Parodontitis eine systemische Erkrankung? 06. Juni 2012, Uhr

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1 Parodontitis eine systemische Erkrankung? 06. Juni 2012, Uhr Dr. rer. nat. Sabine Schütt Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

2 Parodontitis als multifaktorielle Erkrankung Pathogene Bakterien Immunantwort Lebensstil Rauchen Mundhygiene Geschlecht Alter Parodontitis Systemische Entzündung + Prädisponierende Grunderkrankungen Diabetes, Adipositas u.a. Immungenetik Entzündungsgenetik

3 Parodontopathogene Markerkeime als Ursache und Symptom der Parodontitis Pathogene Bakterien Immunantwort Parodontitis Immungenetik Entzündungsgenetik

4 Die Entwicklung des Zahnbelages ist ein unvermeidlicher Prozess Attachment frühe Kolonisierer Laterales Wachstum Co-Aggregation späte Kolonisierer Vertikales Wachstum Zahnschmelz Taschentiefe

5 Parodontaler Biofilm Porphyromonas gingivalis Tanerella forsythus Eubacterium nodatum Treponema denticola Aggregatibacter actinomycetemcomitans Parvimonas micra Fusobacterium nucleatum Campylobacter showae/rectus Actinomyces spp V.parvula E.corrodens S. gordonii S. gordonii S. gordonii S. gordonii S. oralis S. sangius S. oralis Zahnoberfläche nach Rickhard et al. (2003), TRENDS in Microbiology Vol. 11(2):

6 Die Entwicklung des Zahnbelages ist ein unvermeidlicher Prozess Attachment frühe Kolonisierer Laterales Wachstum Co-Aggregation späte Kolonisierer Vertikales Wachstum Zahnschmelz Taschentiefe

7 Pyramidenmodell Bakterielle Komplexe des subgingivalen Plaque (adaptiert nach Socransky & Haffajee: Dental biofilms: difficult therapeutic targets. Periodontology 2000, 28:12-55) Attachment frühe Kolonisierer Laterales Wachstum Co-Aggregation späte Kolonisierer Vertikales Wachstum Zahnschmelz Taschentiefe

8 Pyramidenmodell: Bakterielle Komplexe des subgingivalen Plaque (adaptiert nach Socransky & Haffajee: Dental biofilms: difficult therapeutic targets. Periodontology 2000, 28:12-55)

9 Gesundes Parodont Gingivitis Parodontitis Parodontitis- Progression Actinomyces spp Streptococcus spp Streptococcus spp Eikenella corrodens Campylobacter spp Actinomycetemcomitans a Porphyromonas gingivalis Tanerella forsythus Treponema denticola Prevotella intermedia Porphyromonas gingivalis Tanerella forsythus Treponema denticola Actinomyces spp Veilonella parvula Fusobacterium spec Campylobacter rectus / showae Aggregaterbacter Actinomycetemcomitans nach Darveau, Tanner & Page (1997); Socransky et al. (1998)

10 Porphyromonas gingivalis Tanerella forsythus Eubacterium nodatum Treponema denticola Aggregatibacter actinomycetemcomitans Parvimonas micra Fusobacterium nucleatum Campylobacter showae/rectus E.corrodens Actinomyces spp V.parvula S. gordonii S. gordonii S. gordonii S. gordonii S. oralis S. sangius S. oralis Zahnoberfläche DNA Nachweis Parodontitis assoziierter Markerkeime Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia Treponema denticola Prevotella intermedia hochgradig pathogen* stark pathogen* * nach Socransky & Haffajee, Periodontology 2002

11 Porphyromonas gingivalis Tanerella forsythus Eubacterium nodatum Treponema denticola Aggregatibacter actinomycetemcomitans Parvimonas micra Fusobacterium nucleatum Campylobacter showae/rectus E.corrodens Actinomyces spp V.parvula S. gordonii S. gordonii S. gordonii S. gordonii S. oralis S. sangius S. oralis Zahnoberfläche DNA Nachweis Parodontitis assoziierter Markerkeime Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia Treponema denticola Prevotella intermedia Parvimonas micra Fusobacterium spec Campylobacter rectus / showae Eubacterium nodatum Eikenella corrodens Capnocytophaga gingivalis / ochracea hochgradig pathogen* stark pathogen* moderat pathogen* * nach Socransky & Haffajee, Periodontology 2002

