Prionen und Prionkrankheiten

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1 Prionen und Prionkrankheiten herausgegeben von gemeinsam mit Detlev Riesner und Hans Kretzschmar W DE G Walter de Gruyter Berlin New York 1

2 Inhaltsverzeichnis Themenbereich I: 1 Historische Einführung: Prionen und Prionkrankheiten Einleitung Zur Ursache der Prionkrankheiten Scrapie: Archetyp der Prionkrankheiten Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und andere Prionkrankheiten des Menschen Die Scrapie-Kuru-Connection Die ätiologische Vielfalt der Prionkrankheiten Eine neue Ära der Infektiologie Neue" Prionkrankheiten Ansteckungsfähigkeit (Kontagiosität) versus Übertragbarkeit (Transmissibilität) Zusammenfassung: Gemeinsamkeiten von Prionkrankheiten bei Mensch und Tier Synopsis historischer Ereignisse, Entdeckungen und Erkenntnisse von Die der Kuru-Forschung Einleitung Von der Steinzeit in die Neuzeit: Die Fore People Die Entdeckung der Kuru Das Ritual Tukabu" Der Anfang der Kuru-Forschung Ein Kuru-Spital in Okapa Die Ausbreitung der Kuru Das pathologische Bild Die Nahrung der Fore Die geographische Ausbreitung der Epidemie und die verwandtschaftliche Beziehung der Kuru-Opfer Der Ahnenkult Zu den sozialen Auswirkungen Die Entdeckung der Übertragbarkeit Des Rätsels Lösung 34 3 Die der Erforschung von Prionen 36 Stanley B. Prusiner 3.1 Einleitung Tier und Mensch betroffen Auf der Suche nach der Ursache Unglaubliche Entdeckung Bestimmte Prionkrankheiten können vererbt werden Ein Protein - zwei Gesichter Das Geheimnis der Erregerstämme Überwindung der Artenschranke (Speziesbarriere) Prion-Krankheiten können womöglich spontan entstehen Fehlende Therapie Verblüffende Ähnlichkeiten 49 Themenbereich II: Molekularbiologie und -genetik 4 Die verschiedenen Erreger-Hypothesen 53 Detlev Riesner 4.1 Einleitung Das Prion-Modell und seine Nomenklatur Die Virus-Hypothese Die Virino-Hypothese Das Nukleinsäureproblem 55 5 Die biophysikalische Charakterisierung des zellulären Prion-Proteins PrP c Rudi Glockshuber 5.1 Einleitung Die Herstellung des rekombinanten PrP c und die Identifizierung seiner gefalteten C-terminalen Domäne, PrP( )... 62

