Diagnose,&Einteilung&und&Therapie& der&systemischen&mastozytose& & &!! MASTOZYTOSETAG&2015&
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- Georg Berg
- vor 6 Jahren
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1 Klinik&für&Hämatologie,&Onkologie,&& Hämostaseologie&und&Stammzell9& transplanta;on&(med.&klinik&iv) Diagnose,&Einteilung&und&Therapie& der&systemischen&mastozytose& & MASTOZYTOSETAG&2015& & & 10.&Oktober&2015,&Kolpinghaus&München & & &
2 MASTOZYTOSE Wachstum(ProliferaCon)+Ansammlung(AkkumulaCon)AkCvierung Haut& Systemisch& Seite 2
3 GeneCscheVeränderungen(MUTATIONEN) vermehrtes Wachstum(MYELOPROLIFERATION) Seite 3
4 ErwachsenerPaCentmitV.a.Mastozytose Hautveränderungen (mastocytosisintheskin,mis) Untersuchungeninkl.KMP (Staging) SMTKriterienerffüllt? NEIN Kutane Mastozytose (CM) JA Systemische Mastozytose (SM) Zytologie Histologie H&E CD25 CD117(KITTGen) Seite 4
5 DiagnosekriteriensystemischeMastozytose(WHO2008) Hauptkriterium:& MulCfokale,dichteMastzellinfiltrateinKModerextrakutanenOrganen (>15zusammenliegendeMastzellen) hiernichterfüllt Indolent systemic mastocytosis. Loosely scattered spindle- (trotzdemismweilanandererstelle) hierschonmcl Horny,Sotlar,Valent;Pathobiology2010;77: ValentPetal.,Blood2010;216 Seite 5
6 DiagnosekriteriensystemischeMastozytose(WHO2008) Hauptkriterium:& MulCfokale,dichteMastzellinfiltrateinKModerextrakutanenOrganen (>15zusammenliegendeMastzellen) Nebenkriterien:&& >25%derMastzellenimKM/Organensindatypische*Mastzellen* c/kit*muta2on*incodon816inmastzellen ExpressionvonCD2*und/oder*CD25* SerumtryptasepersisCerend>20ng/ml (giltnichtfürpacentenmitassoziierterklonaler,hämatologischer,nicht MastzellTlineärerNeoplasie,SMTAHNMD) 1HauptTundeinNebenkriterium 3Nebenkriterien =SM ValentPetal.,Blood2010;216 Seite 6
7 SystemischeMastozytose ZeicheneinesaggressivenVerlaufs? B9Findings:& HoheMastzellzahlinOrganenohneFunkConsbeeinträchCgung & C*9Findings:& SmolderingsystemischeMastozytose(SSM) HoheMastzellzahlinOrganenmitBeeinträchCgungder EndorganfunkCon AggressivesystemischeMastozytose(ASM) *considercytoreduccon Seite 7
8 ErwachsenerPaCentmitV.a.Mastozytose Hautveränderungen (mastocytosisintheskin,mis) keinehautveränderungen Flush Untersuchungeninkl.KMP (Staging) SMTKriterienerffüllt? Ggf. Allergie (Wespen)/ Anaphylaxie Kopfschmerzen/ Migraine/Schwindel Juckreiz Durchfall/MagenTDarmT Probleme FaCgue unklare neurologische/ Psychische Beschwerden NEIN JA Tryptase Kutane Mastozytose (CM) Systemische Mastozytose (SM) >25 15T25 <15 REMATScore 2oder KITD816VimBlut? Seite 8
9 InhaltsstoffeTFreisetzung Spontan(beiMastozytose ineinemteilderpacenten) Allergie(Allergenbekannt,AllergietestposiCv) VersteckteAllergie(manhateinenTrigger,AllergietestnegaCv) Kälte/Hitze Mechanisch Medikamente Keime/Infekte Zytokine PsychischeReize... Seite 9
10 keinesystemischemastozytose unddann? Mastzell9 Ak;vitätssyndrom& (MCAS) && 1. TypischeSymptome* 2. TryptaseansCeg>20%+2ng/mlinnerhalb<4hbei Symtpmen 3. BesserungunterAnChistaminikaoderChromoglycinat Flushing,Juckreits,UrCcaria,Angioödeme, verstopuenase,nasenjucken,atemquietschen,halsschwellung Kopfschmerzen,Blutdruckabfall,Durchfall PrimäresMCAS 3Kriterien+D816V SekundäresMCAS Allergie,bakterielleInfekCon,MedikamentenTNW IdiopathischesMCAS manweißnichtwarumesdazukommt (Ausschlussdiagnose) Seite 10