12 Parodontitis eine immunologische Erkrankung mit genetischer Komponente Pathogene Bakterien Immunantwort Parodontitis Immungenetik Entzündungsgenetik

13 Zwillingsstudien zeigen die genetische Komponente der Parodontitis 67 eineiige / 33 zweieiige 64 eineiige / 53 zweieiige Attachmentverlust Taschentiefe Plaque Gingivitis für alle klinischen Marker waren eineiige Zwillinge sich ähnlicher % erblich bedingt Adulte Parodontitis zu ca. 50 % erblich

14 Entzündungspathogenese der Parodontitis Lipopolysaccharide subgingivaler Bakterien IL10, IL1RA IL1RA, IL-10 TNFα, IL-1β Aktivierung von Schleimhautmakrophagen Osteoklastenaktivierung Knochenabbau OPG RANKL TNFα, IL-1β IL-10 IL-6 / IL-8 Aktivierung von Granulozyten Chemotaxis von Granulozyten Kollagenolyse TIMP Gewebeabbau MMP8

15 IL-1 TNF-α IL-6 IL-17, IL-8, IL-11 IL-1RA IL-10 IL-13, IL-4, TGF-β Die normale Entzündungsantwort ist ein regulierter Balanceakt Pro-Entzündung Anti-Entzündung Eine chronische Entzündung entsteht durch ein Ungleichgewicht an beteiligten Entzündungsmediatoren IL-1 TNF-α IL-6 IL-17, IL-8, IL-11 IL-1RA IL-10 IL-13, IL-4, TGF-β häufig genetisch bedingt!

16 Entzündungspathogenese der Parodontitis Lipopolysaccharide subgingivaler Bakterien Aktivierung von Schleimhautmakrophagen IL1RA, IL-10 IL10, IL1RA TNFα, IL-1β Osteoklastenaktivierung OPG TNFα, IL-1β Chemotaxis von Granulozyten Knochenabbau RANKL IL-6 / IL-8 Aktivierung von Granulozyten IL-10 Kollagenolyse TIMP Gewebeabbau MMP8

17 Die proinflammatorischen Zytokine IL-1 und TNF-α fördern die Osteoklastenaktivierung und den Knochenabbau IL-1 TNFα steigern Expression des Oberflächenrezeptors RANKL Osteoblast RANK RANKL RANKL-RANK-Bindung Aktivierung der NFkB-Signalkaskade in der Osteoklastenvorläuferzelle Osteoklastenvorläuferzelle Osteoklastenausdifferenzierung Osteoklastenaktivierung Knochenabbau fehlende knöcherne Integration Knochenresorption Wei et al. Journal of Bone and Mineral Research 2005; 20: RANK - Receptor Activator of NF-κB RANKL - Receptor Activator of NF-κB ligand

18 Osteolytisches Potential von TNF-α und IL-1 TNFα und IL1 aktivieren Osteoklasten Fox et al., J Cell Physiol. 2000; 184: TNFα gilt als Zytokin mit größter osteolytischer Potenz Algan et al., Am.J.Orthop.Res.1996; 14: Proentzündliche Zytokine können im Implantat-umgebenden Gewebe erhöht nachgewiesen werden Saffar & Revell, Br J Rheumatol. 1994; 33: TNFα und IL1 induzieren die Expression von RANKL (Receptor Activator of NF-κB Ligand) in Stromazellen Wei et al., J Bone Miner Res. 2006; 38: in TNFα knockout Mäusen ist die Osteolyse blockiert Merkel et al, Am.J.Path. 1999; 154: Neutralisation von TNFα durch TNF-Antikörper vermindert die Knochenresorption Ingham et al., 45th Annual Meeting, Orth.Res.Soc.,1999

19 IL-1 TNF-alpha IL-1RA genetische Entzündungsprädisposition

20 Die Sekretionskapazität für diese pro- und antientzündlichen Zytokine ist genetisch determiniert Gen Polymorphismus Effekt IL-1α -889 C/T gesteigerte Freisetzung IL-1β C/T gesteigerte Freisetzung TNF-α -308 G/A gesteigerte Freisetzung IL-1RA T/C verminderte Freisetzung

