Immundefekte und Autoimmunität - Überblick

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1 Immundefekte und Autoimmunität - Überblick Dr. Gundula Notheis Immundefekt-Ambulanz Dr. von Haunersches Kinderspital München dsai Ärztliche Fortbildung März 2013

2 Immunsystem und Autoimmunität Kontrolle von Infektionen (körperfremde Pathogene) Toleranz gegenüber körpereigenen Antigenen Zentrale Toleranz: Entfernung von autoreaktiven T-Zellen während der Thymusentwicklung (Apoptose, Veränderung der Rezeptorpräsentation) Periphere Toleranz: Verhinderung von autoagressiven Reaktionen in peripheren Organen, ausgelöst durch autoreaktive T-Zellen, die der zentralen Toleranz entgehen (regulatorische T-Tellen) Jede Störung der zentralen oder peripheren Toleranz führt zur Autoimmunität

3 Immunsystem und Autoimmunität Störungen des Immunsystems führen zu paradoxen Reaktionen - ungenügende Reaktion auf infektiöse Pathogene erhöhte Empfänglichkeit für Infektionen - fehlgesteuerte Reaktionen auf körpereigene Antigene

4 Ursachen der Autoimmunität Auswirkung des Gendefektes auf die Anzahl und Funktion von regulatorischen T-Zellen (Treg) Hypomorphe Mutationen in Genen, die typischerweise mit einem schweren Immundefekt assoziiert sind Autoantikörper gegen Zytokine repräsentieren einen neuen Mechanismus durch welchen Autoreaktivität einen primären Immundefekt imitieren kann

5 Primäre Immundefekte definiert durch Autoimmunität APECED (Autoimmune Polyendokrinopathie Candidiasis ektodermale Dystrophie) IPEX (Immundysregulation Polyendokrinopathie Enteropathie, X-linked) ALPS (Autoimmun lymphoproliferatives Syndrom)

6 APECED Epidemiologie: Finnen 1: Sardiniern 1: Vererbung: autosomal rezessiv Genetik: Mutationen im Gen, das den Transkriptionsfaktor AIRE (Autoimmunregulator) kodiert Lokalisation auf Chromosom 21q22.3 Expression in thymischen Epithelzellen und in dendritischen Zellen >50 Mutationen Keine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp

7 APECED Pathogenese AIRE als Transkriptionsfaktor für die Induktion und Aufrechterhaltung normaler T-Zell-Toleranz Hohe Antikörpertiter: - IFN-α,IFN-ß, IFN-ω, - IL-22, IL-17 (korreliert mit Candidabefall) - Interaktion zwischen AIRE und dectin-1 (pattern-recognition Rezeptor) wichtig für die angeborene Immunität gegen Pilzinfektionen

8 APECED Klinik Chronische mukokutane Candidasis, 1. Manifestation (5. Lebensjahr) Nebenschilddrüsenunterfunktion (10. Lebensjahr) Nebennierenrindeninsuffizienz (15. Lebensjahr)

9 APECED Candidiasis Orale Candidasis häufigste Erstmanifestation Cheilitis angularis Entzündung der ganzen Mundmukosa Hyperplastische chronische Entzündung mit dicken weißen Belägen Erhöhtes Karzinomrisiko Ösophagitis Magen-Darm-Trakt Abdominalschmerzen, Durchfall, perineales Ekzem

10 APECED Endokrinopathien Hypoparathyreodismus, initial mit Hypokalzämie Hypogonadismus, Folge primärer Gonadenstörung, 60% der Mädchen und 40% der Jungen (Manifestationsalter ca. 14 Jahre) Diabetes mellitus Typ 1 Selten Diabetes insipidus, Wachstumshormonmangel, Schilddrüsenunter- oder überfunktion Perniziöse Anämie als Folge einer Autoimmungastritis Chronische Hepatitis Nebennierenrindeninsuffizienz

11 APECED weitere Symptome Alopezie Vitiligo Urticaria-ähnliches Erythem mit Fieber Zahnschmelzhypoplasie Dystrophie der Hand- und Fußnägel Keratokonjunktivitis Iridozyklitis Milzatrophie funktionelle Asplenie