3 XVI Inhaltsverzeichnis 5.3 Vergleichende spektroskopische Charakterisierung des gesamten rekombinanten PrP c und seiner C-terminalen Domäne, PrP( ) Die reversible Faltung der C-terminalen Domäne des PrP c und die Identifizierung eines durch niedrige ph-werte induzierten Gleichgewichts-Entfaltungsintermediats von PrP( ) 65 6 Die Bestimmung der dreidimensionalen Struktur des zellulären Prion- Proteins PrP c 69 Kurt Wüthrich 6.1 Einleitung NMR-Strukturermittlung des rekombinanten PrP c der Maus (MoPrP c ) Erste Folgerungen aus der Kenntnis der dreidimensionalen MoPrP c -Struktur 72 7 Die Funktion des zellulären Prion- Proteins PrP Sc als kupferbindendes Protein an der Synapse 74 Jochen W. Herms und Hans Kretzschmar 1A Einleitung Bindungspartner von PrP c Funktionsverluste bzw. -Veränderungen in Pr«/? 0/0 -Mäusen Lokalisation von PrP c Elektrophysiologische Untersuchungen an /V«/? '"-Mäusen Kalziumaktivierte Kaliumströme in ivn/ /0 -Mäusen PrP c als kupferbindendes Protein Zusammenhang von Kupferbindung und elektrophysiologischen Eigenschaften 79 8 Die Scrapie-Isoform des Prion-Proteins p r psc - m Vergleich zur zellulären Isoform PrP c 81 Detlev Riesner 8.1 Einleitung Biologische und immunologische Eigenschaften von PrP Sc Chemische, biochemische und physikalische Eigenschaften von PrP c und PrP Sc Modelle für die Umwandlung von PrP c in PrP Sc 84 9 Die Phylogenetik des PrP 92 Hermann M. Schätz! 9.1 Einleitung Die Organisation des PrP-Gens Die vergleichende Analyse von PrP-Genen und Prion-Proteinen Modifizierte Mäuse in der Prionforschung 103 Charles Weissmann, Eckhard Flechsig, Alex J. Raeber, Antonio Cozzio und Adriano Aguzzi 10.1 Einleitung Erzeugung und Eigenschaften von PrP-losen Mäusen Reverse Genetik: Struktur-Funktions- Studien an PrP Hirntransplantate zur Untersuchung der Scrapie-Pathogenese und des Priontransports Die TSE-Erregerstämme 117 Martin H. Groschup und Thorsten Kuczius 11.1 Einleitung Definition des Begriffs Erregerstämme" Eigenschaften von TSE-Erregerstämmen Adaptation und Selektion Bekannte TSE-Erregerstämme bei verschiedenen Spezies Erklärungsansätze zur Entstehung und Existenz von TSE-Stämmen Die Konformation des Prion-Proteins codiert für quantitative Charakteristika von Prionstämmen 132 Jiri G. Safar, Fred Cohen und Stanley B. Prusiner 12.1 Einleitung Priondiversität Neue Hilfsmittel für das Studium von Prionisolaten Erkennung zahlreicher PrP Sc -Konformationen mit dem konformationsspezifischen Immunoassay (CDI) in situ Mögliche Weiterentwicklung 138

4 Inhaltsverzeichnis XVII Themenbereich III: Portraits der Prionkrankheiten 13 Portrait der Kuru Inkubationszeit, Übertragbarkeit und Empfänglichkeit Symptome und Verlauf der Krankheit Ist Kuru eine neue Krankheit? Maßnahmen zur Überwachung, Prävention und Bekämpfung Portrait der Creutzfeldt-Jakob- Krankheit (CJD) 147 Herbert Budka Inkubationszeit, Übertragbarkeit und Empfänglichkeit Symptome und Verlauf der Krankheit Ist CJD eine neue Krankheit? Maßnahmen zur Überwachung, Prävention und Bekämpfung Portrait der neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (nvcjd) 152 Robert G. Will Inkubationszeit, Übertragbarkeit und Empfänglichkeit Symptome und Verlauf der Krankheit Ist nvcjd eine neue Krankheit? Maßnahmen zur Überwachung, Prävention und Bekämpfung Portrait des Gerstmann-Sträussler- Scheinker-Syndroms (GSS) 158 Herbert Budka Inkubationszeit, Übertragbarkeit und Empfänglichkeit Symptome und Verlauf der Krankheit Ist GSS eine neue Krankheit? Maßnahmen zur Überwachung, Prävention und Bekämpfung Portrait der letalen familiären Schlaflosigkeit (FFI) 162 Herbert Budka Inkubationszeit, Übertragbarkeit und Empfänglichkeit Symptome und Verlauf der Krankheit Ist FFI eine neue Krankheit? Maßnahmen zur Überwachung, Prävention und Bekämpfung Portrait der Traberkrankheit bei Schaf und Ziege (Scrapie) 165 Linda Detwiler Inkubationszeit, Übertragbarkeit und Empfänglichkeit Symptome und Verlauf der Krankheit Ist Scrapie eine neue Krankheit? Maßnahmen zur Überwachung, Prävention und Bekämpfung 170