11 Verdachtsdiagnose systemische Mastozytose 1/6 Verdacht&& MCAS& Seite 11
12 Differen;al9 diagnosen& 1. Mastzell9 Ak;vitätssyndrom& 2. Nicht9Mastzell9 abhängige& Erkrankungen& Differentialdiagnostische Abklärung Differentialdiagnosen systemische Mastozytose: 1) Mastzell-Aktivitäts-Syndrom * typische, wiederkehrende Symptomatik (Mastzell-Mediator-assoziiert) * Nachweis von Mastzellmediatoren (u. a. Tryptase, N-Methylhistamin i.u.) o Anstieg Serum-Tryptase > 20% über Baseline plus 2µg/l * Symptom-Linderung durch antihistaminerge/mastzell-stabilisierende Therapie Einteilung der Mastzell-Aktivitäts-Syndrome: 1. Primäres Mastzell-Aktivitäts-Syndrom (KITD816V-positive monoklonale Mastzellen, häufig Koexpression von CD25) o monoklonales Mastzell-Aktivitätssyndrom o systemische Mastozytose 2. Sekundäres Mastzell-Aktivitäts-Syndrom o zu Grunde liegende inflammatorische Erkrankung/ IgE-abhängige Allergie 3. Idiopathisches Mastzell-Aktivitätssyndrom o kein Nachweis einer Allergie/ zu Grunde liegender inflammatorischer Erkrankung 2) Nicht-Mastzell-abbhängige Erkrankungen: * Histaminintoleranz o Nachweis Diaminooxidase (DAO) * Nahrungsmittelintoleranzen (z. B. Laktoseintoleranz) * allergische Erkrankungen o spezifischer IgE-Nachweis * Ausschluss von Organpathologien entsprechend vorliegender Symptomatik o z. B. kardiale, endokrinologische, neurologische Ursachen etc. Seite 12
13 Mastzellerkrankungen VersucheinerOrdnung MastzellakCvitätsTErkrankungen(MCAD) 1. TypischeSymptome 2. NachweisvonMastzellmediatoren 3. AnsprechenaufanChistaminerge/MastzellTstabilisierendeTherapie [nachvalentetal.,2012] PrimäresMCAS SekundäresMCAS IdiopathischesMCAS Systemische Mastozytose nachwho 2008 klonales MCAS InflammaCon IgETabh.Allergie wederklonalenoch inflammatorischeursache Seite 13
14 MastzellakCvierungssyndrom(MCAS) kannmanmit&sm&haben(sm sy ),kannmanohne&sm& haben,kannmanals&folge&anderer&erkrankungen&haben DiagnosCscheundtherapeuCscheHerausforderung Medikamente,dieMastzellenhemmen,Inhaltsstoffe blockieren,... VermeidenvonTriggern Unterstützung,Unterstützung,Unterstützung (UrsachenT)Forschung vielesunklar Seite 14
15 Antihistaminerge/ Mastzellstabilisierende Therapie Grundsätzliches Prinzip: individualisiertes Therapiekonzept Mitarbeit des Patienten (Tagebuch etc.) unbedingt erforderlich Nichtmedikamentöse Maßnahmen: * Vermeidung von (bekannten) Triggerfaktoren * histaminarme Ernährung o ggf. spezifische Beratung (Ernährungspraxis) Medikamentöse Maßnahmen: Ziel: Blockierung der Effekte der Mastzell-Mediatoren * Zu Beginn oft schwierige Einstellung der Medikation o CAVE: mögliche Medikamentenunverträglichkeiten + z. B. ASS als Trigger * antihistaminerge Medikation schrittweise einleiten/anpassen * Beginn mit Medikation in Abhängigkeit des hauptsächlich betroffenen Organsystems o z. B. H1- und H2-Antihistaminika bei Pruritus/ Flush/ abdominellen Beschwerden o z. B. Cromoglycin-Säure bei GI-Symptomen o ausreichende Calcium-/ Vitamin D-Einnahme bei Osteopenien o Bisphosphonate bei Osteoporose o etc. * nur in schweren, Therapie-refraktären Fällen: zytoreduktive Therapie erwägen Auflistung der pharmakologischen Therapie-Optionen zur Symptomen-Kontrolle bei erwachsenen Patienten mit systemischer Mastozytose (angehängtes Paper): "How I treat patients with indolent and smoldering systemic mastocytosis" (Animesh Pardanani, Blood : ; Tabelle 3, S. 3090) Seite 15
