Eine mögliche Alternative zur Herztransplantation?

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1 A. Dösch, H. A. Katus: Erfahrungen mit therapeutischer Immunadsorption bei Dilatativer Kardiomyopathie Transplantationsmedizin 2010, 22. Jahrg., S. 363 A. Dösch, H. A. Katus Erfahrungen mit therapeutischer Immunadsorption bei Dilatativer Kardiomyopathie Eine mögliche Alternative zur Herztransplantation? Schätzungsweise 30% aller Fälle von Herzinsuffizienz beruhen auf einer dilatativen Kardiomyopathie (DCMP). Die DCMP ist eine chronische, myokardiale Erkrankung, die durch eine fortschreitende Ventrikeldilatation und myokardiale Kontraktilitätsstörung gekennzeichnet ist. Diese Erkrankung weist bei einem progredienten Verlauf eine schlechte Prognose auf und ist nach der koronaren Herzerkrankung die zweithäufigste Indikation für eine Herztransplantation. Da kardiale Autoantikörper einen wichtigen Faktor für die Verschlechterung der Herzmuskelfunktion bei DCMP-Patienten darstellen, könnte die Entfernung dieser Autoantikörper mittels Immunadsorption zu einer Verbesserung der Hämodynamik führen. Der vorliegende Beitrag verschafft einen Überblick über die Immunadsorptionstherapie bei Patienten mit DCMP und stellt eigene Ergebnisse einer Immunadsorptionsbehandlung bei Patienten mit weit fortgeschrittener DCMP dar. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt bildet die Immunadsorptionstherapie zwar aktuell keine Alternative zur Herztransplantation, sie ist jedoch als ergänzende Therapieoption bei DCMP anzusehen. Schlüsselwörter: Herztransplantation, Immunadsorption, Prognose, Herzinsuffizienz, dilatative Kardiomyopathie Therapeutic Immunoadsorption in Patients with Dilated Cardiomyopathy A Possible Alternative to Heart Transplantation? Medizinische Klinik III, Kardiologie, Angiologie, Pulmologie, Universitätsklinikum Heidelberg Dösch A, Katus HA (2010) Erfahrungen mit therapeutischer Immunadsorption bei Dilatativer Kardiomyopathie Eine mögliche Alternative zur Herztransplantation? Tx Med 22: Approximately 30% of all cases of heart failure are caused by dilated cardiomyopathy (DCM) - a chronic myocardial disease characterized by progressive dilatation of the ventricles and impairment of myocardial contractility. In case of disease progression, prognosis is limited and patients require heart transplantation. A number of cardiac autoantibodies have been identified in these patients, suggesting a therapy approach with immunoadsorption (IA). The present contribution provides a detailed analysis of immunoadsorption therapy in these patients as well as results of a study evaluating functional effects of IA on markers of heart failure severity, such as NT-proBNP, left ventricular ejection fraction, and physical exercise capacity in end-stage DCM patients (University of Heidelberg, Germany). Currently, IA does not represent an alternative to heart transplantation, however, it has to be considered as an adjunctive therapeutical option in DCM. Key words: heart transplantation, immunoadsorption, survival, heart failure, dilated cardiomyopathy

2 Transplantationsmedizin 2010, 22. Jahrg., S. 364 A. Dösch, H. A. Katus: Erfahrungen mit therapeutischer Immunadsorption bei Dilatativer Kardiomyopathie Hintergrund In Deutschland leiden ca. 1,5 Millionen Patienten an Herzinsuffizienz. In schätzungsweise 30 % der Fälle entwickelt sich die Herzinsuffizienzsymptomatik auf dem Boden einer dilatativen Kardiomyopathie (DCMP). Die DCMP ist eine chronische, myokardiale Erkrankung, die durch eine fortschreitende Ventrikeldilatation und myokardiale Kontraktilitätsstörung gekennzeichnet ist [1] (Abbildung 1). Die Inzidenz der DCMP beträgt ca. 6 Personen pro Einwohner, dabei sind Männer etwa doppelt so häufig wie Frauen betroffen. Diese Erkrankung weist bei einem progredienten Verlauf eine schlechte Prognose auf und ist nach der koronaren Herzerkrankung (KHK) die zweithäufigste Indikation für eine Herztransplantation. Tabelle 1 vergleicht die Überlebensraten von ausgewählten Krebserkrankungen mit der von Herzinsuffizienzpatienten. Es zeigt sich, dass die Prognose der Patienten mit Herzinsuffizienz