12 What is the burden of living with APECED in 2012 Kluger N. Clin Endocrinol (Oxf) 2012 Oct 31

13 APECED Therapie Verlaufskontrollen alle 6-12 Monate, psychologische Betreuung Orale Hygiene, zahnärztliche Kontrollen Lokale, (selten) systemische Therapie mit Antimykotika Impfung gegen bekapselte Bakterien Lebendimpfungen kontraindiziert evtl. Antibiotika-Prophylaxe Hormonsubstitution Immunsuppressive Therapie bei Autoimmunhepatitis, interstitieller Nephritis, Bronchiolitis

14 IPEX (Immundysregulation Polyendokrinopathie Enteropathie, X-linked) Vererbung: X-chromosomal rezessiv Genetik: 20 verschiedene Mutationen im Gen für den Transkriptionsfaktor FOXP3 FOXP3 ist wichtig für Produktion von regulatorische T-Zellen (Treg, Untergruppe der CD4-Zellen) Treg supprimieren aktivierte T-Zellen, schützen den Organismus vor überschießender Immunantwort Epidemiologie: sehr selten, Inzidenz und Prävalenz noch unbekannt

15 IPEX Klinik Enteropathie, Dermatitis, Endokrinopathie bereits kurz nach Geburt oder in den ersten Lebensmonaten Durchfälle: schleimig bis blutig oder wässrig, schwer behandelbar Dermatitis: ekzematös, ichthyosiform, bullös, erythematös psoriasiforme Veränderungen selten autoimmune Alopecia oder

16 IPEX Klinik Endokrinopathie: Diabetes mellitus Typ1, Hypo-bzw. Hyperthyreoidismus Hämolytische Anämie, Thrombozytopenie mit erhöhter Blutungsneigung Tubuläre Nephropathie Erhöhte Empfänglichkeit gegenüber Infektionen durch unterschiedliche Erreger (Enterokokken, Staphylokokken, Zytomegalievirus, Candida) Sepsis, Meningitis, Pneumonie, Osteomyelitis

17 IPEX Histopathologie massive Atrophie der Villi des GI-Traktes Erosionen der Mukosa und lymphozytäre Infiltrate der Lamina propria des Dünndarmes Lymphozytäre Infiltrate in Schilddrüse und Pankreas mit völliger Zerstörung der Inselzellen Lymphozytäre Infiltrate auch in Haut, Leber und Gehirn

18 Darm und Pankreas bei IPEX-Patient Torgerson TR, Ochs HD. J Allergy Clin Immunol 2007

19 IPEX Prognose Ohne Behandlung Tod infolge von Durchfall, Malnutrition, Sepsis und/oder metabolischer Entgleisungen des Diabetes mellitus bis zum 2. Lebensjahr Bei Restfunktion von FOXP3 Überleben bis zum 30.LJ

20 IPEX Therapie Immunsuppression mit Cyclosporin A und Tacrolimus (FK-506) + (Steroide) Toxizität, dadurch zeitlich begrenzt Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation - frühzeitig, vor irreversibler Organschädigung - Langzeiterfolg limitiert

21 Primäre Immundefekte mit Autoimmunität und definiertem Gendefekt Omenn Syndrom STAT5b Defizienz IL-2R alpha (CD25)Defekt Wiskott-Aldrich Syndrom DiGeorge-Syndrom Hyper-IgM-Syndrome Hyper-IgE Syndrome Septische Granulomatose Dentritische Zellen Defizienz-Syndrome (DCML und IRF-8) Komplementdefekte

22 Omenn-Syndrom Hypomorphe Mutationen in RAG1/RAG2 bei SCID-Patienten Residuale T-Zell-Entwicklung gestörte Interaktion zwischen medullären Epithelialzellen des Thymus und der Thymozyten gestörte immunologische Toleranz autoaggressive T-Zellen werden nicht abgebaut und Treg nicht generiert Charakterisiert durch Expansion von oligoklonalen T-Zellen, erhöhtem IgE, Erythrodermie, Lymphadenopathie, entzündliche Darmerkrankung