21 Ein Überwiegen pro-entzündlich assoziierter Genpolymorphismen stellt einen unabhängigen Risikofaktor für chronische Entzündungsverläufe dar. Bei der angepassten Entzündungsantwort wird eine starke Entzündungsantwort von einer deutlichen anti-entzündlichen Reaktion gebremst. Anti-Entzündung zu gering! Pro-Entzündung zu stark! Folge: überschießende Entzündungsantwort, chronische Entzündungen Entzündungsreiz IL-1 + TNFα Pro-Entzündung Entzündungsreiz IL-1 + TNFα Pro-Entzündung IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) Minuten Minuten

22 Keine erhöhte Entzündungsneigung ( GRAD 0 ) IL-1-Freisetzung Aktivierung von Schleimhautmakrophagen IL-1-Rezeptor-Antagonist- Freisetzung Osteoklast Knochen Kompetitive Hemmung von IL-1 durch seinen Antagonisten am Rezeptor

23 Die angepasste Entzündungsantwort ist der Idealzustand. IL-1 + TNFα Pro-Entzündung Entzündungsreiz IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) 0`` 30`` 60`` 90`` 120``

24 Erhöhte Entzündungsneigung ( GRAD 4 ) TNF-α- und IL-1-Freisetzung vermehrt Aktivierung von Schleimhautmakrophagen IL-1-Rezeptor-Antagonist- Freisetzung vermindert Osteoklast Knochen Verstärkte Wirkung des IL-1 am Rezeptor deutlich verstärkte Knochenresorption

25 Das Überwiegen pro-entzündlich assoziierter Gen-SNP s ist ein Risikofaktor für chronische Entzündungsverläufe. IL-1 + TNFα Pro-Entzündung Entzündungsreiz IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) 0`` 30`` 60`` 90`` 120``

26 IL-1β T-Genotyp erhöht das Risiko für eine schwere Parodontitis (OR: 6.8) Ann Periodontol 1998, 3, Signifikant häufigere Frequenz der IL-1β T-Variante bei fortgeschrittener adulter Parodontitis J Clin Periodontol 1998, 25, IL-1α/IL-1β-Genotyp erhöht unabhängig vom Rauchen das Risiko für eine moderate bis schwere Parodontitis (OR: ) Periodontol 2000, 71, Patienten (Raucher) und IL-1β T-Genotyp zeigen eine signifikant erhöhte Suszeptibilität für EOP (early onset periodontel diseases, p=0.02) Clin Periodontol 2000, 27, IL-1β Genotyp-negative Patienten haben ein signifikant niedrigeres Zahnfleischbluten (p=0.0097) J Periodontol Res 2000, 35, Positiver IL-1 Genotyp ist signifikant assoziiert mit Parodontitis (OR: 3.2; p = 0.001) J Periodontol 2005, 76, IL-1RN-Polymorphismus ist signifikant erhöht bei Patienten mit aggressiver und chronischer Parodontitis (OR: 6.6 bzw. 10.3) Clin. Biochem. 2006, 39,

27 Januskopf Entzündung Akute Entzündung - biologisch sinnvoll, dient der Erhaltung des Organismus - der Auslöser ist das Problem (z.b. hoch-pathogener Infektionserreger) Chronische Entzündung - häufig Überreaktion auf wenig pathogene Entzündungsreize bei High-Respondern - die Entzündung selbst wird zum Problem

28 Die chronische Parodontitis ist die Folge eines gestörten Gleichgewichtes zwischen pro- und anti-entzündlichen Mediatoren Parodontitis Anti-inflammatorisch u.a. IL-10 TIMPs, OPG Pro-inflammatorisch IL-1, TNFα, IL-6 ammp8

29 Entzündungspathogenese der Parodontitis Lipopolysaccharide subgingivaler Bakterien IL10, IL1RA IL1RA, IL-10 TNFα, IL-1β Aktivierung von Schleimhautmakrophagen Osteoklastenaktivierung Knochenabbau OPG RANKL TNFα, IL-1β IL-10 IL-6 / IL-8 Aktivierung von Granulozyten Chemotaxis von Granulozyten Kollagenolyse TIMP Gewebeabbau MMP8

