Fortgeschrittene systemische Mastozytose Diagnostik und Therapie

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1 Fortgeschrittene systemische Mastozytose Diagnostik und Therapie Wien, 29. September 2018 Jens Panse

2 Übersicht fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advsm) Herausforderungen: Symptomatik - Diagnostik Therapie (Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 ) Fall aus der Praxis Wien 29. September 2018

3 Übersicht fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advsm) Herausforderungen: Symptomatik - Diagnostik Therapie (Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 ) Fall aus der Praxis Wien 29. September 2018

4 Myeloische-Proliferation Wien 29. September 2018 Morotti A et al; Blood Reviews, Vol 31 (3) 2017: Seite 4

5 Systemische Mastozytose WHO 2016 Urticaria pigmentosa diffuse kutane Mastozytose Mastozytom Major-Kriterium: typische Hautveränderungen und Darier-Zeichen Minor-Kriterien: klonale kompakte Mastzellinfiltrate in der Haut, KIT-D816V-Mutation Dx: 1 Major- und 1 Minor-Kriterium erfüllt; Kriterien für SM nicht erfüllt. Systemische Mastozytosen (SM) indolente systemische Mastozytose smoldering (dt. schwelende) systemische Mastozytose aggressive systemische Mastozytose Mastzell-Leukämie Mastzell-Sarkom (Rarität) Systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SMAHN): klonale, nicht der Mastzellreihe zuzuordnende, hämatologische Erkrankung (häufig MDS, MPN, AML, seltener NHL) Wien 29. September 2018 Valent P et al., Blood 2010; 216; Arber DA et al., Blood 2016; 127(20): Kutane Mastozytosen Seite 5

6 Systemische Mastozytose WHO 2016 Nebenkriterien: > 25 % der Mastzellen im KM/Organen sind atypische Mastzellen c-kit Mutation in Codon 816 im Knochenmark oder anderen extrakutanen Organen Expression von CD2 und/oder CD25 im Knochenmark oder anderen extrakutanen Organen Serumtryptase persistierend > 20 ng/ml (gilt nicht für Patienten mit assoziierter hämatologischerneoplasie, SMAHN) Wien 29. September Haupt- + 1 Nebenkriterium oder 3 Nebenkriterien = SM Valent P et al. Blood 2017; 129: Hauptkriterium: Multifokale, dichte Mastzellinfiltrate in KM oder extrakutanen Organen ( 15 zusammen liegende Mastzellen) Seite 6

7 B-Kriterien KM Mastzellinfiltration > 30% und Serumtyptase > 200 µg/l Organomegalie KM Proliferation oder Dysplasien C-Kriterien Zytopenie(n): Neutrophile < 1x109/L Hb < 10 g/dl und/oder Thrombozyten < 100x109/L Hepatomegalie mit eingeschränkter Leberfunktion und Aszites Palpable Splenomegalie mit Hypersplenismus Malabsorption mit Hypalbimunämie und signifikantem Gewichtsverlust Össäre Läsionen: große Osteolysen mit pathologischen Frakturen Lebensbedrohliche Organschäden durch Mastzellinfiltration advsm nach Onkopedia Leitlinien DGHO (noch in Bearbeitung) Seite 7

8 Systemische Mastozytose - Häufigkeit unklar, kaum epidemiologische Daten (eher selten) Dänische Registerstudie1: 548 Erwachsene mit SM ( ) Inzidenz 0.89/ pro Jahr Prävalenz 9.59 / advsm: Fälle / Jahr in Deutschland (A. Reiter, pers. comm.) Wien 29. September BJH 166(4) April 2014 Seite 8

9 SM - Prognose Wien 29. September 2018 Lim et al., 2009, Blood, 113, Seite 9

10 Übersicht fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advsm) Herausforderungen: Symptomatik Diagnostik Therapie (Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 ) Fall aus der Praxis Wien 29. September 2018

11 Erwachsener Patient mit V.a. Mastozytose keine Hautveränderungen Hautveränderungen (mastocytosis in the skin, MIS) Flush unklare neurologische/ psychische Beschwerden Kopfschmerzen/Migrai ne/schwindel Untersuchungen inkl. KMP (Staging) Ggf. Allergie (Wespen)/A naphylaxie Luftnot Durchfall/Magen-DarmProbleme Juckreiz SM-Kriterien erffüllt? (Knochen-) Schmerzen Fatigue Zytopenie Hepatopathie... NEIN Kutane Mastozytose (CM) JA Systemische Mastozytose (SM) Tryptase > <15? REMA-Score 2 oder KITD816V im Blut Wien 29. September 2018 Döhner H., Reiter A. Midostaurin Multi-Target-Kinase-Hemmer Thieme Drug Report 2018; 12 (1): 1-16 Seite 11

