Risikoadaptierte Therapie für Frauen mit Zervixkarzinom durch invasives Staging

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1 Achim Schneider, Christhardt Köhler, Klinik für Gynäkologie, Charité Campus Benjamin Franklin und Campus Mitte, Berlin. 17. Juli 2009 Risikoadaptierte Therapie für Frauen mit Zervixkarzinom durch invasives Staging Noch vor 10 Jahren galt die abdominale Radikaloperation mit Lymphonodektomie als Standardbehandlung von Frauen mit lokal begrenztem Zervixkarzinom. Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie positiven Lymphknoten oder Tumorbefall benachbarter Strukturen erfolgte postoperativ die Strahlentherapie oder Radiochemotherapie. Die Ausdehnung der Operation erfolgte unabhängig von Tumorgröße und Lymphknotenbefall. Dieses Konzept wurde in den letzten Jahren verlassen, und gynäkologische Onkologen bieten immer häufiger den betroffenen Frauen eine krankheitsbasierte individuelle Therapie an. Das krankheitsbasierte Konzept hat die Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie (AGO) in ihren Leitlinien bereits vor 5 Jahren definiert, obwohl beweisende Studien von hohem Evidenzniveau bezüglich der Wertigkeit dieser Individualtherapie fehlen. Inzwischen liegen aber mehr und mehr Daten vor, die zeigen, dass alle Leitlinieninhalte valide sind. Grundpfeiler der individuellen Therapie ist das operative Staging, das dem klinischen Staging überlegen ist (Abb. 1). 0 Abb. 1: Entscheidungsbaum klinisches versus chirurgisches Staging Das Staging kann auf verschiedenen Zugangswegen erfolgen: laparoskopisch versus offen oder transperitoneal versus retroperitoneal (Abb. 2). Durch die operative, insbesondere minimalinvasive Diagnostik kann die Ausdehnung der Tumorerkrankung intraabdominal, in Nachbarorganen und vor allem in den Lymphknoten exakt evaluiert werden. Das invasive Staging erfolgt unabhängig von der Tumorgröße und sollte allen Frauen mit Zervixkarzinom angeboten werden. 1 Abb. 2: Entscheidungsbaum chirurgisches Staging (RCH: Radiochemotherapie, LKN: Lymphknoten) Bei pathohistologisch nachgewiesener Beschränkung des Tumors auf den Gebärmutterhals ist ein kurativer Erfolg der rein operativen Behandlung sehr wahrscheinlich und kann der Patientin mit gutem Gewissen angeboten werden. Ist die Tumorerkrankung schon in Lymphknoten und/oder Nachbarstrukturen verbreitet, macht die Radikaloperation der Gebärmutter wenig Sinn, und die Patientin profitiert von einer primären Radiochemotherapie am meisten. Voraussetzung für das

2 operative Staging ist die Erfassung des Lymphknotenstatus, was idealerweise laparoskopisch gelingt. Hierbei können pelvine und paraaortale Lymphknoten in identischer Ausdehnung wie beim offenen Verfahren evaluiert werden [1]. Bei Frauen mit Tumoren kleiner als 2 cm erscheint das Sentinel-Lymphknoten-Konzept ausreichend und der kompletten Lymphonodektomie ebenbürtig (Abb. 3) [2]. 2 Abb. 3: Sentinel-Konzept (blau gefärbter Sentinellymphknoten an der iliakalen Bifurkation rechts) Die Sensitivität des Sentinel-Lymphknotennachweises liegt hierbei bei 90%, der negative Vorhersagewert bei 99%. Aufgrund der niedrigen Prävalenz des Lymphknotenbefalls in dieser Patientinnengruppe können mehr als 80% aller Frauen vom Sentinel-Konzept profitieren und nur bei einer Frau würde ein falsch negativer Sentinel-Lymphknoten diagnostiziert. Durch den molekularbiologischen Nachweis von RNA von Humanen Papillomviren (HPV) kann die Falschnegativrate potentiell weiter gesenkt werden. Dies ist Gegenstand einer prospektiven Studie der AGO, die von der Deutschen Krebshilfe gefördert wird. Schließt man die Daten anderer Arbeitsgruppen mit ein, so erscheint es sinnvoll, allen Frauen mit Tumorenstadium Ia1 und Ia2 das Sentinel-Lymphknoten- Konzept anzubieten, um die postoperative Morbidität zu reduzieren und die Lebensqualität zu erhöhen. Das Lymphknotenstaging kann auch bei schwangeren Frauen mit Zervixkarzinom laparoskopisch angewendet werden: Unsere Arbeitsgruppe hat 11 Frauen mit Gebärmutterhalskrebs in der Schwangerschaft zwischen 16. und 23. SSW laparoskopisch gestaged [3]. Hierbei konnte bei einer Patientin ein tumorbefallener Lymphknoten nachgewiesen werden und die Schwangerschaft musste daraufhin beendet werden. Bei allen anderen Frauen waren die Lymphknoten frei, so dass die Schwangerschaften bis zur Lebensfähigkeit der Kinder erhalten wurden. Alle Patientinnen sind bisher rezidivfrei. Bei Frauen mit fortgeschrittenen Tumoren scheint das Debulking von tumorbefallenen Lymphknoten vor Durchführung der primären Radiochemotherapie vorteilhaft: in einer Studie mit 84 Patientinnen mit fortgeschrittenen Tumoren konnte retrospektiv gezeigt werden, dass Patientinnen nach Entfernung tumorbefallener Lymphknoten die gleiche Überlebensrate aufwiesen wie Frauen, bei denen die Lymphknoten primär tumorfrei waren [4,5]. Diese Ergebnisse wurden kürzlich in einer Metaanalyse von mehreren Studien bestätigt, die die Wertigkeit des chirurgischen mit dem radiographischen Staging von para-aortalen Lymphknotenmetastasen verglichen [6]. In dieser Analyse war das 4-Jahres-progressionsfreie wie auch das Gesamtüberleben in der chirurgisch gestageten und debulkten Gruppe besser als bei den Patientinnen, bei denen ausschließlich radiographisch untersucht wurde (48,9% versus 36,3%; 54,3% versus 40%, respektive). Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer prospektiv randomisierten Studie zur endgültigen Beurteilung der Wertigkeit des laparoskopischen Stagings, die innerhalb der letzten Wochen in der AGO angelaufen ist. Wurde durch das invasive Staging gezeigt, dass der Tumor ausschließlich auf den Gebärmutterhals beschränkt ist (laparoskopisch-histologisch tumorfreie Lymphknoten), so wird in der selben Sitzung die Entfernung des Primärtumors in unterschiedlicher anatomischer