30 IL-6 IL-6 induziert die Expression der MMPs Epithelzellen Fibroblasten Granulozyten Keratinocyten Makrophagen MMP TIMP Degradation der extrazellulären Matrix (Collagen, Gelatin, Elastin) MMP Matrixmetalloproteinase TIMP Tissue-Inhibitor of MMPs

31 (2009) Interleukin-6 Polymorphismus -174 C/G: -174 CC normale IL-6 Level -174 CG hohe IL-6 Level -174 GG hohe IL-6 Level GG n=35 GC n=45 CC n=22

32 IL-10 hemmt die Sekretion der pro-entzündlichen Zytokine IL-1, IL-6 und TNFα IL-10 hemmt die Chemotaxis weiterer Immunzellen IL-10 induziert TIMP (d.h. inakiviert ammp8) IL-10 induziert Osteoprotegerin (OPG) und hemmt somit die Knochenresorption Lipopolysaccharide subgingivaler Bakterien Aktivierung von Schleimhautmakrophagen IL-10, IL1RA Osteoklasten- Aktivierung Knochenabbau 4. OPG RANKL IL10, IL1RA TNFα, IL-1β IL IL-6 / IL-8 Aktivierung von Granulozyten TNFα, IL-1β 2. Chemotaxis von Granulozyten Kollagenolyse TIMP 3. Gewebeabbau MMP8

33 IL-10 ist am Kollagen- und Knochenmetabolismus beteiligt Garlet et al. (2006). Oral Microbiol Immunol. Granulozyten ammp8 RANKL Osteoblast Collagen Elastin TIMP IL-10 OPG RANK Osteoklastenvorläuferzelle ammp Matrix-Metalloproteinase; RANKL - Receptor Activator of NF-κB ligand; RANK - Receptor Activator of NF-κB; OPG - Osteoprotegerin

34 Der Interleukin-10 Polymorphismus 592 C/A zeigt die stärkste Assoziation zur Parodontitis/Periimplantitis

35 Der C-592A Polymorphismus im IL10-Gen beeinflusst bei Patienten mit chronischer Parodontitis nicht nur die IL-10 Sekretion, sondern auch die TIMP- und OPG-Freisetzung IL-10 TIMP OPG CC CA AA CC CA AA CC CA AA niedrigere IL10-Level niedrigere TIMP-Level niedrigere OPG-Level Taschentiefe Die Taschentiefe ist bei den IL-10-Genotypen -592 CA/AA (IL-10 low producer!) sigifikant höher. daraus folgt: Knochenresorption Kollagenaseaktivität Gewebedestruktion CC CA AA Claudino et al. (2008): J Leuko Biol 84:1565

36 Ärztlicher 0 Befundbericht Patient Tagesnummer Geburtsdatum Institut für Medizinische Diagnostik Nicolaistrasse 22, Berlin Tel Eingang Ausgang Untersuchung: Ergebnis: Entzündunsgenetik Profil Entzündungsgrad: IL1A, IL1B, IL1RN und TNF-α Genotyp-assoziierte Zytokinskretion Pro-Inflammation Anti-Inflammation erhöht normal erniedrigt GRAD 4 IL-1 TNF-α IL1-RN Entzündungsreiz IL-1 + TNF-α Pro-Entzündung 80 % der schweren Fälle sind Grad 3 und 4-Patienten IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) 0`` 30`` 60`` 90`` 120``

37 Ärztlicher 0 Befundbericht Patient Tagesnummer Geburtsdatum Institut für Medizinische Diagnostik Nicolaistrasse 22, Berlin Tel Eingang Ausgang Untersuchung: Ergebnis: Entzündunsgenetik Profil Entzündungsgrad: IL1A, IL1B, IL1RN und TNF-α Genotyp-assoziierte Zytokinskretion Pro-Inflammation Anti-Inflammation erhöht normal erniedrigt GRAD 1 IL-1 TNF-α IL1-RN Interpretation: Die nachgewiesene Genotypkonstellation geht einher mit einer erhöhten Produktion des entzündungsfördernden Zytokin TNF-α bei einer normalen IL-1- und IL-1-Rezeptorantagonist-Produktion. Dieses prädisponiert bei vorhandenem Entzündungsreiz für eine nur geringgradig erhöhte Entzündungsaktivität (Grad 1).