der von Patienten mit malignen Tumoren im negativen Sinne in nichts nachsteht. Ätiologie der DCMP Es werden verschiedene Formen der DCMP unterschieden: genetische, idopathische, nutritiv-toxische sowie virale bzw. immunologische Formen (Tabelle 2). Bei Patienten mit DCMP konnten Autoantikörper gegen verschiedene Abb. 1: Herz bei Dilatativer Kardiomyopathie (oben) im Vergleich mit einem gesunden Herz (unten) Tab. 1: Überlebensraten (in %) von Herzinsuffizienzpatienten im Vergleich mit malignen Erkrankungen (modifiziert nach Joe Cleland 2001) 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre Mamma-Ca Prostata-Ca Colon-Ca Herzinsuffizienzpatienten Tab. 2: Hypothesen zur Ätiologie der Dilatativen Kardiomyopathie Idiopathisch Familiäre und genetische Faktoren (positive Familienanamnese in 20-50%) Nutritiv toxisch Viral und/oder immunologisch (ätiologischer Zusammenhang zwischen Myokarditiden und DCMP, Autoantikörper gegen kardiale Strukturen) Tab. 3: Kardiale Autoantikörper bei Dilatativer Kardiomyopathie und Myokarditis ADP-ATP-Carrier (Schultheiss 1988) Kontraktile Proteine a- and b-myosin-schwerketten (Caforio 1992) Troponin I (Goeser, Kaya 2006) Sarkolemmale Proteine (Latif 1990, Nishimura 2001, Okazaki 2003) G-Protein-gekoppelte Rezeptoren ß1-adrenerge Rezeptoren (Limas 1990, Wallukat 1991, Jahns 1999) muskarinerge M2-Rezeptoren (Fu 1993) AT1-Rezeptoren (Wallukat 1999) kardiale Antigene nachgewiesen werden [2] (Tabelle 3). Zu diesen Antigenen zählen u.a. kontraktile Proteine, der kardiale ß-adrenerge Rezeptor, mitochondriale Proteine, Calciumkanäle sowie das sarkoplasmatische Retikulum [3-8]. Diese Autoantikörper lassen sich bei DCMP-Patienten nicht nur signifikant häufiger nachweisen als in der Normalbevölkerung, sie haben auch spezifische negativ inotrope Effekte bei der Mehrzahl aller Patienten mit DCMP [9]. Immunadsorption Es gibt Hinweise, dass DCMP-Patienten, die Antikörper gegen den kardialen ß1-Rezeptor aufweisen, eine schlechtere Prognose haben als Patienten ohne diese Autoantikörper (Abbildung 2). Da kardiale Autoantikörper einen wichtigen Faktor für die Verschlechterung der Herzmuskelfunktion bei DCMP-Patienten darstellen, könnte die Entfernung dieser Autoantikörper zu einer Verbesserung der Hämodynamik führen. Im vorliegenden Beitrag soll daher eine interessante Therapieoption für DCMP- Patienten vorgestellt werden, deren Wirksamkeit bereits bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen nachgewiesen wurde: die Immunadsorptionsbehandlung (IA) (Abbildung 3). Durch eine IA mit anschließender IgG-Substitution können myokardiale Entzündungsprozesse günstig beeinflusst werden und so eine schnelle und anhaltende hämodynamische Verbesserung erreicht werden [11-13]. Die erste Studie in Deutschland, die sich mit der IA bei DCMP befasste, wurde 1997 von Dörffel et al. in der Zeitschrift Circulation publiziert [11]. Insgesamt wurden 9 DCMP-Patienten behandelt, bei denen sich ß1-Rezeptor-Autoantikörper nachweisen ließen. Alle Probanden erhielten

3 A. Dösch, H. A. Katus: Erfahrungen mit therapeutischer Immunadsorption bei Dilatativer Kardiomyopathie Transplantationsmedizin 2010, 22. Jahrg., S. 365 Abb. 3: Prinzip der Immunadsorption Abb. 2: Prognostische Relevanz von anti-ß1-autoantikörpern [10] zuvor eine stabile orale Herzinsuffizienzmedikation für mindestens 3 Monate. An 5 aufeinander folgenden Tagen erfolgte eine Immunadsorptionsbehandlung, und es konnte im Kurzzeitverlauf eine deutliche Besserung hämodynamischer, aber auch weiterer klinischer Parameter nachgewiesen werden (Abb. 4a-d). Eine weitere Studie aus dem Jahr 2000 [8] zeigte, dass sich nach IA noch nach 12 Monaten eine signifikante Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) nachweisen lässt. Auch beeinflusst eine IA die Zahl der Krankenhaustage nach Behandlungsende günstig (Abbildung 5). Die Effekte der Immunadsorptionstherapie lassen sich, wie von Staudt et al. im Jahr 2006 dargestellt, an einer Vielzahl von einzelnen Parametern ersehen (Abb. 6-7). Hier wurden 30 DCMP-Patienten untersucht, 15 Patienten erhielten eine IA über 4 Monate, die übrigen 15 Patienten dienten