5 XVIII Inhaltsverzeichnis Portrait der BSE beim Rind Inkubationszeit, Übertragbarkeit und Empfänglichkeit Symptome und Verlauf der Krankheit Ist BSE eine neue Krankheit? 20 Portrait der Prionkrankheiten bei Zootieren James K. Kirkwood Inkubationszeit, Übertragbarkeit und Empfänglichkeit Symptome und Verlauf der Krankheit Sind BSE und FSE bei Zootieren neue Krankheiten? 21 Portrait der chronisch zehrenden Krankheit der Hirschartigen (CWD) Elizabeth S. Williams Inkubationszeit, Übertragbarkeit und Empfänglichkeit Symptome und Verlauf der Krankheit Ist CWD eine neue Krankheit? Maßnahmen zur Überwachung, Prävention und Bekämpfung Portrait der übertragbaren spongiformen Hirndegeneration der Nerze (TME) William J. Hadlow Inkubationszeit, Übertragbarkeit und Empfänglichkeit Symptome und Verlauf der Krankheit Ist TME eine neue Krankheit? Maßnahmen zur Überwachung, Prävention und Bekämpfung Portrait der übertragbaren spongiformen Hirndegeneration der Katzen (FSE) Marion Hewicker- Trautwein Inkubationszeit, Übertragbarkeit und Empfänglichkeit Symptome und Verlauf der Krankheit Ist FSE eine neue Krankheit? Maßnahmen zur Überwachung, Prävention und Bekämpfung Portrait der experimentellen Prionkrankheit beim Schwein Joachim Pohlenz Inkubationszeit, Übertragbarkeit und Empfänglichkeit Symptome und Verlauf der Krankheit Ist SSE eine (neue) Krankheit? Maßnahmen zur Überwachung, Prävention und Bekämpfung

6 Inhaltsverzeichnis XIX 25 Portrait der spongiformen Hirndegeneration ohne gesicherte Übertragbarkeit beim Strauß 202 Joachim Pohlenz Inkubationszeit, Übertragbarkeit und Empfänglichkeit Symptome und Verlauf der Krankheit Ist ASE eine (neue) Krankheit? Maßnahmen zur Überwachung, Prävention und Bekämpfung Die Pathophysiologie von Prionkrankheiten nach peripherer Übertragung 231 Walter J. Schulz-Schaeffer, Michael Beekes und Hans Kretzschmar 28.1 Einleitung Verabreichung des Erregers in Tierexperimenten Zellkulturexperimente Periphere Infektionswege Bedeutung des hämatopoetischen Systems, insbesondere der Milz Speziesspezifische Unterschiede Die neuronale Ausbreitung des Infektionsprozesses zum ZNS 233 Themenbereich IV: 26 Die und Genetik der Prionkrankheiten beim Menschen. 207 Hans Kretzschmar 26.1 Einleitung Allgemeines zur Neuropathologie der humanen Prionkrankheiten Das humane Prion-Protein und das PRNP Polymorphismen des PRNP Spezielles zur Neuropathologie der einzelnen Formen des Menschen Genetik der Prionkrankheiten des Menschen Die der Prionkrankheiten beim Tier 225 Marion Hewicker-Trautwein, William J. Hadlow, Linda Detwiler, Elizabeth S. Williams und Joachim Pohlenz 27.1 Einleitung der Scrapie der TME der CWD der BSE der FSE der experimentell transmissiblen Suiden Spongiformen Enzephalopathie (SSE) der Spongiformen Enzephalopathie beim Strauß (ASE) 229 Themenbereich V: Erfassung, Klinik und Diagnostik 29 Die Überwachung der Prionkrankheiten des Menschen 239, Hans Kretzschmar, Otto Windl und Adriano Aguzzi 29.1 Einleitung Überwachung in der ambulanten und stationären Medizin Überwachung in der Neuropathologie und in Diagnostiklaboratorien Die internationale Zusammenarbeit und die Rolle der nationalen Gesundheitsbehörden Epidemiologische Überwachung und Fallkontrollstudien Die Klinik der Prionkrankheiten des Menschen 247 Matthias Sturzenegger 30.1 Einleitung Differentialdiagnose und paraklinische Zusatzabklärungen Klinik der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) Klinik der neuen CJD-Variante (nvcjd) Klinik des Gerstmann-Sträussler- Scheinker Syndroms (GSS) Klinik der Fatal Familial Insomnia (FFI) Klinik der Kuru 260