38 Ärztlicher 0 Befundbericht Patient Tagesnummer Geburtsdatum Institut für Medizinische Diagnostik Nicolaistrasse 22, Berlin Tel Eingang Ausgang Untersuchung: Ergebnis: Entzündunsgenetik Profil Entzündungsgrad: IL1A, IL1B, IL1RN und TNF-α Genotyp-assoziierte Zytokinskretion Pro-Inflammation Anti-Inflammation erhöht normal erniedrigt GRAD 1 IL-1 TNF-α IL-6 IL1-RN IL-10 Interpretation: Die nachgewiesene Genotypkonstellation geht einher mit einer erhöhten Produktion des entzündungsfördernden Zytokin TNF-α bei einer normalen IL-1- und IL-1-Rezeptorantagonist-Produktion. Dieses prädisponiert bei vorhandenem Entzündungsreiz für eine nur geringgradig erhöhte Entzündungsaktivität (Grad 1). Bei den immunregulierenden Zytokinen IL-6 und IL-10 liegen im vorliegenden Fall Polymorphismen vor, die die leicht proentzündliche Grundkonstellation deutlich verstärken. Die nachgewiesene Genotypkonstellation geht mit einer erhöhten Produktion des proentzündlichen Zytokins IL-6 und einer verminderten Ausschüttung des antientzündlichen Zytokins IL-10 einher. Anhand der derzeit untersuchten Polymorphismen besteht für chronische bzw. aggressive Verlaufsformen der Parodontitis daher insgesamt eine stark erhöhte genetische Prädisposition.

39 Parodontopathie nach manueller Therapie progressive Klinik Werkstoffunverträglichkeit? ammp8 als Progressionsmarker mikrobielles Probem? LTT BDT MEA-Speichel - - Nachweis parodontopathogener Keime + + Immundefekt? Verminderte Schleimhautresistenz? Entzündungsprädisposition? MBL, IgA, Phagozytosetest - High Responder (GRAD 2-4) Low Responder (GRAD 0-1) Expositionsvermeidung * in interdisziplinärer Kooperation + antimikrobielle Therapie (+ ggf. Immunstimulation*) antimikrobielle Therapie antientzündliche Begleittherapie ( keine Immunstimulation!) + IL-6 / IL-10 Genotyp? - antimikrobielle Therapie (+ ggf. Immunstimulation*)

40 Was ist, wenn die Erregerelimination nicht funktioniert? Mannose-bindendes Lektin (MBL) opsoniert bakterielle Erreger Phagozytose IL1RA, IL-10 IL10, IL1RA TNFα, IL-1β Osteoklastenaktivierung Knochenabbau OPG RANKL TNFα, IL-1β IL-10 IL-6 / IL-8 Aktivierung von Granulozyten Chemotaxis von Granulozyten Kollagenolyse TIMP Gewebeabbau MMP8

41 A: codon 54 majority allele hohe Serumspiegel für MBL B: codon 54 minority allele niedrige Serumspiegel für MBL

42 Ein MBL-Mangel ist ein Hinweis auf eine verminderte Schleimhautresistenz. Klinik: - Wundheilungsstörungen - schwerere Verläufe bakterieller Infektionen (Pneumonie) - erhöhte Anfälligkeit für mykotische Infektionen - schwerere Verläufe chronischer Parodontopathien Prävalenz des Mannose-bindenden Protein-Mangels: 1-2 %