3 Ausdehnung durchgeführt. Hierbei kann gerade jungen Frauen mit kleinem Tumor und Kinderwunsch die Erhaltung der Gebärmutter angeboten werden (Abb. 4). 3 Abb. 4: Unterschiedliche Ausdehnung der Radikalität zur operativen Behandlung von Frauen mit Zervixkarzinom; A Trachelektomie; B Radikale Hysterektomie Typ II; C Radikale Hysterektomie Typ III. In einer prospektiven Studie der AGO [7] sind inzwischen fast 200 Frauen in Deutschland mit radikaler Trachelektomie behandelt worden. Die Rezidivrate liegt unter 5%, die Mortalitätsrate unter 3%, und die Schwangerschaftsrate für Frauen mit aktuellem Kinderwunsch bei 70%. Weltweit wurden bis 2008 mehr als 900 Trachelektomien ausgeführt (in der Mehrzahl radikalvaginal), in deren Ergebnis über 300 Schwangerschaften mit insgesamt 196 Lebendgeburten ermöglicht wurden [8]. Die Frühgeburtlichkeit mit 10% vor der 32. SSW stellt ein relevantes Problem dar, so dass die intensive Schwangerenbetreuung bei diesen Frauen entscheidend ist. In dieser Metaanalyse werden 31 Rezidive (4%) und 16 Todesfälle (2%) berichtet. Damit gilt diese Operation als sicher, wenn sie in ausgewiesenen Zentren durchgeführt wird und ermöglicht Frauen mit der Diagnose eines frühen Gebärmutterhalskrebses die Verwirklichung von Mutterschaft und Familienleben. Besteht kein Kinderwunsch, erfolgt bei tumorfreien Lymphknoten die radikale Hysterektomie, die in unterschiedlicher Ausdehnung und zunehmend nur noch in Form nervenschonender Operationsverfahren durchgeführt wird (Abb. 4 und 5). 4 Abb. 5: Nervensparende radikale Hysterektomie Typ III. Die autonome Nervenversorgung der Beckenorgane wird durch die gestrichelte Resektionslinie erhalten. Die in Japan initiierten Techniken der nervenschonenden radikalen Hysterektomie wurden in Deutschland sowohl im offenen Verfahren [9] als auch im laparoskopisch assistierten Verfahren [10] weiterentwickelt. Beim offenen Verfahren wurde die Nervenschonung mit der Entfernung des embryonal angelegten Mesometriums als der am meisten tumorgefährdeten Struktur kombiniert. Das laparoskopische Verfahren wird gegenwärtig mit dem Roboterassistierten Verfahren optimiert [11] und von uns in einer prospektiv randomisierten Studie auf seine Wertigkeit untersucht. Eine konventionelle radikale Hysterektomie mit Resektion der autonomen Nervenfasern für Blase, Rektum und Scheide ist nicht mehr zeitgemäß und muss durch die nervensparende Technik ersetzt werden, um der betroffenen Frau postoperativ eine möglichst unveränderte Lebensqualität zu ermöglichen. Herausforderung der Zukunft sind die Erhöhung der Sicherheit des Sentinel-Konzeptes, Verminderung der Frühgeburtsrate bei Trachelektomie, Erhaltung aller Nervenstrukturen bei Entfernung des gesamten Risikogewebes unter Erhaltung der kompletten Funktionalität der Hohlorgane des Beckens sowie Durchführung der primären Radiochemotherapie bei Nachweis tumorbefallener Lymphknoten. Verbesserte Radiochemotherapiekonzepte (Tomotherapie, IMRT) sollen künftig die Rate radiogener Nebenwirkungen deutlich senken. 5 Prof. Dr. med. Achim Schneider M. P. H. Direktor der Klinik für Gynäkologie