7 XX Inhaltsverzeichnis 31 Die klinischen Diagnostikmethoden bei Prionkrankheiten des Menschen 261 Inga Zerr und Sigrid Poser 31.1 Einleitung Probleme der klinischen Klassifikationskriterien Elektroenzephalogramm (EEG) Liquordiagnostik Liquordiagnostik bei der neuen Variante der CJD (nvcjd) Liquordiagnostik bei genetisch bedingten (familiären) Formen von Prionkrankheiten Andere biochemische Parameter Prion-Protein-Nachweis Bildgebung Zuverlässigkeit diagnostischer Zusatzverfahren Die Überwachung der Prionkrankheiten des Tieres 272, Marcus G. Doherr und Martin H. Groschup 32.1 Einleitung Passive" Überwachung von Prionkrankheiten Aktive" Überwachung von Prionkrankheiten Die Klinik der BSE 277 Ernst Schicker 33.1 Einleitung Anamnese und Verlauf zur BSE Befunde der klinischen Allgemeinuntersuchung Befunde der neurologischen Untersuchung Laborbefunde Die Klinik der Scrapie 284 Martha J. Ulvund 34.1 Einleitung Anamnese Befunde der klinischen Allgemeinuntersuchung zur Scrapie Verlauf Befunde der neurologischen Untersuchung Laborbefunde Die immunologische Diagnose der BSE 290 Bruno Oesch und Markus Moser 35.1 Einleitung Unterscheidung von normalem und krankheitsspezifischem Prion-Protein Immunologischer Nachweis von PrP Sc in Hirngewebe Diagnostische Methoden, die auf physikalischen Eigenschaften von PrP Sc beruhen 294 Themenbereich VI: 36 Die und der Creutzfeldt-Jakob- Krankheit 299 Inga Zerr und Sigrid Poser 36.1 Einleitung Deskriptive der sporadischen CJD (scjd) und der erworbenen CJD-Formen Inkubationszeit und deren Einflußfaktoren Genetischer Hintergrund der familiären Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (fcjd) Die epidemiologische Erfassung der Prionkrankheiten des Menschen Inga Zerr, Olaf Gefeiler, Hans Kretzschmar und Sigrid Poser 37.1 Einleitung Hintergrund der epidemiologischen Datenerfassung Diagnostische Erfassung Abgleich der erfaßten Daten Epidemiologische Erfassung Berechnung der Inzidenz (Krankheitshäufigkeit) Alters- und geschlechtsspezifische Inzidenz Die der Kuru 312 und Michael Alpers 38.1 Einleitung Häufigkeit der Fälle und Verlauf der Epidemie 312

8 Inhaltsverzeichnis XXI 38.3 Die geographische Verbreitung und damit verbundene kulturelle Begebenheiten Verteilung nach Geschlechts- und Altersklassen Soziokulturelle Hintergründe der Geschlechts-und Altersverteilung Erklärung der Überlebenszeitkurve (Infektionszeitpunkt und infektiöse Dosis) Erklärung der Kuru-Fälle bei Kindern (Übertragungswege) Fazit und heutige Bedeutung der Kuru Der Verlauf der BSE-Epidemie und Parameter, die darauf Einfluß nehmen 320 und Susanne Dahms 39.1 Einleitung Epidemiologische Grunddaten der britischen BSE Parameter, die den Verlauf der Epidemiekurve determinieren Die Ursache der BSE-Epidemie Susanne Dahms, und John W. Wilesmith 40.1 Einleitung Die Fall-Serie-Studie: Entstehung der Mischfutterhypothese Die Fall-Kontroll-Studie: Prüfung der Mischfutterhypothese BSE außerhalb Großbritanniens: Einschleppung durch Rinder oder Tiermehl Einleitung BSE in der Welt BAB-BSE-Subepidemie am Beispiel der Schweiz Epidemiologische Daten Spezifische Studienfragen zu der BAB-BSE-Subepidemie Maßnahmen Die Überwachungsqualität als Determinante der BSE-Inzidenz einzelner Länder 355 Themenbereich VII: Übertragbarkeit 42 Die natürliche" und iatrogene Übertragbarkeit der Prionkrankheiten 361 Martin H. Groschup, und Anne Buschmann 42.1 Einleitung Natürliche Übertragungen innerhalb der betroffenen Spezies Natürliche Übertragungen der Scrapie- Erreger über Speziesgrenzen hinweg Natürliche Übertragungen des BSE- Erregers über Speziesgrenzen hinweg Iatrogene Übertragungen in der Humanund Veterinärmedizin Genetisch determinierte Empfänglichkeit Die experimentelle Übertragbarkeit der Prionkrankheiten 371 Martin H. Groschup und Anne Buschmann 43.1 Einleitung Kurzer geschichtlicher Überblick Versuchsaufbau experimenteller Übertragungsstudien Experimentelle Übertragbarkeit von Prionkrankheiten des Menschen Experimentelle Übertragbarkeit von Prionkrankheiten des Tieres Untersuchungen zum Erregergehalt in peripheren Organen Infektionsversuche zur Erforschung der Erregerausbreitung im Organismus 376 Themenbereich VIII: Erreger-Inaktivierung 44 Die chemische Desinfektion und Inaktivierung von Prionen 381, Albert Leutwiler, Radulf C. Oberthür und Hans-Rudolf Widmer 44.1 Einleitung Grundlagen der chemischen Inaktivierung von Prionen Voraussetzungen für die Wirksamkeit chemischer Desinfektionsmittel Wirksamkeitsprüfung von potentiellen Wirkstoffen gegen Prionen 384