23 Omenn-Syndrom

24 Omenn-Syndrom

25 DiGeorge-Syndrom Mikrodeletion in der Region 22q11.2 Fehlerhafte Morphogenese: 3. und 4. entodermale Schlundtasche und der ektodermalen Kiemenbögen aus der sich Thymus und Nebenschilddrüse entwickeln 1.und 2. Schlundtasche (Lippen, Tonsillen, Ohren) 5. Schlundtasche (Pulmonalarterie)

26 DiGeorge-Syndrom Kardinalsymptome T-Zelldefekt infolge Thymushyplasie (-aplasie, sehr selten) Hypoparathyreoidismus infolge Hypo- oder Aplasie der Nebenschilddrüse kongenitale Herz-oder Gefäßfehlbildungen typische Gesichtsdysmorphie mit tiefsitzenden dysplastischen Ohren, Hypertelorismus, Mikrogenie, Gaumenspalte, kurzem Lippenphiltrum, Fischmund und antimongoloider Augenfalte

27 DiGeorge- Syndrom

28 DiGeorge-Syndrom Klinik Kardiale und pulmonale Komplikationen Tetanische Krampfanfälle Infektionen Psychomotorische Entwicklungsverzögerungen Antikörpermangel (IgA, IgG-Subklassen, IgG, Spezifische Ak-Störung auf Polysaccharidantigene) Autoimmunität

29 DiGeorge-Syndrom Reduziertes T-Zellrepertoire aufgrund der T-Zelldefizienz Beeinträchtigung der Treg Autoimmunität (8-10%) - Zytopenien (ITP, Autoimmunneutropenie, AIHA) - Hypothyreodismus - Arthritis

30 DiGeorge-Syndrom Therapie Kalzium, Vitamin D Herzoperation Pneumocystis jiroveci Prophylaxe mit Cotrimoxazol Immunglobulinsubstitution Bei komplettem DiGeorge-Syndrom: - Transplantation von Thymusgewebe - Stammzelltransplantation

31 Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) Vererbung: X-chromosomal rezessiv Kardinalsymptome: Thrombozytopenie, chronisches Ekzem, rezidivierende Infektionen Inzidenz: 1: Lebendgeborene Genetik: Mutation im WAS-Gen, keine Expression des WASP Funktion von WASP: - Kontrolle des Aktin-Zytoskeletts (mechanische Stabilisierung der Zelle) - Lymphozytäre Signalverarbeitung - Differenzierung von Thrombozyten

32 Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) mögliche Ursachen der Autoimmunität Gestörte Entwicklung und Funktion von Treg Gestörte T-Zell-Apoptose Ungenügende Clearance abgestorbener Partikel und von Immunkomplexen durch Makrophagen

33 WAS Klinik Blutungen (Petechien, gastrointestinale und intrakranielle Blutungen) Infektionen v.a.durch Pneumokokken, Meningokokken, Haemophilus influenzae, Pneumocystis jiroveci, schwer verlaufende Varizlleninfektionen) Ekzem gleicht einer atopischen Dermatitis Lymphoretikuläre Malignome Autoimmunität (22-70%) AIHA, Vaskulitis, Arthritis, Autoimmunneutropenie, entzündliche Darmerkrankung, IgA-Nephropathie

34 WAS Moore MM. Pediatr. Dermatol 2007

35 WAS

36 WAS Therapie Antimikrobiell, Immunglobuline Diät (Kuhmilch- und Ei-frei ) Lokalbehandlung des Ekzems, systemische Steroide mit Vorsicht Stammzelltransplantation Experimentell Gentherapie

37 Hyper-IgM-Syndrome (HIGMS) Heterogene Gruppe genetischer Erkrankungen Ursache: Defekt im Isotypenwechsel (Unfähigkeit der B-Zellen von der IgM-Produktion auf z.b. IgG umzuschalten) Verminderung von IgG, IgA und IgE IgM erhöht oder im Normbereich

38 Hyper-IgM-Syndrome (HIGMS) HIGM1: X chromosomal vererbt, CD40L Mutation CD40L wird auf aktivierten T-Zellen exprimiert, dadurch können diese mit CD40 auf B-Zellen, DC und Makrophagen interagieren Gestörte B-memory-Zellen Generierung T-Zellen vermitteln den B-Zellen nicht das nötige Signal zum Isotyp- Switch HIGM2: autosomal rezessiv (selten dominant), Mutation im AID (Activation-induced cytidin deaminase) Gen HIGM3: autosomal rezessiv, Mutation CD40 Gen