12 KM-Histologie - Angaben in der Fragestellung essentiell Dr. K. Lindemann-Docter, Institut für Pathologie, RWTH Aachen University Wien 29. September 2018 Seite 12

13 Tryptase Wien 29. September 2018 CD117 CD25 Dr. K. Lindemann-Docter, Institut für Pathologie, RWTH Aachen University Seite 13

14 SM KIT Mutationen Ustun C et al., Haematologica 2016 Volume 101(10): Wien 29. September 2018 Seite 14

15 Ustun C et al., Haematologica 2016 Volume 101(10): Zusätzliche Mutationen Bonn Seite 15

16 SM Prognose zusätzliche Mutationen Wien 29. September 2018 Jawhar M et al., Blood. 2017;130(2): ) Seite 16

17 Übersicht fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advsm) Herausforderungen: Symptomatik Diagnostik Therapie (Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 ) Fall aus der Praxis Wien 29. September 2018

18 Therapieoptionen nicht fortgeschrittene Systemische Mastozytose Fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advsm) symptomorientiert antiproliferativ Wien 29. September 2018 Onkopedia LL Mastozytose in preparation Seite 18

19 CPKC412D2201 Eine Phase II Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von Midostaurin bei Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose

20 CPKC412D2201 Studiendesign* Internationale, einarmige, offene Phase II Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von Midostaurin bei Patienten mit Aggressiver Systemischer Mastozytose (ASM), Systemischer Mastozytose mit einer begleitenden Bluterkrankung (SM-AHN) oder Mastzellleukämie (MCL) Diagnose einer ASM, SM-AHN oder MCL basierend auf WHO-Kriterien 1 Midostaurin, Jeweils 4-Wochen-Zyklen 100 mg, bid a n b Behandlungsende c a Reduktion der Dosis auf 50 mg bid bzw. Unterbrechungen für maximal 21 Tage bei Auftreten von Nebenwirkungen b Weitere Zyklen bis zum Behandlungsende c Krankheitsprogression, inakzeptable Toxizitäten, Tod, Widerruf der Einwilligungserklärung Primärer Endpunkt: ORR (major oder partial response) Sekundäre Endpunkte: OS, PFS, DOR, Sicherheitsprofil Explorative Endpunkte: QoL, Krankheitssymptome *ClinicalTrials.gov ID, NCT Horny et al., WHO Classification, International Agency for Research and Cander, 2008:54-63 Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 Abkürzungen: bid: zweimal täglich; ORR: Gesamtansprechrate; OS: overall survival; DOR: Dauer des Ansprechens; PFS: progressionsfreies Überleben; UE: unerwünschtes Ereignis; QoL: Lebensqualität

21 CPKC412D2201 Patientenflussdiagramm Alle Patienten (n = 116) Nicht für ORR evaluierbar (n = 27) Keine messbaren C-Findings (n = 14) Messbare C-Findings ohne Zusammenhang mit der SM-Erkrankung (n = 13) Primary Efficacy Population* (n = 89) ASM (n = 16) SM-AHN (n=57) MCL (n = 16) Abbruch der Studienbehandlung (n = 19) Nebenwirkungen (n = 6; davon 2 mit vermuteten Kausalzusammenhang) Progression der Erkrankung (n = 7) Widerruf der Einwilligung (n = 2) Tod (n = 1) Protokollverletzungen (n = 1) Lost to Follow-up (n = 1) Administrative Probleme (n = 1) Abbruch der Studienbehandlung (n = 65) Nebenwirkungen (n = 18; davon 11 mit vermuteten Kausalzusammenhang) Progression der Erkrankung (n = 31) Widerruf der Einwilligung (n = 9) Tod (n = 5) Protokollverletzungen (n = 1) Abnormale Untersuchungsergebnisse (n = 1) Behandlung wurde beendet/patienten noch ongoing (n = 24) * Patienten mit mindestens einem messbaren, auf die Mastozytoseerkrankung zurückzuführenden C-Finding Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 Abkürzungen: ASM: aggressive systemische Mastozytose; SM-AHN: systemische Mastozytose mit einer begleitenden Bluterkrankung; MCL: Mastzellleukämie; ORR: Gesamtansprechrate