16 Therapie der ISM 2/6 Inzwischen&z.&T.& alterna;ve& Präparate& Aushändigung Notfallset + Notfallausweis regelmäßige Verlaufskontrollen und Therapie- Reevaluation Notfallset systemische Mastozytose: Erwachsene * H1- Antihistaminikum: Fenistil Tropfen; ½ Flasche * Glukokortikoid: Celestamine N 0,5 liquidum; ½ Flasche * Adrenalin Autoinjektor: Fastject ; Spritze in den Oberschenkel Kinder * H1-Antihistaminikum: Fenistil Tropfen; Tropfen * Glukokortikoid: Rectodelt 100 Zäpfchen; 1 Zäpfchen * Adrenalin Autoinjektor: Fastject Junior o nur für Kinder mit kg Körpergewicht; Spritze in den Oberschenkel Verlaufskontrollen bei indolenter systemischer Mastozytose: * ca. 3-6-monatliche Verlaufskontrollen o inkl. Tryptase * weiterführende Diagnostik bei klinischer oder laborchemischer Veränderung o Tryptase o (manuelles) Differentialblutbild o ggf. Knochenmarkpunktion (entsprechend der bestehenden Symptomatik/ Befunden) * Einleitung einer antihistaminergen/ Mastzell-stabilisierenden Therapie bei Symptomen Seite 16
17 Besondere& Bedeutung&von& Forschungs9 material&bei& seltenen&&&&&&&&&&& Erkrankungen& Register& Deutsches MPN- Register Seite 17
18 MCASundindolentesystemischeMastozytoseTTherapie ISM&=&keine&B9&oder&C9Findings,&im& Vordergrund&stehende& Mastzellmediator9Symptoma;k& Seite 18
19 Fortgeschri~enesystemischeMastozytoseTTherapie SSM&=&2/3&B9Findings& Mastzellmediator9 Symptome&auch&vorhanden& Seite 19
20 Zytoreduk;ve& Therapie& 1. Interferon& 2. Cladribin& 3. [Midostaurin]& Zytoreduktive Therapie Therapie der SSM 3/6 Zytoreduktive Therapie indiziert bei progressiver Symptomatik unter konservativer/ antihistamierger Basistherapie: (Pegyliertes) Interferon: * Erstlinientherapie * ggf. Prednisone (30-60mg/d) zu Therapiebeginn zusätzlich zur Steigerung der Tolerabilität und des Ansprechens * Ziel: o Verbesserung Mediator-assoziierter Symptomatik, gastrointestinaler Symptome, Rash, Osteoporoese, Zytopenien, Aszites und Hepatosplenomegalie; Reduktion der Mastzellinfiltration (KM) * Therapiedauer: solange Tolerabilität erhalten und Benefit offensichtlich Cladribin: * bei IFN-Intoleranz/ -Kontraindikation/ fehlendem Ansprechen * 5mg/m²/d oder mg/kg/d als 2-stündige Infusion, 5 Tage alle 4-8 Wochen * bis zu 6 Zyklen * CAVE: Myelosuppression und Lymphopenie o Pneumocystis jirovecii-prophylaxe [Midostaurin (PKC 412):] * ggf. im Rahmen compassionate use -Programm bei ASM erhältlich * weitere Daten zum Einsatz bei indolenter/ smoldering SM erwartet *d.h.verringerung dermastzellen, Hemmungihres Wachstums Seite 20
21 AggressivesystemischeMastozytoseTTherapie Interferon& Cladribin& Midostaurin& Unterscheidung:&langsamer&vs.& rapider&verlauf&der&asm,& Mediator9Symptome&selten& Seite 21
22 Therapie der ASM/MCL 5/6 Seite 22
23 SystemischeMastozytose Neuesseit2014 SMzukünuignicht&mehr&MPNinWHOKlassifikaCon MCASistetwasanderesalsSM(AkCvierungsta~Wachstum),auch genecscherhintergrund? KITTMutaConsnachweisauchimBlutmöglich MutaConenanderer&Gene&wichCgfürVerlauf(SRSF2,ASXL1,RAS,...)? BedeutungderKITD816V9Allel9Last& Chronische&Form&derMastzellTLeukämie NeueMedikamente(Masi;nib) REGISTER(ECNModerlokal)& Seite 23
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