wirkstoffe und deren Zubereitungen Strategie und Durchführung 3.1. Strategisches Konzept Grundprinzipien der Stabilitätsprüfung 182 8

6 Auswahl von Chargen und Prüfmustern Prüfparameter Analysenverfahren Akzeptanzkriterien, Spezifikationen Lagerungsbedingungen Lagerdauer Untersuchungsfolge Chargenzahl Behältnis-Verschluß-Systeme Auswertung Haltbarkeitsaussagen, Etikettierung Durchführung Einleitung Stufe 1: Streß- und Bestätigungsversuche mit dem Wirkstoff Auswahl der Salzform Streßversuche mit dem Wirkstoff Vorläufiger Streßversuch Vollständiger Streßversuch Streßversuche zur Qualifizierung von Zersetzungsprodukten Bestätigungsversuche mit dem Wirkstoff Streß- und Bestätigungsprüfung bei signifikanten Änderungen Stufe 2: Präformulierung und Formulierungsfindung für toxikologische Muster, für Klinikmuster und die endgültige Darreichungsform Praktische Beispiele Stufe 3: Streß- und Bestätigungsversuche mit ausgewählten Rezepturen, Klinikmustern, Auswahl der Behältnis-Verschluß-Systeme Streßversuche mit den einzelnen Darreichungsformen Streß- und Beschleunigungsversuche mit Klinikmustern der Phasen I bis III Praktische Beispiele für Stabilitätsprüfungsprotokolle Auswertung Stufe 4: Beschleunigungs- und Langzeitversuche bis zum Zulassungsantrag für Wirkstoffe und Fertigarzneimittel Wirkstoff Zubereitungen Ergänzende Stabilitätsprüfungen für Zubereitungen Mindesthaltbarkeitsfrist oder Aufbrauchfrist für Zwischenstufen Mindesthaltbarkeitsfrist oder Holding Time für das Bulk-Produkt Anbruchstabilität (Aufbrauchfrist) Stufe 5: On-going-Stabilitätsprüfung entsprechend der Verpflichtung Stufe 6: Follow-up-Stabilitätsprüfung, Variationen und Änderungen Follow-up-Stabilitätsprüfung Variationen und Änderungen Wirkstoff Zubereitungen 312 9

7 3.4. Dokumente für die Zulassung Einleitung Beispiel einer Zulassungsdokumentation für die Haltbarkeit eines Phytopharmakons Vorbemerkungen Beispiel einer 3.2.S.7-Stabilitätsstudie Laufzeitspezifikation eines Extraktes S.7-Langzeituntersuchung eines Extraktes bei 25 C und 60 % relativer Luftfeuchte S.7-Streßuntersuchung eines Extraktes bei 30 C und 65 % relativer Luftfeuchte S.7-Streßuntersuchung eines Extraktes bei 40 C und 75 % relativer Luftfeuchte Beispiel einer 3.2.P.8-Stabilitätsstudie Laufzeitspezifikation für ein Phytotherapeutikum P.8-Langzeituntersuchung eines Phytotherapeutikums bei 25 C und 60 % relativer Luftfeuchte P.8-Streßuntersuchung eines Phytotherapeutikums bei 30 C und 65 % relativer Luftfeuchte P.8-Streßuntersuchung eines Phytotherapeutikums bei 40 C und 75 % relativer Luftfeuchte Haltbarkeitsbericht: BIWG 98 SE Wirkstoffstabilitätsprofil Haltbarkeitsbericht: Streß- und Bestätigungsprüfungen von BIWG 98 SE Tabletten 40 mg (Phase III) Haltbarkeitsbericht: Stabilitätsprofil von BIWG 98 SE Tabletten 40 mg Prüfungsvorschrift für Freigabe und Stabilitätsprüfung für BIWG 98 SE Tabletten 40 mg und Placebo Validierungsbericht: BIWG 98 SE Tabletten 40 mg Haltbarkeitsbericht: Beschleunigungs- und Langzeitprüfungen mit den Registrierungschargen des Wirkstoffes BIWG 98 SE Haltbarkeitsbericht: Beschleunigungs- und Langzeitprüfung mit den Registrierungschargen der BIWG 98 SE Tabletten 40 mg 486 Kapitel 4 Beurteilung der Haltbarkeit in Offizin und Krankenhausapotheke 507 Internet-Seiten und Links zu weiterführenden Informationen 513 Sachwortverzeichnis