22 CPKC412D2201 Definition der Ansprechkriterien Ansprechen* C-Findings (CF) a, Subkategorie MC Infiltration in Organe Tryptase Level Organomegalie Komplette Remission Nein < 20 ng/ml Nein Major Response (MR) 1 CF behoben Unvollständige Remission Rein klinisches Ansprechen >50% > 50% > 50% Keine signifikante Änderung 50-0% Keine signifikante Änderung Nicht spezifiziert Keine Subtypisierung möglich b Partial Response (PR) No Response 1 CF um > 50% verbessert 1 CF um > 20%- 50% verbessert CFs bleiben konstant 1 CF um >20% verschlechtert Gute PR c Geringe PR Stabile Erkrankung Progressive Erkrankung a Keine Verschlechterung eines C-Findings bei MR, PR oder SD b Aufgrund einer fehlenden Knochenmarksbeteiligung bzw. fehlenden Größenbestimmung von Leber/Milz bzw. Serumtryptase-Level keine Subtypisierung möglich c Für ein hämatologisches Ansprechen wird mindestens benötigt: Hämoglobin 1.5 g/dl Absolute Neutrophilenzahl 200/μL Blutplättchen 20,000/μL. *modifizierten nach Valent et al. LeukRes 2003;27: C-Finding: Hinweis auf Organschädigung aufgrund von Mastzellinfiltration. Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 Abkürzungen: MR: Major Response; PR: Partial Reponse; MC: Mastzelle, CF: C-Finding

23 CPKC412D2201 Baseline Charakteristika (1) Baseline Charakteristika Intention-to-Treat Population n = 116 Primary Efficacy Population n = 89 Alter Mittleres Alter Altersspanne Männer Anzahl (%) 76 (66) 57 (64) ECOG Leistungsstatus a Anzahl (%) 0 oder 1 2 oder 3 Anzahl der Vortherapien Anzahl (%) b Art der Vortherapie Anzahl (%) Cladribin Imatinib Hydroxcarbamid Interferon α/peg-interferon-α Dasatinib Prednisolon/Prednison Cytarabin Decitabin Andere 77 (66) 39 (34) 64 (55) 29 (25) 15 (13) 8 (7) 17 (15) 11 (9) 12 (10) 11 (9) 6 (5) 8 (7) 5 (4) 2 (2) 14 (12) 57 (64) 32 (36) 52 (58) 21 (24) 12 (13) 4 (4) 12 (13) 10 (11) 9 (10) 7 (8) 5 (6) 5 (6) 4 (4) 2 (2) 6 (7) a Die Spanne reicht von 0-5, wobei 0 bedeutet, dass keine erkennbaren Symptome vorhanden sind; steigende Nummern implizieren einen Anstieg der Tumorbedingten Einschränkungen b Bei einigen Patienten mit SM-AHN wurde die assoziierte hämatologische Erkrankung behandelt Abkürzung: Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

24 CPKC412D2201 Gesamtansprechrate (ORR) der Primary Efficacy Population Gesamtansprechrate (ORR) *, Alle N = 89 ASM N = 16 SM-AHN N = 57 MCL N = 16 Major oder partial Response Patienten mit Ansprechen n ORR (95% KI) % (49-70) (48-93) (44-71) 8 50 (25-75) Dauer des Ansprechens Monate Median 95% KI NE NR 24.1-NE NR 3.6-NE Bestes Gesamtansprechen n (%) Major Response a Komplette Remission Unvollständige Remission Rein klinisches Ansprechen Nicht spezifiziert Partial Response Gutes partielles Ansprechen Schlechtes partielles Ansprechen Stabile Erkrankung Progressive Erkrankung nicht auswertbar 40 (45) 0 19 (21) 15 (17) 6 (7) 13 (15) 11 (12) 2 (2) 11 (12) 10 (11) 15 (17) 10 (62) 0 6 (38) 4 (25) 0 2 (12) 1 (6) 1 (6) 1 (6) 1 (6) 2 (12) 23 (40) 0 9 (16) 9 (16) 5 (9) 10 (18) 10 (18) 0 7 (12) 6 (11) 11 (19) 7 (44) 0 4 (25) 2 (12) 1 (6) 1 (6) 0 1 (6) 3 (19) 3 (19) 2 (12) * ORR: prozentualer Anteil von Patienten mit major oder partial Response als bestes Gesamtansprechen nach modifizierten Valent und Cheson Kriterien Valent et al. LeukRes 2003;27: Cheson et al., Blood 2000;96: Abkürzungen: ORR: Gesamtansprechrate; ASM: aggressive systemische Mastozytose; SM-AHN: systemische Mastozytose mit einer begleitenden Bluterkrankung; MCL: Mastzellleukämie; NR: nicht erreicht Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26

25 CPKC412D2201 Dauer des Ansprechens Mediane DOR (95% KI) Monate DOR (95% KI), % 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre All Responders (N = 53) 24.1 ( NE) 64 (49-77) 56 (39-69) 42 (23-61) Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 Abkürzungen: DOR: Dauer des Ansprechens; KI: Konfidenzintervall

26 CPKC412D2201 Gesamtüberleben nach Krankheitssubtyp SM-Subtyp Medianes OS (95% KI) OS-Rate (95% KI), % Monate 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre ASM (N = 16) NR ( NE) 93 (61-99) 86 (55-96) 65 (18-90) SM-AHN (N = 57) 20.7 ( ) 72 (58-82) 49 (34-63) 44 (27-59) MCL (N = 16) 9.4 (7.5 - NE) ) 26 (6-54) 26 (6-54) Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 Abkürzungen: ASM: aggressive systemische Mastozytose; SM-AHN: systemische Mastozytose mit einer begleitenden Bluterkrankung; MCL: Mastzellleukämie; AHN: begleitenden Bluterkrankung; OS: overall survival; KI: Konfidenzintervall

27 CPKC412D2201 Gesamtüberleben nach Therapieansprechen Alle Patienten in der Primary Efficacy Population Medianes OS OS (95% KI), % (95% KI), Monate 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre Responders (N = 53) 44.4 (20.3 NE) 86 (73 93) 62 (45 75) 52 (32 68) Non-Responders (N = 36) 15.4 (7.5 NE) 51 (33 66) 38 (22 54) 38 (22 54) HR = (95% KI, ) P = Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 Abkürzungen: OS: overall survival; HR: Hazard ratio; KI: Konfidenzintervall

28 Midostaurin Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 auf adäquate Antiemese achten Wien 29. September 2018

29 CPKC412D2201 Unerwünschte Ereignisse in der Intention-to-Treat Population Nicht-hämatologische UEs Anzahl n (%)* Alle Grade (N = 116) Grad 3 oder 4 (N = 116) Übelkeit 92 (79) 7 (6) Erbrechen 77 (66) 7 (6) Durchfall 63 (54) 9 (8) Periphere Ödeme 40 (34) 5 (4) Schmerzen im oberen Bauchraum 33 (28) 4 (3) Fatigue 32 (28) 11 (9) Fieber 31 (27) 7 (6) Verstopfung 28 (24) 1 (1) Kopfschmerzen 27 (23) 2 (2) Rückenschmerzen 23 (20) 2 (2) Juckreiz 22 (19) 4 (3) Gelenkschmerzen 20 (17) 2 (2) Husten 19 (16) 1 (1) Dyspnoe 18 (16) 5 84) Schmerzen des Bewegungsapparats 18 (16) 5 (4) Nasopharyngitis 17 (15) 0 Harnwegsinfektionen 14 (12) 2 (2) Schwindel 13 (11) 0 Nasenbluten 13 (11) 3 (3) Pleuraerguss 13 (11) 4 (3) Verlängerung des QT-Intervals 12 (10) 1 (1) Hämatologische UEs Anzahl n (%) # Alle Grade Grad 3 oder 4 Neutropenie 56/116 (48) 28/116 (24) Anämie 73/116 (63) 48/116 (41) Thrombozytopenie 60/115 (52) 33/115 (29) Todesfälle während und 28 Tage nach Therapie Anzahl Patienten n Progression der Mastozytose 8 Herzstillstand 2 Multiorganversagen 2 Sepsis 2 Pneumonie 1 nicht weiter spezifizierte Herzerkrankung 1 kongestive Herzinsuffizienz 1 * Aufgeführt sind Nebenwirkungen, die in mindestens 10% der Patienten beobachtet werden konnten, unabhängig von einem Kausalzusammenhang zur Studienmedikation # Neue oder sich ab dem Zeitpunkt Baseline verschlimmernde hämatologische unerwünschte Ereignisse. Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 Abkürzung: UE: unerwünschtes Ereignis