als Kontrollgruppe. Nur unter Immunadsorption war ein signifikanter Anstieg der linksventrikulären Auswurffraktion zu verzeichnen, während in der Kontrollgruppe kein Anstieg festgestellt wurde (Abbildung 6). Ähnliches gilt auch für humorale Parameter wie das NT-pro BNP, einem wichtigen Herzinsuffizienzmarker: Nur in der Immunadsorptionsgruppe war ein Rückgang zu verzeichnen, während es in der Kontrollgruppe zu einem deutlichen Anstieg kam (p<0,05, Abbildung 7). Mit der Frage, wie häufig eine Immunadsorptionsbehandlung bei DCMP erforderlich ist, beschäftigten sich Staudt et al. im Jahr Hier konnte gezeigt werden, dass ein einmaliger Immunadsorptionszyklus (5 Behandlungen an 5 aufeinander folgenden Tagen) ähnliche Effekte aufweist wie Behandlungen in monatlichen Abständen: Die Entwicklung der LVEF und des Cardiac Index war in beiden Gruppen nicht statistisch signifikant unterschiedlich (Abb. 8). Ähnliches gilt auch für weitere klinische Parameter, wie die Entwicklung der NYHA-Klasse. Abb. 4a-d: Kurzzeitergebnisse nach Immunadsorptionstherapie [11]

4 Transplantationsmedizin 2010, 22. Jahrg., S. 366 A. Dösch, H. A. Katus: Erfahrungen mit therapeutischer Immunadsorption bei Dilatativer Kardiomyopathie Abb. 5: Krankenhaustage Immunadsorptionsgruppe (schwarz) gegenüber Kontrollgruppe (grau) [14]. Abb. 6: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (P<0,001 gegenüber Ausgangszeitpunkt [15]: Kontrollgruppe weiß, Behandlungsgruppe grau Abb. 7: NT-pro BNP [15]: Kontrollgruppe weiß, Behandlungsgruppe grau Eine Alternative zur Herztransplantation? In unserem Zentrum sehen wir sehr viele Patienten in späten Stadien der DCMP. Es liegt in Zeiten des Spenderorganmangels nahe, zu prüfen, ob die IA eine mögliche Alternative zur Herztransplantation darstellen könnte. In einer prospektiven Studie [17] untersuchten wir daher die funktionellen Effekte der IA auf Herzinsuffizienzmarker wie NT-pro BNP, die LVEF und körperliche Leistungsfähigkeit bei Patienten mit fortgeschrittener DCMP. Die IA erfolgte mittels Immunosorba- Säulen (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Deutschland) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen (Abbildung 9) bei 27 Patienten mit chronischer DCMP, Herzinsuffizienz NYHA II, LVEF unter 40 Prozent und einer mittleren Krankheitsdauer von 7,2 +/- 6,8 Jahren. Durch die IA wurde das Gesamt-IgG um 87,7 Prozent und das IgG3 um 58,5 Prozent verringert. Das mediane NTpro BNP wurde nach 6 Monaten von 1740,0 ng/l auf 1504,0 ng/l reduziert (P=0,004, Abbildung 10). Die mittlere LVEF zeigte nach 6 Monaten zwar nur einen nicht signifikanten Anstieg von 24,1 +/- 7,8% auf 25,4 +/- 10,4% (P=0.38), aber bei einem Drittel (9/27) aller Patienten fand sich ein Anstieg der LVEF von mindestens 5 Prozent (Abbildung 11). Auch die körperliche Belastbarkeit war nach 6 Monaten signifikant verbessert (von 73,7 +/- 29,4 Watt auf 88,8 +/-

5 A. Dösch, H. A. Katus: Erfahrungen mit therapeutischer Immunadsorption bei Dilatativer Kardiomyopathie Transplantationsmedizin 2010, 22. Jahrg., S. 367 Abb. 8: Ergebnisse einmalige vs. mehrmalige Immunadsorption (LVEF und Herzindex) [16]. Abb. 9: Behandlungsschema Abb. 10: NT-pro BNP (P=0,004) Abb. 11: individuelle LVEF-Entwicklung: Sechs Monate nach IA zeigen 9 Patienten eine Verbesserung der LVEF von mindestens 5% (negative Werte: Verschlechterung der LVEF) 31,1 Watt, P=0,003) und bei der VO 2max war nach 6 Monaten ein Trend zur Verbesserung zu beobachten (von 13,7 +/- 3,8 auf 14,9 +/- 3,0 ml/min*kg, P=0,09). Die Subgruppenanalyse zeigte eine höhere NT-pro BNP Reduktion bei Patienten mit einer kürzeren Krankheitsdauer (P=0,03) und mit einem negativen TNI-Autoantikörperbefund zum Ausgangszeitpunkt. Alle 9 Patienten mit einem Anstieg der LVEF von mindestens 5,0 Prozent waren Diabetiker (P=0,0001). Zusammenfassung Bei Patienten mit weit fortgeschrittener DCMP konnte bei Patienten in frühen Krankheitsstadien und negativem TNI- Antikörperstatus eine Verbesserung der Herzinsuffizienzparameter nach Immunadsorptionstherapie gezeigt werden. Die geringer als erwartet ausgefallenen Behandlungsergebnisse im Gesamtkollektiv könnten durch die ausgewählte Patientenpopulation mit schweren, chronischen Formen der DCMP und die im Vergleich zu früheren Studien leicht geringere IgG3-Reduktion er-