44 Cave: Auch Zahnersatzmaterialsensibilisierungen können Ursache einer chronischen Parodontitis sein! Ärztlicher Befundbericht Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum Institut für Medizinische Diagnostik Berlin Nicolaistraße 22, Berlin Tel. (030) , Fax. (030) Eingang Ausgang Lymphozytentransformationstest Metalle SI SI Chrom 1,1 Ethylquecksilber 1,0 Gold 1,6 Titan 1,0 Kobalt 14,0 Molybdän 1,1 Nickel 1,5 Zinn 1,0 Palladium 11,0 Platin 1,0 Quecksilber 1,0 Kupfer 1,0 Silber 1,0 Cadmium 1,0 Leerwert (Negativkontrolle) 1032 Normalwert < 3000 cpm Antigenkontrolle cpm 41,0 Mitogenkontrolle (PWM) cpm 59,4 Hinweis: Die in Amalgam enthaltenen Legierungsmetalle sind Quecksilber, Silber, Kupfer und Zinn. Diese wurden im Profil einzeln getestet (siehe oben). Ergebnisse von >3 bei der Antigenkontrolle (Tetanus/CMV/Influenza) und > 8 bei der Mitogenkontrolle PWM sichern die Auswertbarkeit der Untersuchung. Befund: Im LTT Nachweis einer zellulären Sensibilisierung im Sinne einer Typ IV- Immunreaktion gegenüber Nickel und Palladium. Bei der Expositionsvermeidung gegenüber Palladium muss vor allem auch an Goldschmuck gedacht werden, der sehr häufig Palladiumanteile enthält! Weiterhin ist Palladium häufig in Piercingmaterialien und Modeschmuck enthalten.gegenüber den weiterhin getesteten Metallen und Metallverbindungen liegt kein Hinweis auf eine immunologisch bedingte Unverträglichkeitsreaktion vom Typ IV vor.

46 ammp-8 Matrix-Metalloproteinase-8 ist das Enzym, welches im Entzündungsfall Kollagen abbaut / zerstört u.a. subgingivale Bakterien Knochenabbau TNF-α IL-1 Kollagen Elastin ammp8 Gewebeabbau MMP-8 synonym Collagenase 2

47 Die Bestimmung der ammp-8 in GCF ermöglicht eine eindeutige (signifikante) Unterscheidung der Patientenkollektive in Gesund / Gingivitis / Parodontitis ammp-8 levels in GCF from healthy (n = 57), gingivitis (n = 58) and periodontitis (n = 115) sites. Mäntylä P, Stenman M, Kinane DF, Tikanoja S, Luoto H, Salo T, Sorsa T: Gingival crevicular fluid collagenase-2 (MMP-8) test stick for chair-side monitoring of periodontitis. J Periodontol Res 2003; 38:

48 Erstuntersuchung DNA Nachweis Parodontitis assoziierter Markerkeime Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia Treponema denticola Prevotella intermedia Parvimonas micra Fusobacterium spec Campylobacter rectus / showae Eubacterium nodatum Eikenella corrodens Capnocytophaga gingivalis / ochracea Kontrolluntersuchung nach manueller und antibiotischer Therapie DNA Nachweis Parodontitis assoziierter Markerkeime Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia Treponema denticola Prevotella intermedia Parvimonas micra Fusobacterium spec Campylobacter rectus / showae Eubacterium nodatum Eikenella corrodens Capnocytophaga gingivalis / ochracea

49 Untersuchung 8 Wochen später, , klinisch kaum Besserung DNA Nachweis Parodontitis assoziierter Markerkeime Aggregatibacter actinomycetemcomitans Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia Treponema denticola Prevotella intermedia Parvimonas micra Fusobacterium spec Campylobacter rectus / showae Eubacterium nodatum Eikenella corrodens Capnocytophaga gingivalis / ochracea Entzündungsreiz IL-1 + TNFα Pro-Entzündung Der Highresponderstatus (GRAD 3) bedingt eine überschießende Entzündungspathogenese IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) Anti-entzündliche Begleittherapie

50 low dose Doxycyclin-Therapie: Anti-entzündlicher Effekt ohne antimikrobielle Wirkung

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52 Neutrophile Granulozyten Bedeutung bei der normalen und der gestörten Immunabwehr 20. Juni 2012, Uhr Dr. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

53 Parodontitis eine systemische Erkrankung? Der Vortrag steht Ihnen ca. 48 h nach der Live-Ausstrahlung im Archiv zur Verfügung Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin , info@inflammatio.de