NUB Antrag 2018/2019 Bestimmung der Tumormutationslast

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1 Haben Sie externe Hilfestellungen zum Ausfüllen der Formblätter in Anspruch genommen? Wenn ja, bitte geben Sie an, welche Hilfestellung Sie in Anspruch genommen haben? Dieser Antrag wurde durch die deutsche Gesellschaft für Hämatologie und vorformuliert. 1.1 Angefragte Untersuchungs- und Behandlungsmethode für die Erstlinientherapiewahl des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms 1.2 Alternative Bezeichnung(en) der Methode Molekularpathologische Diagnostik der Tumormutationslast, TMB-Bestimmung 1.3 Beruht die neue Untersuchungs- und Behandlungsmethode vollständig oder in Teilen auf dem Einsatz eines Medizinproduktes? Hier nein ankreuzen 1.4 Wurde für diese angefragte Untersuchungs- und Behandlungsmethode von Ihrem Krankenhaus bereits vor dem eine Anfrage gemäß 6 Abs. 2 KHEntG an das InEK übermittelt? Ja/nein 1.5 Beschreibung der neuen Methode Definition Tumormutationslast Die Tumormutationslast (TMB, tumor mutation burden) ist definiert als die Anzahl der nichtsynonymen, somatischen und somit tumor-spezifischen Mutationen im Exom einer (1) (1) Tumorprobe. Keimbahn-Mutationen bleiben folglich unberücksichtigt. Die Tumormutationslast wird üblicherweise als Anzahl der Mutationen pro Bereich des Genoms (z.b. Megabase, Mb) angegeben. Die Höhe der Mutationslast variiert in den verschiedenen (2) (3) Tumorentitäten, ist aber auch innerhalb einer Tumorentität heterogen. Eine erhöhte Tumormutationslast kann u.a. durch ein defektes DNA-Reparatursystem (z.b. dmmr, deficient mismatch repair), Mutationen in der DNA-Replikationsmaschinerie (z.b. POLE Mutationen) oder durch mutagene Umwelteinflüsse wie Tabakrauch und UV- (2) (3) (4) Strahlung hervorgerufen werden. Tumore mit einer hohen Mutationslast können über eine höhere Anzahl an Neoantigenen verfügen, und damit über eine stärkere Immunogenität. Diese Tumore können als körperfremd vom Immunsystem erkannt werden. (5) (6) Eine hohe TMB wurde mit einer hohen Infiltration von cytotoxischen T-Zellen in die Tumormikroumgebung (TME, tumor microenvironment) assoziiert und gilt als potentieller Surrogatmarker für die (7) (8) (9) Neoantigenpräsenz. TMB wurde als potentieller prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf Immuntherapien identifiziert und ist daher aktuell in mehreren klinischen Forschungsprogrammen vertreten. Seite 1 von 5 Version DGHO NUB Antrag 19_79 _ Stand