6 Transplantationsmedizin 2010, 22. Jahrg., S. 368 A. Dösch, H. A. Katus: Erfahrungen mit therapeutischer Immunadsorption bei Dilatativer Kardiomyopathie klärt werden. Daher stellt die Immunadsorptionstherapie zwar aktuell keine Alternative zur Herztransplantation dar, sie ist jedoch als ergänzende Therapieoption bei DCMP anzusehen. Zukünftige verblindete multizentrische Studien sind erforderlich, um diejenigen Patienten zu identifizieren, welche am meisten von einer IA profitieren. Literatur 1. Richardson P, McKenna W, Bristow M et al. (1996) Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of cardiomyopathies. Circulation 93 (5): Felix SB, Staudt A, Dorffel WV et al. (2000) Hemodynamic effects of immunoadsorption and subsequent immunoglobulin substitution in dilated cardiomyopathy: three-month results from a randomized study. J Am Coll Cardiol 35 (6): Caforio AL, Bauce B, Boffa GM et al. (1997) Autoimmunity in myocarditis and dilated cardiomyopathy: cardiac autoantibody frequency and clinical correlates in a patient series from Italy. G Ital Cardiol 27 (2): Caforio AL, Goldman JH, Haven AJ, Baig KM, Libera LD, McKenna WJ (1997) Circulating cardiac-specific autoantibodies as markers of autoimmunity in clinical and biopsy-proven myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. Eur Heart J 18 (2): Caforio AL, Grazzini M, Mann JM et al. (1992) Identification of alpha- and beta-cardiac myosin heavy chain isoforms as major autoantigens in dilated cardiomyopathy. Circulation 85 (5): Fu ML, Schulze W, Wallukat G, Hjalmarson A, Hoebeke J (1996) A synthetic peptide corresponding to the second extracellular loop of the human M2 acetylcholine receptor induces pharmacological and morphological changes in cardiomyocytes by active immunization after 6 months in rabbits. Clin Immunol Immunopathol 78 (2): Limas CJ, Goldenberg IF, Limas C (1995) Soluble interleukin-2 receptor levels in patients with dilated cardiomyopathy. Correlation with disease severity and cardiac autoantibodies. Circulation 91 (3): Muller J, Wallukat G, Dandel M et al. (2000) Immunoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 101 (4): Staudt A, Staudt Y, Dorr M et al. (2004) Potential role of humoral immunity in cardiac dysfunction of patients suffering from dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 44 (4): Stork S, Boivin V, Horf R, Hein L, Lohse MJ, Angermann CE, Jahns R (2006) Stimulating autoantibodies directed against the cardiac beta1-adrenergic receptor predict increased mortality in idiopathic cardiomyopathy. Am Heart J 152 (4): Dorffel WV, Felix SB, Wallukat G et al. (1997) Short-term hemodynamic effects of immunoadsorption in dilated cardiomyopathy. Circulation 95 (8): Felix SB, Stangl V, Pietsch P et al. (2001) Soluble substances released from postischemic reperfused rat hearts reduce calcium transient and contractility by blocking the L-type calcium channel. J Am Coll Cardiol 37 (2): Staudt A, Schaper F, Stangl V et al. (2001) Immunohistological changes in dilated cardiomyopathy induced by immunoadsorption therapy and subsequent immunoglobulin substitution. Circulation 103 (22): Knebel F, Bohm M, Staudt A et al. (2004) Reduction of morbidity by immunoadsorption therapy in patients with dilated cardiomyopathy. Int J Cardiol 97 (3): Staudt A, Staudt Y, Hummel A et al. (2006) Effects of immunoadsorption on the nt-bnp and nt-anp plasma levels of patients suffering from dilated cardiomyopathy. Ther Apher Dial 10 (1): Staudt A, Hummel A, Ruppert J et al. (2006) Immunoadsorption in dilated cardiomyopathy: 6- month results from a randomized study. Am Heart J 152 (4): 712 e Doesch AO, Konstandin M, Celik S et al. (2009) Effects of protein A immunoadsorption in patients with advanced chronic dilated cardiomyopathy. J Clin Apher 24 (4): Dr. Andreas Dösch Medizinische Klinik III Kardiologie, Angiologie, Pulmologie Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld Heidelberg andreas.doesch@med.uniheidelberg.de