30 CPKC412D2201 Zusammenfassung Größte prospektive Studie bei Patienten mit fortgeschrittener Mastozytose Midostaurin zeigt hohe Aktivität als Monotherapie: ORR von 60% (primär major responses) mit einer medianen Ansprechdauer von 2 Jahren Ansprechen verbunden mit einem verringerten Sterberisiko, besonders ausgeprägt in der MCL-Subgruppe Aktivität unabhängig vom KIT Mutationsstatus, von vorangegangenen Therapien oder vom Krankheitssubtyp Reduktion der Anzahl neoplastischer Mastzellen im Knochenmark um mindestens 50% bei einem Großteil der Patienten Deutliche Reduktion krankheitsbedingter Symptome und Verbesserung der QoL Generell gut verträglich mit einem klinisch beherrschbaren Nebenwirkungsprofil* (primär gastrointestinale Toxizitäten) *wenn man darauf achtet! Modifiziert nach: Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 Abkürzungen: OS: overall survival; MCL: Mastzellleukämie; QoL: Quality of Life

31 Übersicht fortgeschrittene Systemische Mastozytose (advsm) Herausforderungen: Symptomatik Diagnostik Therapie (Gotlib et al, NEJM 2016;374;26 ) Fall aus der Praxis Wien 29. September 2018

32 Patientenfall 1: Patientin 69 Jahre Symptome (6 Monate): Diarrhoen, Gewichtsabnahme (10 kg), AZ-Verschlechterung Pleuraergüsse Eosinophilie Therapie: Steroide (lymphozytäre Entzündung + Hyperthyreose) Verschlechterung (8 12 Monate): Gewichtsabnahme, Nachtschweiß, Durchfälle Leukozytose, Monozytose, Eosinophilie Ödeme, Aszites, Leberzirrhose Knochenmarkpunktion 1: V.a. MPN, Knochenmarkpunktion 2: V.a. MPN + SM Leberpunktion: CD117 positive Blasten MDS vorbekannt? Knochenmarkpunktion 3: SM, KIT D816V Nachweis insgesamt 4 verschiedene Pathologen, in keiner Anforderung V.a. SM nach 11/2 Jahren Diagnosestellung: ASM (+ Eosinophilie) Therapie: Midostaurin im Rahmen CPU (Compassionate Use Program = Härtefallprogramm) Seite 32

33 Casus 2 Patient 64 Jahre Symptome (2 Monate): Druckgefühl Oberbauch, Bekannte Hauterscheinungen wurden nie abgeklärt zunehmende Müdigkeit, Nachtschweiß Mastozytose mit starker, diffus-kompakter Knochenmarkpunktion (Dx SM; Nachweis D816V), "Systemische Infiltration eines extrem hyperzellulären und texturgestörten Knochenmarks (in dem übersandten Beckenkammtrepanat dann Hautbiopsie (-> Mastzellen) ca. 70% - 80%). Eine definitive Subtypisierung der systemischen Mastozytose gelingt nicht, jedoch passt der Vorstellung UKA: Re-KMP, Referenzpathologie histomorphologische Knochenmarkbefund bei Vorliegen entsprechender klinischer Parameter durchaus zu einer Smoldering Form oder auch aggressiven systemischen Mastozytose (SSM bzw. ASM). Eine Mastzellleukämie sollte durch entsprechende zytomorphologisch-quantitative Analysen von Markausstrichen nachgewiesen oder ausgeschlossen werden. Aufgrund einer fokal betonten, hier jedoch signifikanten Vermehrung von Monozyten, ist eine mit der systemischen Mastozytose assoziierte, nichtmastozytäre hämatologische Neoplasie durchaus möglich (signifikante Blutmonozytose wie bei chronischer myelomonozytärer Leukämie?). Eine SM-AHNMD lässt sich hiernach wieder ausschließen noch mit Sicherheit diagnostizieren. Über die KIT-Mutationsanalyse wird ergänzend und abschließend nachberichtet. " letztlich Dx MCL Therapie mit Midostaurin im Rahmen CUP, darunter deutliche klinische Besserung Seite 33

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