9 XXII Inhaltsverzeichnis 44.5 Geeignete chemische Desinfektionsmittel zur Inaktivierung von Prionen Denaturierungsmittel Ungeeignete oder weniger geeignete Desinfektionsmittel Die Inaktivierung von Prionen durch Hitze 389 Radulf C. Oberthür 45.1 Einleitung Physiko-Chemie der Hitzeeinwirkung auf komplexe biogene Strukturen Kinetik der thermischen Denaturierung und Inaktivierung Versuchsaufbau zur thermischen Inaktivierung Ergebnisse der bisherigen Versuche Praktische und theoretische Bedeutung bisheriger Erkenntnisse 397 Themenbereich IX: Prävention 46 Die Prävention von Prionkrankheiten in der Arzneimittel- und Kosmetikaproduktion 401 Michael Ruffing und Helena Windemann 46.1 Einleitung Regelungen zur Prävention bei Arzneimitteln und Kosmetika Die Bewertung der Arzneimittel-Sicherheit hinsichtlich Prionkrankheiten Regelungen zur Prävention bei Gelatine Regelungen zur Prävention bei Talg und Talgderivaten Die Prävention von Prionkrankheiten im medizinischen Bereich 415, Georg Pauli, Stefan Harbarth, Hans-Rudolph Widmer und Dietrich Simon 47.1 Einleitung Krankenversorgung durch Pflegepersonal Akzidentelles Übertragungsrisiko im beruflichen Bereich Iatrogenes Übertragungsrisiko im medizinischen Bereich Prävention bei Eingriffen, von denen ein erhöhtes Übertragungsrisiko ausgeht Prävention bei der Gewinnung und Weiterverarbeitung von Untersuchungsmaterial Desinfektion und Sterilisation kontaminierter Instrumente und Materialien Dekontamination nach Eingriffen an Patienten, von denen ein erhöhtes Übertragungsrisiko ausgeht Dekontamination nach Eingriffen an Patienten, von denen kein erhöhtes Übertragungsrisiko ausgeht Prävention in fachspezifischen Bereichen Zum Umgang mit dem Leichnam bis zur Bestattung Abfallentsorgung in Krankenhaus und Laboratorium Die Prävention in der bei Verdacht auf eine Prionkrankheit 423 Walter J. Schulz-Schaeffer, Armin Giese und Hans Kretzschmar 48.1 Einleitung Durchführung der Autopsie Dekontamination und Erregerresistenz Die Prävention von Prionkrankheiten im Forschungslabor 427 Alex J. Raeber und Adriano Aguzzi 49.1 Einleitung Einstufung von Prionen in Risikogruppen Risikobewertung für Arbeiten mit Prionen oder Prion-Proteinen (PrP) Risikoklassifizierung für den Umgang mit Prionen oder Prion-Proteinen (PrP) Sicherheitsmaßnahmen für den Umgang mit Prionen Inaktivierung von Prionen im Forschungslabor Postexpositionelle Prophylaxe nach Verschüttungen und Unfällen 430 Themenbereich X: Risikoeinschätzung und Bekämpfung 50 Der Zusammenhang zwischen der neuen CJD-Variante und der BSE Moira E. Bruce, Robert G. Will, James W. Ironside und Hugh Fräser Einleitung 435