2 (10) (11) (12) Durch eine retrospektive Analyse von TMB in den beiden CheckMate Studien 012 und 568 wurde der Cut-Off-Wert für TMB high mit 10 Mutationen pro Megabase für die (13) (14) Erstlinientherapie des NSCLC mit Nivolumab plus Ipilimumab definiert. Die klinische Wirksamkeit der Kombinationstherapie Nivolumab plus Ipilimumab bei 1L NSCLC Patienten mit hoher Tumormutationslast konnte in der Checkmate 227 Studie im Vergleich zur Chemotherapie mit dem Endpunkt PFS gezeigt werden (HR=0,58; 1-Jahres- PFS 42,6% vs. 13,2). (15) Auch die Ansprechrate (ORR, objective response rate) war bei Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit hoher Tumormutationslast mit 45,3% vs. 26,9% überlegen. (15) Das Zulassungsverfahren bei der EMA (European Medicines Agency) wurde, basierend auf o.g. Daten der Checkmate 227 Studie für die Kombinationstherapie von Nivolumab plus Ipilimumab für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (1L NSCLC), deren Tumoren eine Mutationslast von 10 Mutationen pro Megabase haben sowie keine bekannte positive EGFR- oder ALK- Mutation haben, im April 2017 gestartet. (18) Vorbehaltlich dieser Zulassungserteilung durch die EMA, wird die Diagnostik der Tumormutationslast als Begleitdiagnostik zwingende Voraussetzung für den fachinformations-konformen Einsatz o.g. Kombinationstherapie von Nivolumab und Ipilimumab sein. Die Tumormutationslast wird mit Hilfe von Next-Generation Sequencing (NGS), bestimmt. Für die Sequenzierung werden entweder alle kodierenden Bereiche (WES, whole exome sequencing) oder spezielle Genpanels (CGP, comprehensive gene panel) angereichert. (1) (10) In der Routinediagnostik kann die Genpanel-Testung Anwendung finden, um eine valide Aussage über die Tumormutationslast treffen zu können. Zur TMB-Bestimmung wird somit ein großes Panel (mind. 1 Megabase des kodierenden Genoms und 300 Gene) benötigt. Damit unterscheidet sich die TMB-Bestimmung in ihrem Umfang der untersuchten Gene deutlich von der Mutationssuche bzgl. Treibermutationen im Lungenkarzinom, für die eine sehr spezielle und damit limitierte Anzahl von Genen analysiert werden muss. Diagnostikhersteller bieten schon heute geeignete TMB-Assays zur Bestimmung der Tumormutationslast an. Diese Assays beinhalten die benötigten Reagenzien, um die Panel- Sequenzierung verlässlich und qualitätsgesichert durchführen zu können. Dabei können je nach verwendetem Assay unterschiedliche Sequenzierungsplattformen in Kombination mit unterschiedlichen bioinformatischen Auswerteprogrammen (Applications) verwendet werden. Seite 2 von 5 Version DGHO NUB Antrag 19_79 _ Stand

3 1.6 Mit welchem OPS wird die Methode verschlüsselt? Anmerkungen zu den Prozeduren Mit können genanalytische Verfahren kodiert werden, bei denen mindestens 13 genetischen Alterationen untersucht werden. Da zur mehr als 300 Gene analysiert werden müssen, erfolgt mit dem OPS-Code keine spezifische Abbildung des besonderen Umfangs/Aufwands der TMB-Bestimmung. 2.1 Bei welchen Patienten wird die Methode angewandt (Indikation)? Vorbehaltlich der Zulassungserteilung durch die EMA wird die Diagnostik der Tumormutationslast Voraussetzung für den fachinformations-konformen Einsatz der Kombinationstherapie von Nivolumab (Opdivo ) und Ipilimumab (Yervoy ) sein. Die hier skizzierte erwartete Zulassung entspricht dem aktuellen Datenstand; künftig können weitere Zulassungen erwartet werden, für die eine TMB-Bestimmung Voraussetzung für den fachinformations-konformen Einsatz sein wird. 2.2 Welche bestehende Methode wird durch die neue Methode abgelöst oder ergänzt? Die noch notwendige histopathologische Tumortypisierung wird durch die TMB-Bestimmung mittels Next- Generation-Sequencing nicht abgelöst, sondern muss weiterhin durchgeführt werden. Mit Hilfe des für die TMB-Bestimmung notwendigen Genpanels können allerdings je nach Methode zudem Aussagen über Treibermutationen, Translokationen oder Resistenzmutationen (z.b. EGFR, ALK, ROS1) getroffen werden, die heute schon wichtiger Bestandteil der pathologischen Differenzialdiagnostik des Lungenkarzinoms sind. Die separate Bestimmung dieser Mutationen könnte im all-in-one Ansatz der TMB-Bestimmung entfallen. Eine sequenzielle Stufendiagnostik würde damit überflüssig werden. 2.3 Ist die Methode vollständig oder in Teilen neu und warum handelt es sich um eine neue Untersuchungs- und Behandlungsmethode? Die Methode der TMB-Bestimmung mit Hilfe von Next-Generation Sequencing ist eine neue Diagnostikoption, die voraussichtlich zunächst bei der Behandlung von Patienten mit Lungenkarzinom zur Anwendung kommen wird. Insbesondere im Lungenkarzinom haben zielgerichtete Therapien einen deutlichen Vorteil ggü. Standardchemotherapien gezeigt. Demzufolge ist eine molekularpathologische Differenzialdiagnostik vor Therapiebeginn laut Leitlinien empfohlen, um die bekannten therapierelevanten Mutationen und Translokationen zu bestimmen. Mit der TMB-Bestimmung wird ein weiterer prädiktiver Marker zunächst für ein Ansprechen auf die Kombinationstherapie von Nivolumab plus Ipilimumab als Erstlinienbehandlung für Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom eingeführt. Für den fachinformations-konformen Einsatz der Kombinationstherapie wird die TMB-Bestimmung Voraussetzung sein. Seite 3 von 5 Version DGHO NUB Antrag 19_79 _ Stand