39 Hyper-IgM-Syndrome (HIGMS) HIGM4: mildere Form, mit IgG-Produktion, Gendefekt noch unbekannt HIGM5: autosomal rezessiv, Mutation im UNG (Uracil-DNA Glycosylase) Gen HIGM6:X-chromosomal, Mutation im IKBKG-Gen, welcher NEMO (NF-кB essential Modulator) kodiert Immundefekt + hypohidrotische ektodermale Dysplasie

40 NEMO

41 Hyper-IgM-Syndrome (HIGMS) Manifestation Autoimmunhämolytische Anämie Idiopathische Thrombozytopenie Chronische Neutropenie Polyarthritis Chronisch entzündl. Darmerkrank. Hashimoto Thyreoditis Typ I Diabetes mellitus Autoimmunhepatitis Chronische Uveitis Gendefekt AID, CD40L, NEMO AID CD40L AID, CD40L, NEMO AID, CD40L, NEMO CD40L AID AID AID

42 PID mit Autoimmunität und ungeklärtem Wirkungsmechanismus CVID (Common variable immunodeficiency disease) Selektiver IgA-Mangel

43 CVID Common variable Immunodeficiency Häufigste Immundefekt bei Erwachsenen Autoimmunerkrankungen bei 22% der Patienten bei Diagnosestellung und bei 36% im Verlauf Autoimmunerkrankungen häufiger bei Patienten mit Granulombildung und organspezifisch ITP geht häufig anderen Manifestationen voraus Gendefekte: ICOS, CD19,CD81,CD21, CD20, BAFF-R, TACI

44 CVID Hypothesen zur Entstehung der Autoimmunität Mangelnde Entfernung autoreaktiver B-Zellen Unnormale Ligand Interaktion (reduzierte CD40 Expression auf B- Zellen) Erhöhte Expansion von autoreaktiven B-Zellen Verminderte Aktivierung von STAT5b durch verminderte Phosphorylierung von STAT5b-Protein gestörte Funktion der Treg

45 CVID Manifestationen der Autoimmunität Idiopathische Thrombozytopenie Autoimmunhämolytische Anämie Autoimmunneutropenie Perniziöse Anämie Vitiligo Alopezie Diabetes mellitustyp 1 Hashimoto Thyreoiditis Atrophische Gastritis Zöliakie CED

46 CVID Manifestationen der Autoimmunität Primäre biliäre Zirrhose Guillain-Barré-Syndrom Sjögren Syndrom Systemischer Lupus erythematodes Rheumatoide Arthritis Juvenile rheumatoide Arthritis Dermatomyositis Vaskulitis

47 Zusammenfassung Viele Immundefekte sind mit Autoimmunerkrankungen assoziiert Autoimmunerkrankungen können zu Immundefizienz führen Autoimmunphänomene können der Manifestation z.b. eines CVID vorausgehen Deshalb bei Patienten mit Autoimmunerkrankung Bestimmung der Immunglobuline Umgekehrt bei Patienten mit Immundefekt (CVID) Screening nach Autoimmunerkrankungen An Immundefekt denken - unbehandelbaren früh auftretenden Durchfällen - ungewöhnlichen Exanthem, Ekzem

48 Literatur Gupta S, Louis AG. Tolerance and Autoimmunity in Primary Immunodeficiency disease: a Comprehensive Review. Clinic Rev Allerg Immunol.published online: 2013 Jan 9 Atkinson TP. Immune deficiency and autoimmunity. Curr Opin Rheumatol Sep;24(5): Cunningham-Rundles C. Autoimmunity in primary immune deficiency: taking lessons from aur patients. Clin Exp Immunol Jun;164 Suppl 2:6-11. Kluger N, Ranki A, Krohn K. APECED: is this a model for failure of T cell and B cell tolerance. Clin Endocrinol (Oxf) Oct 31. Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregualtion, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked: Forkhead box protein 3 mutations and lack of regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol Oct;120(4):