10 Inhaltsverzeichnis XXIII 50.2 Erregerstamm-Typisierung mit Hilfe von Mäusen Übertragungen von TSE des Tieres auf Mäuse Übertragungen von TSE des Menschen auf Mäuse: nvcjd und scjd Schlußfolgerung Die Risikoeinschätzung einer Übertragung von Prionkrankheiten durch Blut, Augenhornhaut und Hirnhaut 440 Johannes Löwer 51.1 Einleitung Blut Augenhornhaut (Cornea) Harte Hirnhaut (Dura mater) Die Risikoeinschätzung und -minimierung von BSE 456 Radulf C. Oberthür, Bram E. Schreuder, Aline A. de Koeijer 52.1 Einleitung Hintergründe der vorliegenden Methodik zur Risikoeinschätzung Definition des Begriffs Risiko" Dosis-Wirkungsbeziehungen bei der BSE Die Reproduktionszahl Die Reproduktionszahl in Großbritannien im Laufe der Zeit Maßnahmen zur Verringerung der Reproduktionszahl Praktische Bedeutung einer Risikoeinschätzung BSE-Bekämpfung zum Schutz der Verbraucher und der Tierpopulation: international zu empfehlende Maßnahmen 470 und Paul Infanger 53.1 Einleitung Ziel der BSE-Bekämpfung, -Prävention und -Überwachung Erreichbarkeit des Zieles Maßnahmen im Überblick Überwachungsmaßnahmen im einzelnen Präventionsmaßnahmen: Unbedenkliche versus gefährliche Bestandteile von Rindern Maßnahmen bei Feststellung von BSE Risikoreduktion im Schlachtbetrieb Bemerkungen zu unbedenklichen Lebensmitteln und Bestandteilen boviner Herkunft Impfstoffe, Arzneimittel und -hilfsstoffe (Talg, Pharmagelatine) sowie Kosmetika Maßnahmen im Rahmen des internationalen Handels Die Kontrolle der Einhaltung des Tiermehl-Beimischungsverbotes durch Mikroskopie 494 Daniel Guidon 54.1 Einleitung Futtermittelkontrolle als vorgelagerte Lebensmittelkontrolle Die Scrapie-Bekämpfung: international empfohlene Maßnahmen. 497 Marcus G. Doherr und Nora Hunter 55.1 Einleitung Beurteilungskriterien des Scrapie-Status eines Landes Überwachungssysteme Maßnahmen zur Bekämpfung von Scrapieausbrüchen Geschichtliche Entwicklung und potentielle Einschleppungsrouten Nationale Tier-Identifikationssysteme und Tierverkehrskontrollen Genetische Einflüße Der PrP-Genotyp als Marker für Scrapie-Empfänglichkeit 502 Nora Hunter 56.1 Einleitung Experimentelle Scrapie und PrP-Genotypen beim Schaf Natürlich vorkommende Scrapie und PrP-Genotypen beim Schaf Zu einigen Methoden der PrP-Gentypisierung von Schafen Die Scrapie-Bekämpfung auf nationaler Ebene 506 Kristin Thorud und Gunnar Hagen 57.1 Einleitung Scrapie-Überwachung Bekämpfung und Ausrottung von Scrapie Maßnahmen zur Scrapie-Prävention

11 XXIV Inhaltsverzeichnis 58 Scrapie versus BSE im Schaf: Risikoabwägung für Mensch und Tier Einleitung Scrapie: Risikoabwägung für Mensch, Menschenaffen und Fleischfresser (Katzen) BSE im Schaf: Risikoabwägung für Mensch und Tier 515 Abkürzungen, Terminologie und Zeichenerklärung 523 Literaturverzeichnis 529 Ausgewählte Internetadressen zu Prionen und Prionkrankheiten 579 Autorenverzeichnis 581 Lebenslauf der Herausgeber 585 Register 587 Schlußwort 521