4 Die Bestimmung von TMB erfordert zwingend die aufwendige Methode des Next-Generation Sequencing, da TMB über keine andere Methode bestimmt werden kann. Dies unterscheidet die TMB-Bestimmung von der Bestimmung etablierter Mutationen im Lungenkarzinom. 2.4 Welche Auswirkungen hat die Methode auf die Verweildauer im Krankenhaus? Zur Veränderung der Verweildauer im Krankenhaus können derzeit aufgrund fehlender Erfahrungen keine Aussagen gemacht werden. 3.1 Wann wurde diese Methode in Deutschland eingeführt? Bei Medikamenten: Wann wurde dieses Medikament zugelassen? (Keine Vorgaben) 3.3 Wann wurde bzw. wird die Methode in Ihrem Krankenhaus eingeführt? 3.4 In wie vielen Kliniken wird diese Methode derzeit eingesetzt (Schätzung)? Ca. 10 pathologische Institute zur Zeit 3.5 Wie viele Patienten wurden in Ihrem Krankenhaus in 2017 oder in 2018 mit dieser Methode behandelt? In 2017 In Wieviele Patienten planen Sie im Jahr 2019 mit dieser Methode zu behandeln? 4.1 Entstehen durch die neue Methode Mehrkosten gegenüber dem bisher üblichen Verfahren? Wenn ja, wodurch? In welcher Höhe (möglichst aufgetrennt nach Personal- und Sachkosten)? Die Kosten für die mit Hilfe von Next-Generation Sequencing werden ca betragen. Sofern die TMB-Bestimmung auch zur Bestimmung von EGFR, ALK, KRAS und ROS1 genutzt wird, können die Kosten für diese molekulargenetischen Untersuchungen in Höhe von ca eingespart werden. Die Kosten für die TMB-Bestimmung entstehen zusätzlich zu den Kosten für die histopathologische Tumortypisierung, die bereits bei der Kalkulation der G-DRGs Berücksichtigung findet. In den für die TMB beim Lungenkarzinom besonders relevanten G-DRGs (Basis-DRG E71 und E02) werden mit der DRG-Kostenmatrix des G-DRG-Report-Browsers 2016/2018 für labormedizinische Leistungen lediglich Kosten in Höhe von ca. 300 Seite 4 von 5 Version DGHO NUB Antrag 19_79 _ Stand

5 bis 400 angegeben. 4.2 Welche DRG(s) ist/sind am häufigsten von dieser Methode betroffen? E71A, E71B, E71C, E71D 4.3 Warum ist diese Methode aus Ihrer Sicht derzeit im G-DRG-System nicht sachgerecht abgebildet? TMB wurde erst im Jahr 2018 in Deutschland etabliert. Für das Datenjahr 2017 können daher aus den Kalkulationshäusern keine Kostendaten für den Einsatz vorliegen. Eine sachgerechte Abbildung im G-DRG System wird damit nicht möglich. Die zusätzlichen Kosten von ca pro Diagnostik können aber mit den o.g. Fallpauschalen allein nicht ausreichend abgebildet werden. Aufgrund der hohen Kosten des Tests kommt es zu einer Schieflage in der/den betroffenen DRG. Seite 5 von 5 Version DGHO NUB Antrag 19_79 _ Stand