4 Charité Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm Berlin Tel.: 030/ Fax: 030/ und Campus Mitte Charitéplatz Berlin Tel.: 030/ Fax: 030/ achim.schneider@charite.de Abstract Achim Schneider, Christhardt Köhler, Klinik für Gynäkologie, Charité Campus Benjamin Franklin und Campus Mitte, Berlin. In retrospect, the last ten years can be categorised as a cornerstone for improvement of surgical therapy in women with cervical cancer. With laparoscopic staging tumor-based therapy is possible and offers an individual and optimal concept for the patient. That leads to enduring improvement in quality of life by less radicalness, maintenance of autonomous nerves, plus the possibility of maintaining fertility in patients with small tumors. Patients with locally advanced disease who undergo laparoscopic staging primary chemoradiation is performed and radical hysterectomy is avoided. Keywords: cervical cancer, laparoscopic staging, individual concept Literatur: 1. Köhler, C, Klemm P, Schau A, Possover M, Krause N, Tozzi R, Schneider A. Introduction of transperitoneal lymphadenectomy in a gynaecologic oncology center: analysis of 650 laparoscopic pelvic and/or paraaortic transperitoneal lymphadenectomies. Gynecol Oncol 2004; 95: Altgassen C, Hertel H, Brandstädt A, Köhler C, Dürst M, Schneider A; AGO Study Group. Multicenter validation study of the sentinel lymph node concept in cervical cancer: AGO Study Group. J Clin Oncol Jun 20;26(18): Giovanni Favero M. D. 1*, Vito Chiantera M.D. 1*, Agnieszka Oleszcuk M.D.1, Valerio Galotta M.D.1, Herman Hertel M. D.3, Joerg Herrmann M.D.2, Christhardt Köhler M. D. 1, Achim Schneider M. D. M.P. H.1. Invasive cervical cancer during pregnancy: Laparoscopic nodal evaluation before oncologic treatment delay. Zur Publikation eingereicht. 4. Marnitz S, Köhler C, Roth C, Füller J, Hinkelbein W, Schneider A. Is there a benefit of pretreatment laparoscopic transperitoneal surgical staging in patients with advanced cervical cancer? Gynecol Oncol Dec;99(3): Marnitz S., Köhler C., Roth C., Füller J., Bischoff A., Wendt T., Schneider A., Budach V. Stageadjusted chemoradiation in cervical cancer after transperitoneal laparoscopic staging. Strahlenther. Onkol. 2007; 183 (9): Gold MA, Tian C, Whtiney CW, Rose PG, Lanciano R. Surgical versus radiographic determination of paraaortic lymph node metastases before chemoradiation for locally advanced cervical carcinoma. Cancer 2008, 112: Hertel H, Köhler C, Grund D, Hillemanns P, Possover M, Michels W, Schneider A; German Association of Gynecologic Oncologists (AGO). Radical vaginal trachelectomy (RVT) combined

5 with laparoscopic pelvic lymphadenectomy: prospective multicenter study of 100 patients with early cervical cancer. Gynecol Oncol Nov;103(2): Milliken DA, Shepherd JH. Fertility preserving surgery for carcinoma of the cervix. Curr Opin Oncol 2008; 20 85): Höckel M, Konerding MA, Heussel CP. Liposuction-assisted nerve-sparing extended radical hysterectomy: oncologic rationale, surgical anatomy, and feasibility study. Am J Obstet Gynecol May;178(5): Possover M, Stöber S, Plaul K, Schneider A. Identification and preservation of the motoric innervation of the bladder in radical hysterectomy type III.Gynecol Oncol Nov;79(2): Oleszczuk A., Köhler C., Paulick J., Schneider A., Lanowska M. Vaginal assisted robotic radical hysterectomy (VARRH) after laparoscopic staging: feasibility and operative results. Int J Med. Robot 2009; 5 (1): Quelle: