UPDATE. Amisulprid. April Arzneimittelprofil Psychiatrie

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1 Amisulprid April 2010 UPDATE Arzneimittelprofil Psychiatrie

2 Amisulprid, April 2010 ArzneimittelPROFIL Psychiatrie Scientific Editor Univ.-Prof. Dr.DDr.hc Siegfried Kasper, Wien Managing Scientific Editor Doz. Dr. Dietmar Winkler, Wien Editorial Board Univ.-Prof. Dr. Martin Aigner, Wien Univ.-Prof. Dr. Michael Bach, Steyr Univ.-Prof. Dr. Ursula Bailer, Wien Univ.-Prof. Dr. Christian Barnas, Wien Univ.-Prof. Dr. Thomas Berger, Innsbruck Univ.-Doz. Dr. Andreas Conca, Bozen Univ.-Prof. Dr. Eberhard Deisenhammer, Innsbruck Priv.-Doz. Dr. Kanita Dervic, Wien Priv.-Doz. Dr. Reinhold Fartacek, Salzburg Univ.-Prof. Dr. Martha Feucht, Wien Univ.-Prof. DDr. Peter Fischer, Wien Univ.-Prof. Dr. Max Friedrich, Wien Univ.-Doz. Dr. Christian Geretsegger, Salzburg Dr. Werner Gerstl, Linz Univ.-Prof. Dr. Reinhard Haller, Frastanz Univ.-Prof. Dr. Christian Haring, Hall Univ.-Prof. Dr. Armand Hausmann, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Peter Hofmann, Graz Dr. Marion Kalousek, Wien Univ.-Prof. DDr. Hans-Peter Kapfhammer, Graz Dr. Adelheid Kastner, Linz Priv.-Doz. Dr. Claudia Klier, Wien Priv.-Doz. Dr. Rupert Lanzenberger, Wien Univ.-Prof. DDr. Michael Lehofer, Graz Dr. Henriette Löffler-Stastka, Wien Univ.-Prof. Dr. Josef Marksteiner, Klagenfurt Univ.-Doz. Dr. Carl Miller, Kufstein Dr. Eleonore Miller-Reiter, Wien Dr. Ulrike Moser, Wien Univ.-Prof. Dr. Michael Musalek, Wien Priv.-Doz. Dr. Lukas Pezawas, Wien Dr. Vera Pfersmann, Wien Univ.-Prof. Dr. Nicole Praschak-Rieder, Wien Dr. Angelika Rießland-Seifert, Wien Prof. Dr. Stephan Rudas, Wien Univ.-Doz. DDr. Hans-Bernd Rothenhäusler, Graz Univ.-Prof. DDr. Gabriele-Maria Sachs, Wien Univ.-Doz. Dr. Gerda Saletu-Zyhlarz, Wien Univ.-Prof. DI Dr. Alois Saria, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Herwig Scholz, Treffen Univ.-Prof. DDr. Christian Schubert, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Christian Simhandl, Wiener Neustadt Univ.-Prof. Dr. Thomas Stompe, Wien Univ.-Prof. Dr. Christoph Stuppäck, Salzburg Dr. Anton Tölk, Linz Dr. Dieter Volc, Wien Dr. Walter Wagner, Klagenfurt Dr. Andreas Walter, Wien Univ.-Prof. Dr. Henriette Walter, Wien Univ.-Prof. Dr. Johannes Wancata, Wien Univ.-Prof. Dr. Matthäus Willeit, Wien Dr. Elmar Windhager, Wels Dr. Johanna Winkler, Linz Dr. Edda Winkler-Pjrek, Wien Dr. Wilhelm Wolf, Wien Dr. Margit Wrobel, Wien Ziel der Publikation Die Publikationsreihe ArzneimittelPROFIL fasst die aktuell verfügbare wissenschaftliche Evidenz zu einer neuen Substanz bzw. einer Substanz, die aufgrund aktueller Evidenz neu zu bewerten ist, für Anwender im medizinischen Bereich zusammen. Der Fokus liegt auf pharmakologischen Aspekten, Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil. Der Inhalt wird objektiv, nicht selektiv und übersichtlich dargestellt. Der wissenschaftliche Charakter der Publikationsreihe wird durch einen Scientific Editor, einen Managing Scientific Editor sowie ein Editorial Board gewährleistet, das bei der Auswahl der Substanzen, der Autoren und der Reviewer beratende Funktion hat. Die Beiträge werden von Experten der jeweiligen Fachgebiete verfasst. Potenzielle Interessenkonflikte werden offen gelegt. Die Objektivität und Korrektheit der Beiträge wird durch unabhängige Reviewer gewährleistet. Die Meinung der Autoren bzw. Reviewer muss nicht immer mit der des Scientific Editor, des Managing Scientific Editor bzw. des Editorial Board oder des Verlags übereinstimmen. Grundlage für die Erstellung des Inhalts ist die möglichst umfassende Sichtung der wissenschaftlichen Fachliteratur. Hierbei kann auf unterstützendes Datenmaterial der Hersteller zurückgegriffen werden. Die kritische Beurteilung der jeweiligen Substanz und deren klinischer Wertigkeit reflektiert allerdings einzig und allein die Einschätzung der unabhängigen Experten. Große kontrollierte Studien werden bevorzugt behandelt. Copyright Alle Rechte, insbesondere das der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, bleiben der Medizin Medien Austria GmbH vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form ohne schriftliche Genehmigung reproduziert oder mit elektronischen Systemen gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. Autor dieser Ausgabe Univ.-Prof. Dr. Peter Hofmann, Universitätsklinik für Psychiatrie, Graz Impressum Verleger, Eigentümer und Herausgeber: Medizin Medien Austria GmbH, DVR-Nr: , Verlagsanschrift: Wiedner Hauptstraße , 1050 Wien, Tel.: 01/ , Fax-DW: 730, Geschäftsführung: Thomas Zembacher, Chefredaktion: Dr. Birgit Beermann, Koordination: Dr. Susanne Schneider-Voss, Objektleitung: Martina Osterbauer, at, Art Director: Karl J. Kuba, Layout und DTP: Mag. Nelli Farnholz, Lektorat: Heinz Javorsky, Druck: Friedrich VDV, 4020 Linz, Auflage: Exemplare; Die Realisierung dieser Ausgabe ermöglichte Merz Pharma Austria GmbH. Hinweise Wir verwenden höchste Sorgfalt darauf, Daten zu Laborwerten und Dosierungen dem Wissensstand bei Fertigstellung entsprechend anzugeben. Der Verlag kann für etwaige Fehler jedoch keine Gewähr übernehmen. Jeder Anwender ist angehalten, die aktuelle Fachinformation zu beachten. Zugunsten der besseren Lesbarkeit verzichtet das Arzneimittelprofil auf das Verwenden weiblicher Endungen, auch wenn beide Geschlechter eingeschlossen und gemeint sind.

3 Amisulprid Peter Hofmann Abstract Amisulprid ist ein atypisches Antipsychotikum aus dem Bereich der Benzamide. Es weist in niedriger Dosis eine hohe Affinität und Selektivität am Dopamin-D 2 - und -D 3 -Rezeptor auf dies vor allem präsynaptisch an den Autorezeptoren des mesokortikalen Systems, was zu einer Steigerung der dopaminergen Neurotransmission führt. In höheren Dosen findet sich eine postsynaptische D 2 - bzw. D 3 -Rezeptorokkupanz des mesolimbischen Systems, was die Dopaminausschüttung reduziert. Dieses duale pharmakologische Profil könnte die Wirksamkeit bei Positiv- sowie Negativsymptomatik der Schizophrenie und das deutlich geringere Auftreten von extrapyramidalmotorischen Störungen (EPMS) im Vergleich mit Antipsychotika der ersten Generation erklären. Das Interaktionspotenzial ist generell gering. Amisulprid ist nachweislich von hoher Wirksamkeit in der Behandlung akuter Exazerbationen bei Schizophrenie mit vornehmlicher Positivsymptomatik. Hier zeigt es sich in einem Dosierungsbereich bis zu 1.200mg pro Tag im Vergleich zu Antipsychotika der ersten Generation wie Haloperidol und Flupentixol, aber auch im Vergleich zu Antipsychotika der zweiten Generation wie Risperidon und Olanzapin ebenbürtig wirksam, wobei hinsichtlich der Negativsymptome vor allem im Vergleich zu den Antipsychotika der ersten Generation eine höhere Wirksamkeit feststellbar ist. Amisulprid ist bei der Erstmanifestation schizophrener Erkrankungen wirksam. Darüber hinaus ist Amisulprid auch in der Langzeitbehandlung von Patienten mit chronischen schizophrenen Psychosen wirksam es liegen Erfahrungen aus klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu zwölf Monaten vor. Hier konnte die Wirksamkeit in der Erstbehandlung, vor allem im Vergleich zu Antipsychotika der zweiten Generation, nachgewiesen werden. In Metaanalysen liegt Amisulprid gleichauf mit Clozapin, Olanzapin und Ziprasidon. In der Behandlung der chronischen Schizophrenie findet sich in Standarddosen bis 1.200mg/Tag eine hervorragende Wirksamkeit im Vergleich zu Haloperidol, Risperidon, Olanzapin, Ziprasidon und Plazebo. Eine besondere Herausforderung sind die therapieresistenten Fälle, wo die Kombinationstherapie, vor allem mit Komplementärsubstanzen wie Clozapin oder Olanzapin, sinnvoll und nachweislich wirksam ist. Inhalt 1. Einleitung Wirkmechanismus Pharmakokinetik Pharmakodynamik Präklinische Pharmakodynamik Klinische Pharmakodynamik Wirksamkeit Erstbehandlung Akute Exazerbationen der Schizophrenie mit vorwiegend positiven Symptomen Chronische Schizophrenie mit positiver oder gemischter Symptomatik Chronische Schizophrenie mit negativer Symptomatik Einfluss auf kognitive Fähigkeiten Metaanalysen Kombinationstherapien mit Amisulprid bei Therapieresistenz Umstellung von typischen oder atypischen Neuroleptika auf Amisulprid Verträglichkeit Dosierung und Anwendung Zulassungsstatus Beurteilung und Aussichten Literatur Eigenschaften von Amisulprid Dosierung Die Dosierung sollte individuell angepasst werden. Erwachsene mit nicht produktiven Psychoseformen, also vornehmlich mit Negativsymptomausprägung, erhalten täglich mg Amisulprid. Erwachsene mit produktiven Psychoseformen erhalten täglich mg (maximal 1.200mg) Amisulprid. Eine schrittweise Dosiseinstellung zu Beginn der Behandlung ist nicht erforderlich. Aufnahme und Verteilung C max...42µg (Peak 1), 56µg (Peak 2) t max...1 Std. (Peak 1), 4 Std. (Peak 2) t 1/2... ~ 12 Std. Bioverfügbarkeit... ~ 50% Verteilungsvolumen...5,8 l/kg Plasmaproteineinbindung...16% AUC...0,58 1,4mg/l*Std. Metabolisierung und Elimination Die Substanz wird nur geringfügig metabolisiert, es wurden zwei inaktive Hauptmetabolite nachgewiesen. Amisulprid wird über den Urin (50%) und die Fäzes (15%) eliminiert. ArzneimittelPROFIL Amisulprid April 2010

4 1. Einleitung Die Behandlung der Schizophrenie stellt nach wie vor eine der größten Herausforderungen in der Psychiatrie dar. Bei der Schizophrenie handelt es sich bekanntermaßen um eine chronische Erkrankung, die oftmalig in Form eines Wechsels von Exazerbation und Remission auftritt. Im Folgenden wird akute Schizophrenie definiert durch das Auftreten ausgeprägter psychotischer Symptome, die sowohl positiv als auch negativ sein können, wobei positive Symptome vorherrschen, nach dem Diagnostic and Statistical Manual of the American Psychiatric Association (DSM), DSM-III-R oder DSM-IV. Chronische Schizophrenie wird definiert als Vorhandensein positiver Symptome, positiver und negativer Symptome gemischt oder überwiegend negativer Symptome, nach DSM-III-R oder DSM-IV. Die Krankheit betrifft etwa ein Prozent der Bevölkerung (Awad et al. 1997). Die sozioökonomische Belastung durch die Erkrankung ist enorm. Schätzungen gehen in die Richtung, dass nahezu drei Prozent der Gesundheitsausgaben für Betroffene in diesem Bereich ausgegeben werden (Knapp 2000). Besonders hoch in diesem Zusammenhang sind die Kosten für stationäre Aufenthalte. Neben diesen Aspekten ist auch darauf zu verweisen, dass die Erkrankung nach wie vor stigmabehaftet ist. Oft bringt sie viel Leid und häufig soziale Isolation für die Betroffenen und deren Angehörigen mit sich. Es ist daher enorm wichtig, dass es wirksame Behandlungsstrategien gibt. Die wesentliche Entwicklung war natürlich generell die Einführung der Antipsychotika der ersten Generation wie Haloperidol in die Therapie der Schizophrenie. Diese Ära brachte tatsächlich einen revolutionären Durchbruch in der Behandlung schizophrener Patienten. Mittlerweile gibt es zahlreiche Substanzen der zweiten Generation wie Amisulprid, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon und Aripiprazol. Jede dieser Substanzen hat Stärken und Schwächen, wobei die Therapie generell in jeglicher Hinsicht bereichert wurde. Heute ist es möglich, in jedem Fall individuell auf den Patienten abgestimmt vorzugehen, wobei sich die Therapie am Zielsymptom und dem Nebenwirkungsprofil orientiert. Von einem modernen Präparat wie Amisulprid erwartet man sich eine breite Wirksamkeit in den Bereichen der Plus- und Minussymptomatik bei guter Verträglichkeit und hoher Sicherheit. Im Folgenden soll ein Überblick über die Substanz Amisulprid hinsichtlich einer antipsychotischen Wirksamkeit im Bereich der Plussymptomatik, aber auch der Negativsymptomatik dargestellt werden. Des Weiteren sollen das Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil umrissen und letztlich auch eine Beurteilung und Einschätzung der Substanz vorgenommen werden. 2. Wirkmechanismus Das atypische Antipsychotikum Amisulprid ist ein substituiertes Benzamid mit der WHO-Bezeichnung (R,S)-4-Amino- N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-(ethylsulfonyl)-2-methoxybenzamid (Schoemaker et al. 1996, siehe Abbildung 1). Im Gegensatz zu anderen atypischen Antipsychotika (Clozapin, Olanzapin, Risperidon, Ziprasidon), die vor allem Serotonin-(5-HT 2 )- und α1-adrenerge Rezeptoren beeinflussen (Schotte et al. 1996, Nordström et al. 1995), bindet Amisulprid mit hoher Affinität und Selektivität an Dopamin-D 2 - und -D 3 -Rezeptoren (K i =2,8nM bzw. 3,2nM). Für andere Dopamin- Rezeptorsubtypen (D 1, D 4 oder D 5 ) und andere Neurotransmitterrezeptoren (Serotonin-, Histamin-H 1 -, muskarinische, α-adrenerge, cholinerge und σ-rezeptoren) besitzt Amisulprid nur eine geringe Affinität (K i -Werte im µm-bereich, Schoemaker et al. 1997, Scatton et al. 1997). Amisulprid hat ein duales Wirkprinzip. In niedrigen Dosierungen besetzt Amisulprid präferenziell präsynaptische D 2 /D 3 -Autorezeptoren des mesokortikalen Systems, was durch Antagonisierung der negativen Dopamin-Feedbackschleife zur Dopaminausschüttung und Steigerung der dopaminergen Neurotransmission führt (siehe Abbildung 2). In höheren Dosierungen antagonisiert Amisulprid postsynaptische D 2 /D 3 - Rezeptoren des mesolimbischen Systems und vermindert die dopaminerge Transmission (Scatton et al. 1997). Amisulprid wirkt bevorzugt im limbischen System und nur in geringerem Ausmaß im Striatum. Dieses atypische pharmakologische Profil erklärt möglicherweise die klinische Wirksamkeit von Amisulprid sowohl auf die Positiv- wie auch auf die Negativsymptomatik schizophrener psychotischer Störungen mit gleichzeitig geringerer EPMS-Inzidenz. 3. Pharmakokinetik Die wichtigsten pharmakokinetischen Eigenschaften von Amisulprid sind in der Publikation von Coukell et al. (1996) zusammengefasst, die sich in weiten Teilen auf Data on file und auf die französischsprachige Publikation von Dufour et al. (1988) bezieht. Die hier angegebenen Daten sind weitgehend der Fachinformation entnommen (Fachinformation 1994/2004, Stand 2009). Resorption und Verteilung. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung ist gering. Unter 50, 100 und 200mg Amisulprid wurden bei gesunden Freiwilligen zwei C max -Werte der Plasmakonzentrationen nach einer und vier Stunden gemessen. Die Bioverfügbarkeit war unabhängig vom Fettgehalt der Nahrung. Sie war jedoch gegenüber einem nüchternen Status nach Einnahme von kohlenhydratreicher, weitgehend flüssiger Nahrung reduziert (Area under the Curve [AUC] 0,88 und 1,58mg/l*Std). Amisulprid weist ein großes Verteilungsvolumen auf. Ein kleiner Teil bindet an Plasmaproteine. Metabolisierung und Eliminierung. Die Substanz wird nur geringfügig metabolisiert. Die zwei Hauptmetabolite entstehen durch Desethylierung und Oxidation und sind beide inaktiv. Die renale Exkretion überwiegt. Nach i.v. Verabreichung von 50mg war in einer Untersuchung bei gesunden Probanden die Hälfte der Dosis unmetabolisiert im Urin nachweisbar, weitere vier Prozent als Metabolite. In einer weiteren Untersuchung waren 15% einer i.v. Dosis von 50mg in den Fäzes nachweisbar, was auf eine biliäre Exkretion hinweist. Nach oraler Administration wurde eine biphasische Elimination von Amisulprid beobachtet: eine erste Phase nach zwei bis fünf Stunden und eine terminale Halbwertzeit (t ½ ) von annähernd zwölf Stunden. Arzneimittelinteraktionen. Amisulprid ist nicht Substrat von Cytochrom-P450-Enzymen und hat daher ein geringes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen. Alkohol erhöht die Re- Chemische Struktur von Amisulprid Abb. 1 O S H 2 N O O O N H N Quelle: Schoemaker et al ArzneimittelPROFIL Amisulprid April 2010

5 Wirkmechanismus von Amisulprid Abb. 2 Präsynaptisches Neuron Postsynaptisches Neuron Präsynaptisches Neuron Postsynaptisches Neuron Niedrige Amisulprid-Dosis Verstärkung der dopaminergen Transmission Hohe Amisulprid-Dosis Verminderung der dopaminergen Transmission Verbesserung der Negativsymptomatik der Schizophrenie Verbesserung der Positivsymptomatik der Schizophrenie Postsynaptischer D 2 /D 3 -Rezeptor Präsynaptischer D 2 /D 3 -Rezeptor Dopamin Amisulprid Quelle: Deutsches Ärzteblatt 1998 sorptionsrate und das Ausmaß der Resorption von Amisulprid. Die gleichzeitige Gabe von Levodopa führt zu einer gegenseitigen Wirkungsabschwächung. Amisulprid darf nicht gleichzeitig mit Antibiotika wie Erythromycin und Sparfloxacin gegeben werden, eine Kombination mit Amphotericin B wird nicht empfohlen. Zur gleichzeitigen Gabe anderer Substanzen siehe auch Kapitel 6. Spezielle Patientengruppen Leberfunktionseinschränkung. Eine Dosisreduktion bei eingeschränkter Leberfunktion ist nicht erforderlich. Nierenfunktionseinschränkung. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen folgende Ergebnisse vor: Mit zunehmend eingeschränkter Nierenfunktion steigen die Plasmaspitzenkonzentrationen, bei einer Kreatininclearance von ml/min liegen die C max -Werte bei 483µg/l, bei 30 60ml/min sind es 680µg/l und bei 10 30ml/min 771µg/l. Die renale Exkretionsrate war in dieser Studie bei Patienten mit einer Kreatininclearance von 10 60ml/min reduziert (2,2 4,5l/Std.), verglichen mit ml/min bei gesunden Probanden. Je reduzierter die Kreatininclearance war, desto geringer war die Exkretionsrate von Amisulprid. Entsprechend stieg die AUC, obwohl die terminale Plasmahalbwertzeit t ½ bei allen drei Gruppen ähnlich war (14,3 bzw. 13,9 und 11,9 Std.). Bei sechs Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, die eine dreistündige Hämodialyse hatten, wurde keine Elimination von Amisulprid beobachtet. Jugendliche ab 14 Jahren. Für die Anwendung von Amisulprid bei Jugendlichen im Alter von Jahren liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. Bei zwingender Indikation sollte die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen angewendet werden. Ältere Patienten. Die meisten Plasmaparameter, die nach einer einzelnen 50mg-Dosis p.o. bei 20 gesunden Freiwilligen im Alter von Jahren bestimmt wurden, entsprachen den Bereichen, die bei jüngeren Freiwilligen beobachtet wurden. Es wurde allerdings nur ein Plasmaspitzenwert nach zwei Stunden gemessen (C max 64µg/l, Mittelwert). Bei älteren Patienten (>65 Jahre) wurden geringe Veränderungen der Kinetik beobachtet (AUC-Werte: +10%), die wahrscheinlich auf eine veränderte Nierenfunktion im Alter zurückzuführen sind. Geschlecht. Über geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik ist nichts bekannt. Schwangerschaft und Stillzeit. Hinsichtlich der Sicherheit von Amisulprid in der Schwangerschaft gibt es keine ausreichende Evidenz, um eine Fortführung der Therapie bei Dauergabe empfehlen zu können. Daher muss man sich an die Empfehlungen des Herstellers halten und die Schwangerschaft als Kontraindikation für Amisulprid einschätzen. Dies hat auch nachweislich Thema der Patientenaufklärung zu sein. Wenn Amisulprid während der Schwangerschaft angewendet wird, kann es beim Neugeborenen zu Nebenwirkungen kommen. Deshalb wird Amisulprid während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob Amisulprid in die Muttermilch übertritt. Stillen ist daher kontraindiziert. Teratogenität. In Tierversuchen zeigte Amisulprid keine Reproduktionstoxizität. Es wurde eine Abnahme der weiblichen Fertilität beobachtet, die offenbar mit den pharmakologischen Wirkungen der Substanz auf die Prolaktinsekretion zusammenhängt. Es zeigten sich keine Anhaltspunkte für ein teratogenes Potenzial. 4. Pharmakodynamik 4.1. Präklinische Pharmakodynamik In Studien an Ratten wurde die präferenzielle Besetzung der präsynaptischen D 2 /D 3 -Rezeptoren bei niedrigen Amisulprid-Dosen (<10mg/kg), die Antagonisierung der postsynaptischen D 2 - und D 3 -Rezeptoren bei hohen Amisulprid-Dosen ArzneimittelPROFIL Amisulprid April

6 (40 80mg/kg) sowie die limbische Selektivität demonstriert (Schoemaker et al. 1996, Scatton et al. 1997, Kerwin 2000). Verhaltensstudien an Nagetieren bestätigten diese Ergebnisse (Perrault et al. 1997) Klinische Pharmakodynamik Rezeptorokkupanz. In einer Studie bei elf Schizophreniepatienten wurde die striatale D 2 -Rezeptorokkupanz mit Positronenemissionstomographie untersucht. Bei Amisulprid in einer Dosierung von mg/Tag wurde eine Belegung von nur 14% und bei mg/Tag von 70 80% gemessen. Bei 1.100mg/Tag wurde die Rezeptorbelegung auf 85% extrapoliert (Martinot et al. 1996). Dies ist ein Wert, der eine erhöhte EPMS-Inzidenz impliziert. Eine Studie bei zehn Schizophreniepatienten, die mit Amisulprid-Dosen von mg/Tag therapiert wurden, zeigte sich, dass niedrige Plasmakonzentrationen (28 92µg/l) zu einer ausgeprägten extrastriatalen Bindung im Thalamus und temporalen Kortex und einer niedrigen striatalen Bindung an D 2 -Rezeptoren führen. Bei Plasmakonzentrationen von über 153µg/l Amisulprid nimmt auch die Bindung innerhalb des Striatums zu (Xiberas et al. 2001). Auch in hohen Dosen von bis zu 1.200mg täglich wurde keine Bindung an Serotonin-5-HT 2 -Rezeptoren beobachtet (Trichard et al. 1998). Psychometrische und kognitive Tests. In mehreren Studien bei gesunden Probanden verschiedener Altersgruppen wurde gezeigt, dass Amisulprid in Einzeldosen von mg im Gegensatz zu Haloperidol (2 4mg) keinen negativen Effekt auf objektive und subjektive und/oder kognitive Tests einschließlich Gedächtnistests hat (Mattila et al. 1996, Peretti et al. 1997, Ramaekers et al. 1999, Legangneux et al. 2000), auch nicht oder nur geringfügig, wenn gleichzeitig Lorazepam (2mg), Alkohol (0,8g/kg) oder Schlafentzug damit verbunden waren (Mattila et al. 1996, Perault et al. 1998, Patat et al. 1999). In einer Übersicht über 19 Studien mit Amisulprid wurde keine Beeinträchtigung bei Dosen bis zu 400mg und nur milde Effekte bei höheren Dosen beobachtet (Rosenzweig et al. 2002). Neuroendokrine Effekte. Amisulprid erhöht den Serumspiegel von Prolaktin um das Vier- bis Fünffache bei gesunden Probanden (Mattila et al. 1996, Ramaekers et al. 1999, siehe auch Kapitel 6), den von Thyreotropin um 50% (Wetzel et al. 1994), nicht aber den Spiegel von luteinisierendem Hormon, Cortisol und Wachstumshormon (Curran & Perry 2001). 5. Wirksamkeit Die Ergebnisse klinischer Studien wurden bezüglich der Gesamtsymptomatik mit der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), der Clinical-Global-Impression-Skala (CGI-Scale) und hinsichtlich der Positiv- bzw. Negativsymptomatik entweder mit Subskalen der Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS) oder mit der Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS) bzw. analog für negative Symptomatik mit SANS gemessen. Die Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS, Lader 2000) wurde für die Beurteilung der sozialen und beruflichen Leistungsfähigkeit herangezogen Erstbehandlung Wegen der Kontroverse über die bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit atypischer im Vergleich mit klassischen Antipsychotika (siehe auch Kapitel 6) wurde der European First-Episode Schizophrenia Trial (EUFEST), eine randomisierte Studie bei 498 Patienten, die während der ersten Episode behandelt Ergebnis der EUFEST-Studie (n=498): Tab. 1 primärer Endpunkt Substanz n Dosierung (mg/d) Behandlungsunterbrechung (%) Haloperidol Quetiapin Ziprasidon Amisulprid Olanzapin Quelle: Kahn et al wurden, in 14 Ländern durchgeführt (Kahn et al. 2008). Zur Beurteilung der beruflichen und sozialen Leistungsfähigkeit wurde in dieser Studie der Global Assessment of Functioning Score (GAF) verwendet. Im primären Endpunkt der Gesamtabsetzrate zeigten Amisulprid, Olanzapin, Ziprasidon und Quetiapin innerhalb eines Jahres einen signifikanten Unterschied zu Haloperidol (Tabelle 1). Amisulprid weist im GAF-Score die besten Ergebnisse auf Akute Exazerbationen der Schizophrenie mit vorwiegend positiven Symptomen Die Wirksamkeit von Amisulprid wurde bei Patienten mit akuten Exazerbationen der Schizophrenie mit vorwiegend positiven Symptomen mit derjenigen der klassischen Antipsychotika Haloperidol und Flupentixol und mit derjenigen der atypischen Antipsychotika Risperidon und Olanzapin verglichen. Eine Übersicht gibt Tabelle 2. Amisulprid versus Haloperidol. In fünf randomisierten doppelblinden Kurzzeitstudien, die von Curran & Perry (2001) zusammengefasst wurden, wurden Amisulprid ( mg/ Tag) mit Haloperidol (5 40mg/Tag) bei Patienten mit akuter Exazerbation der Schizophrenie verglichen. Fazit der Studien ist, dass Amisulprid die Gesamtsymptomatik entsprechend dem BPRS stärker als Haloperidol verbesserte (43 59% vs %), ebenso die Negativsymptomatik entsprechend dem PANSS-Subscore (37 47% vs %). Die Responderrate war höher als unter Haloperidol (13 vs. 4%, p=0,003 am 7. Tag bzw. 38 vs. 24% am 14. Tag, p=0,004). Unter mg Amisulprid trat die Wirkung früher ein als unter Haloperidol (Burns & Bale 2001). Die gepoolten Daten aus drei Studien mit Amisulprid ( mg/Tag, n=339) bzw. Haloperidol (16 20mg/Tag, n=160) demonstrierten eine bessere Wirksamkeit in Bezug auf affektive Symptome insbesondere bezüglich der BPRS-Subscores Angst/Depression (p=0,011; Peuskens et al. 2002). Amisulprid versus Flupentixol. In einer multizentrischen randomisierten Doppelblindstudie bei 132 Patienten mit akuter Schizophrenie wurde nachgewiesen, dass 1.000mg Amisulprid und 25mg Flupentixol die psychotischen Symptome gemessen anhand des Gesamtpunktwerts des BPRS in vergleichbarem Maß besserten (Wetzel et al. 1998). Jedoch war sowohl hinsichtlich der Positiv- als auch der Negativsymptomatik (gemessen mit SAPS bzw. SANS) ein besseres Ansprechen auf Amisulprid zu beobachten. Amisulprid war auch wirksamer als Flupentixol bezüglich der Symptomverbesserung Verlangsamung und depressive Stimmung (Burns & Bale 2001). 6 ArzneimittelPROFIL Amisulprid April 2010

7 Amisulprid versus Risperidon. In einer multizentrischen randomisierten Doppelblindstudie (n=228) über acht Wochen wurde die bessere Wirksamkeit von Amisulprid (800mg/Tag) gegenüber Risperidon (8mg/Tag) bezüglich der Gesamt-, Positiv- und Negativsymptomatik der akuten Schizophrenie gezeigt (Beurteilung mit BPRS sowie Positiv- und Negativsubscores des PANSS, Peuskens et al. 1999). Tendenziell wurde eine stärkere Verbesserung der PANSS-Subscores für Negativsymptome beobachtet (39 vs. 31%, p=0,09). In einer Analyse der gepoolten Daten von insgesamt 339 Patienten war die durchschnittliche Besserung des BPRS-Subscores für Angst/Depression am Endpunkt unter Amisulprid ausgeprägter als unter Risperidon (5,6 vs. 3,7; p=0,011, Peuskens et al. 2002) vor allem bei Patienten mit schwerwiegenden Depressionen (p=0,001). Dieses für Amisulprid sprechende Ergebnis zeigte sich bereits ab der zweiten Behandlungswoche. Amisulprid versus Olanzapin. In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie wurden 377 Patienten mit akuter Schizophrenie und vornehmlich positiver Symptomatik für sechs Monate entweder mit Amisulprid ( mg/Tag) oder Olanzapin (5 20mg/Tag) behandelt. In ihrer antipsychotischen Wirksamkeit (gemäß BPRS) und in Bezug auf EPMS-Nebenwirkungen wurden beide Medikamente nach zwei bzw. sechs Monaten gleich gut beurteilt (Martin et al. 2002, Mortimer et al. 2004) Chronische Schizophrenie mit positiver oder gemischter Symptomatik Der Einsatz von Amisulprid bei chronischer Schizophrenie im Vergleich zu klassischen und atypischen Antipsychotika wurde bei Patienten mit positiven oder gemischten Symptomen in klinischen Studien untersucht. Akute Schizophrenie mit überwiegender Positivsymptomatik: Tab. 2 Wirksamkeit von Amisulprid in multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studien 1 Referenz Dauer (Wo) Vergleich mit Haloperidol Costa-e-Silva , 4 3 Pichot & Boyer Puech et al Delcker et al , 4 6 Möller et al Carrière et al Colonna et al , 6 52 Vergleich mit Flupentixol Wetzel et al Vergleich mit Olanzapin Martin et al Mortimer et al Vergleich mit Risperidon Peuskens et al , 8 8 Sechter et al n Dosierung (mg/d) A H A H A 100 A 400 A 800 A H 16 A H 5-40 A 800 H 20 A H A H5-20 A F 25 A O 5-20 A O 5-20 A 800 R 8 A R 4-10 Punktwert nach Behandlung vs. mittlerer Ausgangswert, % [Punktedifferenz] BPRS 54 vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs. 55,1 32,7 vs vs. 55,1 47 vs vs. 55 [-19,8] [-19,6] PANSS-Positivsymptome 2 PANSS-Negativsymptome 2 SAPS SANS Ansprechrate (%) vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs. 26,5 62 vs. 26,2 [-11,2] [-11,2] 47 vs vs. 55 [-11,8] [-12,1] 37 vs vs vs vs vs vs vs. 19,9 13 vs. 20,4 [-2,7] [-3] 39 vs vs. 24 [-5,1] [-3,9] 75 vs vs vs vs. 32 [-14,8] [-12,1] soweit nicht anders angegeben 2 Subscore 3 nicht multizentrisch 4 Auswaschphase 5 offen 6 chronische Schizophreniepatienten mit positiver oder gemischter Symptomatik 7 nach der CGISS 8 Metaanalyse A=Amisulprid, AP=Auswaschphase, BPRS=Brief Psychiatric Rating Scale, CGISS=Clinical-Global-Impressions-Scale-Subskala II, F=Flupentixol, H=Haloperidol, =keine Angabe, O=Olanzapin, PANSS=Positive And Negative Syndrome Scale, SANS=Scale for the Assessment of Negative Symptoms, SAPS=Scale for the Assessment of Positive Symptoms, R=Risperidon ArzneimittelPROFIL Amisulprid April

8 Amisulprid versus Haloperidol. Es gibt zwei Langzeitstudien zur Erhaltungstherapie mit Amisulprid im Vergleich mit Haloperidol. Die 16-wöchige Doppelblindstudie bei 199 Patienten verglich Amisulprid ( mg/Tag) mit Haloperidol in einer Dosierung von 10 30mg/Tag (Carrière et al. 2000). In der randomisierten, offenen, 52-wöchigen Studie bei 488 Patienten mit gemischten schizophrenen Symptomen wurde Amisulprid ( mg/ Tag; bei akuten Episoden maximal 1.200mg/Tag) mit Haloperidol (5 20mg; in Akutfällen bis 30mg/Tag) verglichen (Colonna et al. 2000). Das Dosierungsschema war in beiden Studien flexibel, mit hohen Dosen in der Akutphase und anschließender Dosisreduktion. In beiden Studien sanken der BPRS-Gesamtpunktwert und die Subscores der PANSS für Positiv- und Negativsymptome während der ersten vier Wochen schnell ein Indiz für die Besserung der akuten Symptomatik. Auch in der Erhaltungstherapie war die Wirkung beider Substanzen vergleichbar. Der Subscore des PANSS für Negativsymptome wurde hingegen sowohl in der 16- als auch in der 52-wöchigen Studie im Amisulprid-Arm signifikant verbessert (p=0,01 bzw. p<0,001). Amisulprid versus Risperidon. In einer weiteren multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Vergleichsstudie erhielten 309 chronische Patienten mit positiven oder gemischten Symptomen und rezenter Verschlechterung Amisulprid (600mg/Tag mit anschließender Dosisanpassung im Bereich mg/ Tag) bzw. Risperidon (6mg/Tag mit nachfolgender Einstellung auf 4 10mg/Tag). Bewertet nach dem PANSS-Score und dem mittleren BPRS waren beide Antipsychotika nach sechs Monaten gleich gut wirksam (Sechter et al. 2002). In der Amisulprid-Gruppe gab es jedoch eine Tendenz zu einer stärkeren Besserung der Negativsymptomatik (-5,1 vs. -3,9 im PANSS-Subscore, p=0,09). Anhand der CGI-Scale wurden für Amisulprid höhere Raten bei Therapierespondern ermittelt: 77 vs. 65% (p<0,05). In beiden Patientengruppen zeigte sich eine gleich gute Besserung der sozialen Funktionsfähigkeit (Besserung der SOFA-Skala um 50%) Chronische Schizophrenie mit negativer Symptomatik Wegen möglicher methodischer Verzerrungen wurden Empfehlungen für die Planung klinischer Studien bei Patienten mit primär negativen Symptomen ausgearbeitet (Möller et al. 1994), die vom Europäischen Arzneimittelspezialitäten-Ausschuss CPMP übernommen wurden. Demnach sollen Patienten mit ausgeprägter Positivsymptomatik ausgeschlossen und eine Plazebokontrolle enthalten sein. Die Ergebnisse der hier beschriebenen, nach den CPMP-Richtlinien durchgeführten Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Chronische Schizophrenie mit überwiegender Negativsymptomatik: Tab. 3 Wirksamkeit von Amisulprid in randomisierten doppelblinden Studien Referenz Dauer (Wo) Vergleich mit Plazebo Boyer et al Danion et al Loo et al Paillière- Martinot et al n Vergleich mit Haloperidol Speller et al Vergleich mit Olanzapin Lecrubier et al Vergleich mit Ziprasidon Olié et al Dosierung (mg/d) A 100 A 300 Plazebo A 50 A 100 Plazebo A 100 Plazebo A 50 Plazebo A H 3-20 A 150 O 5 O 20 Plazebo A Z Punktwert nach Behandlung vs. mittlerer Ausgangswert (%) [Punktedifferenz] BPRS PANSS SAPS MADRS 11 vs vs vs. 41 Negativ- Symptome 2 A [-0,89] H [-0,35] -7,3-5,2 41 vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs. 74 Affekte 2 A [-0,43] H [-0,04] Alogie 2 A [-0,32] H [-0,15] Apathie 2 A [-0,23] H [0,19] [-4,3] 1 [-4,7] 1 [-4] 1 [-3,1] 36 vs vs vs vs vs vs vs vs vs vs. 14 keine Änderung im MSPSS 2 30 vs vs vs. 14 [-6,9 bis -8,3] 3 [-6,1 bis -9,1] 3 Ansprechrate (%) 1 Verbesserung des PANSS-Negativ-Subscales bei A und O vergleichbar besser vs. Plazebo 2 Subscores 3 Verbesserung des PANSS-Negativ-Subscales bei A häufiger als bei Z A=Amisulprid, BPRS=Brief Psychiatric Rating Scale, H=Haloperidol, =keine Angabe, MADRS=Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MSPSS=Manchester-Scale-Positiv- Symptom-Subskala, O=Olanzapin, PANSS=Positive And Negative Syndrome Scale, P = Plazebo, SANS=Scale for the Assessment of Negative Symptoms, Z=Ziprasidon ,5 75,4 48,4 48, ArzneimittelPROFIL Amisulprid April 2010

9 Amisulprid versus Plazebo. Curran & Perry (2001) fassten vier entsprechend den CPMP-Empfehlungen durchgeführte sechsbis 24-wöchige, randomisierte, plazebokontrollierte Doppelblindstudien bei Patienten mit Negativsymptomatik zusammen. Niedrige Amisulprid-Dosierungen ( 300mg/Tag) senkten den SANS-Punktwert stärker als Plazebo (32-46% vs. 8-23%). In allen vier Studien waren die Punktwerte für Positivsymptome niedrig und blieben annähernd konstant. Amisulprid versus Haloperidol. In einer Vergleichsstudie Amisulprid versus Haloperidol (n=60) wurde gezeigt, dass Amisulprid eine Tendenz zur Besserung der Negativsymptome hat insbesondere der SANS-Unterpunkte Affektverflachung (p=0,08) sowie Willenssperrung und Apathie (p=0,07) und in der Rückfallsprophylaxe innerhalb eines Jahres genauso wirksam ist wie Haloperidol (Speller et al. 1997). Amisulprid versus Olanzapin. In einer großen multizentrischen, doppelblinden Studie bei 244 Patienten mit chronischer Schizophrenie mit Negativsymptomatik wurde Amisulprid (150mg/Tag, n=70) mit Olanzapin (5 oder 20mg/Tag, jeweils n=70) verglichen (Lecrubier et al. 2006). Eine Plazebokontrolle (n=34) war inkludiert. In dieser sechs Monate andauernden Studie wurden Amisulprid und Olanzapin gleich gut in der Besserung der SANS entsprechenden Negativsymptomatik beurteilt vorwiegend durch einen antidepressiven Effekt und nicht durch Besserung von EPMS- und Positivsymptomatik. Die Verträglichkeit beider Medikamente hinsichtlich motorischer Auffälligkeiten wie Akathisie und EPMS war ähnlich. Amisulprid versus Ziprasidon. Eine multizentrische randomisierte Doppelblindstudie bei 123 chronischen Schizophreniepatienten untersuchte die Wirksamkeit von Amisulprid (n=63, zweimal täglich mg) im Vergleich mit Ziprasidon (n=60, zweimal täglich 40 80mg). Einschlusskriterium war der PANSS- Score, der für Negativsymptome mindestens sechs Punktwerte höher als für positive liegen musste. Die Wirksamkeit in der Besserung von Negativsymptomen und der Gesamtpsychopathologie war für Amisulprid (mittlere Dosis 148mg/Tag) und Ziprasidon (mittlere Dosis 118mg/Tag) gleich, bei ähnlich niedriger Inzidenz von Bewegungsstörungen (Olié et al. 2006) Einfluss auf kognitive Fähigkeiten Die Negativsymptomatik korreliert oft mit einer kognitiven Dysfunktion (Unterpunkte der Negativ-Skalen Aufmerksamkeit, Abstraktion und Einsicht) und hat daher Auswirkungen auf Lebensqualität und Alltagsfähigkeiten der Patienten. Wagner et al. (2005) verglichen Amisulprid ( mg/Tag) und Olanzapin (10 20mg/Tag) hinsichtlich der Verbesserung der Kognition bei 52 Patienten mit Negativsymptomatik. Vor Therapiebeginn und nach vier bzw. acht Wochen wurden Aufmerksamkeit, Exekutivfunktionen, Arbeitsgedächtnis und verbales Lernen durch neurokognitive Testreihen (insgesamt elf Tests, darunter Trail-Making-Test A und B (TMT), Rey-Auditory-Verbal-Learning-Test und One-Point-Test) untersucht. Dabei wurde Amisulprid als gleichwertig mit Olanzapin bzw. als tendenziell überlegen in den Bereichen Aufmerksamkeit und Exekutivfunktionen eingestuft. Eine offene, randomisierte Substudie der EUFEST-Studie bei 498 Patienten untersuchte den Effekt von Haloperidol (1 4mg/ Tag) bzw. Amisulprid ( mg/Tag), Olanzapin (5 20mg/ Tag), Quetiapin ( mg/Tag) und Ziprasidon (40 160mg/ Tag) auf kognitive Fähigkeiten, die mit fünf Tests beurteilt wurden (Rey Auditory Verbal Learning Test, TMT, Purdue Pegboard Test, Digit Symbol Coding). In dieser Studie wurde nach sechs Monaten eine moderate Zunahme der kognitiven Fähigkeiten in allen Behandlungsgruppen beobachtet, die mit der Besserung des PANSS korrelierte (Davidson et al. 2009). In einer weiteren Studie wurden bei 75 mit Amisulprid behandelten Patienten zu Beginn sowie nach acht Wochen und nach einem Jahr neurokognitive Tests durchgeführt. Auch eine Kontrollgruppe mit 60 normalen Personen war inkludiert. Mit Amisulprid wurden Verbesserungen erzielt, die jedoch zum Teil geringer waren als die der Kontrollpersonen (Ahn et al. 2009). Mit Ausnahme des TMT und des Wechsler-Adult-Intelligence-Scale-Vokabel-Subtests können Verbesserungen auf einen Übungseffekt zurückzuführen sein, sodass Studien ohne gesunde Kontrollgruppe mit Vorsicht interpretiert werden müssen Metaanalysen Eine Metaanalyse von 18 randomisierten Studien mit den Atypika Amisulprid, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon und Sertindol zeigte eine tendenzielle Überlegenheit von Amisulprid bei der Behandlung der Negativsymptomatik (Leucht 2004). Leucht et al. (2009) beurteilten in einer Metaanalyse von 150 Doppelblindstudien mit insgesamt Patienten neun Atypika (Amisulprid, Aripiprazol, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon und Zotepin) im Vergleich zu niedrigdosiertem Haloperidol oder niedrigpotenten Neuroleptika der ersten Generation. Hinsichtlich ihrer Gesamtwirksamkeit bewerteten die Autoren vier Atypika besser als Haloperidol: Amisulprid, Clozapin, Olanzapin (jeweils p<0,001) und Ziprasidon (p=0,002). Bezüglich des Effekts auf negative Symptome wurden die gleichen Atypika als überlegen eingestuft (p 0,0001). Eine antidepressive Wirkung zeigen vor allem Amisulprid und Olanzapin (p<0,0001), Clozapin (p=0,006) sowie in geringerem Ausmaß Quetiapin (p=0,016) und Aripiprazol (p=0,04). Ein Vergleich der Ergebnisse zu Verträglichkeit und Lebensqualität wird in Kapitel 6 besprochen Kombinationen mit Amisulprid bei Therapieresistenz Diese Studien haben eine eingeschränkte Aussagekraft (niedrige Patientenzahlen, offen oder nur einfach verblindet), und die Ergebnisse müssen mit Vorsicht interpretiert werden. Abgesehen von den unten besprochenen Kombinationstherapien gibt es erste Hinweise, dass auch die Kombination Olanzapin/Amisulprid bei Therapieresistenz wirksam ist (Zink et al. 2004, Chan et al. 2007). Amisulprid/Clozapin. Für therapieresistente Fälle gilt Clozapin als Mittel der Wahl, doch bleibt auch hier eine Gruppe von Nicht- bzw. partiellen Respondern (ca. 15%). Clozapin hat ein zu Amisulprid komplementäres Rezeptorprofil mit hoher Affinität für D 4 -, 5-HT 2A -, 5-HT 2c -, mach- (M 1 und M 4 ), α1- und H 1 -Rezeptoren, aber niedriger Affinität für D 2 /D 3 -Rezeptoren. Die kombinierte Anwendung von Clozapin mit Amisulprid wurde in einer offenen zwölfmonatigen Langzeitstudie bei 15 therapieresistenten Schizophreniepatienten untersucht (Ziegenbein et al. 2006). Jeder Patient war zuvor therapieresistent gegen zumindest zwei typische und/oder zwei atypische Antipsychotika, manche sogar gegen sechs oder mehr. Die Patienten wurden zuvor zur Beurteilung des Ansprechens auf die Monotherapie für mindestens sechs Monate auf eine stabile Clozapin-Dosis (560mg/Tag) eingestellt. Anschließend wurde zusätzlich Amisulprid (600mg/ Tag) gegeben. Der klinische Status wurde vor der Behandlung sowie nach drei, sechs und zwölf Monaten mittels BPRS erhoben. Der psychische Zustand von elf der 15 Patienten (73,3%) besserte sich entsprechend dem BPRS-Score. Die mittleren Punkte des Gesamt-BPRS sanken um 33,4% bis zum Studienende (p<0,001), der BPRS-Score für Positivsymptome sank um 5,7±4,1 Punkte. ArzneimittelPROFIL Amisulprid April

10 Nebenwirkungen und ihre Häufigkeit Tab. 4 Sehr häufig ( 1/10) Häufig ( 1/100, <1/10) Gelegentlich ( 1/1.000, <1/100) Spontanberichte 5 Extrapyramidale Symptome 1 : Akathisie, Dyskinesie, Hypokinesie, Hypersalivation, Rigidität, Tremor Akute Dystonie 2 (spastischer Schiefhals, Augenmuskelund Kieferkrämpfe) Erbrechen, Mundtrockenheit, Obstipation, Übelkeit Gewichtszunahme Hypotension Hyperprolaktinämie 3 (reversibel) Schlaflosigkeit, Angst, Agitation, sexuelle Fehlfunktion Somnolenz, Vertigo Allergische Reaktionen Anstieg der Leberenzyme, insbesondere der Transaminasen Bradykardie Hyperglykämie Krampfanfälle Spätdyskinesie 4 Malignes neuroleptisches Syndrom QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmien wie z.b. Torsades de pointes, ventrikuläre Tachykardien bis hin zu Kammerflimmern oder Herzstillstand Plötzlicher Tod 1Extrapyramidale Symptome sind bei korrekter Dosierung generell mild ausgeprägt und ohne Absetzen von Amisulprid nach Verabreichung von Anti-Parkinson-Mitteln teilweise reversibel. Die Inzidenz extrapyramidaler Symptome ist dosisabhängig und bei Patienten mit prädominanter negativer Symptomatik mit Therapiedosen von mg/d sehr gering. 2Symptome einer akuten Dystonie sind nach Verabreichung von Anti-Parkinson-Mitteln unter Beibehaltung der Amisulprid-Therapie reversibel. 3Kann vorübergehend zu Amenorrhoe, Galaktorrhoe, Gynäkomastie, Brustschmerzen oder erektiler Dysfunktion führen, nach Absetzen der Behandlung reversibel. 4Bei Langzeitverwendung können Spätdyskinesien, gekennzeichnet durch rhythmische unwillkürliche Bewegungen vorzugsweise der Zunge und/oder des Gesichts, auftreten. In diesen Fällen ist die Behandlung mit Anti-Parkinson-Präparaten nicht angezeigt, da diese entweder keine Wirkung zeigen oder die Symptome verstärken können. 5 Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. Quelle: Fachinformation 2009 Unter der Kombinationstherapie konnte die Clozapin-Dosis auf durchschnittlich 488mg/Tag gesenkt werden. Amisulprid/Clozapin versus Quetiapin/Clozapin. In einer einfach verblindeten, randomisierten Studie über acht Wochen wurden Clozapin-Teilresponder entweder zusätzlich mit Amisulprid (n=27) oder Quetiapin (n=23) behandelt (Genç et al. 2007). Die mittlere Dosierung betrug für Clozapin 550mg/Tag, für Amisulprid 437mg/Tag und für Quetiapin 596mg/Tag. Zielparameter waren BPRS, CGI-Scale sowie SAPS und SANS. Der BPRS-Score verringerte sich im Kombinationsarm mit Amisulprid stärker. Auch die CGI-Scale war zum Studienende unter Amisulprid besser Umstellung von typischen oder atypischen Neuroleptika auf Amisulprid In einer offenen Studie wurden 570 Patienten unter Praxisbedingungen mit nicht näher beschriebener Vorgangsweise von konventionellen Antipsychotika auf Amisulprid umgestellt. Innerhalb von drei Monaten wurde die Compliance von 56 auf 87% signifikant erhöht, was mit entsprechenden Verbesserungen in der CGI-Scale, PANSS und SOFA korrelierte (Linden et al. 2006). Ebenso gibt es eine Studie (n=472) zur Umstellung von Olanzapin (n=260) bzw. Risperidon (n=212) auf Amisulprid unter Praxisbedingungen (Linden et al. 2007). Gründe für den Wechsel liegen im besseren Nebenwirkungsprofil von Amisulprid (siehe Kapitel 6). 6. Verträglichkeit Im empfohlenen Dosisbereich sind Nebenwirkungen meist von leichter und nur vorübergehender Natur. Laut Fachinformation (2009) kann es unter Umständen schwierig sein, Nebenwirkungen von Symptomen der zugrunde liegenden Erkrankung zu unterscheiden. In kontrollierten klinischen Studien wurden die in Tabelle 4 angeführten Nebenwirkungen beobachtet. In vielen der Studien, in denen die Wirksamkeit von Amisulprid mit der anderer typischer und atypischer Antipsychotika verglichen wurde, wurde auch die Nebenwirkungsrate erhoben (siehe Tabelle 5). Zusammenfassend kommt es unter Amisulprid bei weniger Patienten und in einem geringeren Ausmaß zu einer Gewichtszunahme. Die vergleichsweise höhere Nebenwirkungsrate von Olanzapin oder Risperidon bezüglich EPMS-Nebenwirkungen und Gewichtszunahme sind in der Praxis Gründe für die Umstellung auf Amisulprid (Linden et al. 2007). In Bezug auf Gewichtszunahme und dem damit verbundenen metabolischen Risiko ergab sich aus der Metaanalyse von Leucht et al. (2009) die aus Tabelle 6 ersichtliche Reihung: Haloperidol < Ziprasidon < Amisulprid < Risperidon < Olanzapin, Sertindol < Clozapin. Bezüglich der Lebensqualität wurden Amisulprid, Clozapin und Sertindol als überlegen eingestuft. Hyperprolaktinämie. Sowohl Typika als auch Atypika zeigen aufgrund ihres D 2 -Rezeptor- Antagonismus einen Anstieg des Serum-Prolaktinspiegels, der im Ausmaß mit der Stärke der D 2 -Rezeptor-Affinität korreliert (Paulzen & Gründer 2007). Hyperprolaktinämien wurden für Amisulprid und Risperidon am häufigsten beschrieben 80 bis 90% der weiblichen Patienten und zu einem deutlich höheren Grad als bei klassischen Antipsychotika (Bushe et al. 2008). In der EUFEST-Studie werden 89% Hyperprolaktinämien für Amisulprid angegeben (Kahn et al. 2008). Es handelt sich hierbei um eine nach Absetzen der Behandlung reversible Nebenwirkung, über die die Patienten bei Therapiebeginn entsprechend aufzuklären und die zu monitieren sind. Malignes neuroleptisches Syndrom. In sehr seltenen Fällen kann ein malignes neuroleptisches Syndrom auftreten. Dieses ist durch hohes Fieber, Muskelrigidität, vegetative Störungen, Bewusstseinstrübungen und erhöhte Kreatinphosphokinase- (CPK)-Werte charakterisiert. Beim Auftreten einer Hyperthermie, insbesondere bei hohen Tagesdosen, sind alle Antipsychotika einschließlich Amisulprid sofort abzusetzen. Verlängerung des QT-Intervalls. Amisulprid kann eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls auslösen. Dieser Effekt erhöht das Risiko von schweren ventrikulären Arrhythmien, wie Torsades de pointes. Vor der Anwendung von Amisulprid und je nach klinischem Zustand des Patienten sollten daher Faktoren, die das Entstehen dieser Rhythmusstörungen begünstigen können, ausgeschlossen werden, z.b. Bradykardie (<55 Schläge/min), Störungen des Elektrolythaushalts, insbesondere Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, kongenitale QT-Verlängerung, gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Bradykardie (<55 Schläge/min), Hypokaliämie, Verlangsamung der intrakardialen Erregungsleitung oder eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen können. 10 ArzneimittelPROFIL Amisulprid April 2010

11 Nebenwirkungen in klinischen Studien bei Patienten mit Schizophrenie Tab. 5 Referenz n Patienten Studiendesign Ergebnis Wetzel et al Akute Schizophrenie A vs. Flupentixol Drop-out-Rate 6 vs. 18% Peuskens et al. 1999* 228 Akute Schizophrenie A vs. Risperidon Sechter et al Martin et al Mortimer et al Ziegenbein et al Genç et al Schizophrenie, gemischte und Positivsymptomatik Akute Schizophrenie, überwiegend Positivsymptomatik 15 Therapieresistenz 7. Dosierung und Anwendung Erwachsene mit nicht produktiven Psychoseformen, also vornehmlich mit Negativsymptomausprägung, erhalten täglich mg Amisulprid. Die Dosierung sollte individuell angepasst werden. Erwachsene mit produktiven Psychoseformen erhalten täglich mg Amisulprid, in Einzelfällen kann die Tagesdosis auf maximal 1.200mg Amisulprid erhöht werden. Die Einnahme von Amisulprid kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. In beiden Indikationen ist die schrittweise Dosiseinstellung zu Beginn der Behandlung nicht erforderlich. Bei Patienten mit gemischten positiven und negativen Symptomen sollten die Dosen angepasst werden, um die positiven Symptome optimal zu beheben. In der Erhaltungstherapie sollte jeweils die geringste wirksame Dosis verordnet werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, Knochenmarksschäden, schweren Leber- und Nierenschäden (Kreatininclearance <10ml/min) sowie bei Patienten mit Morbus Parkinson darf die Behandlung nur unter strenger ärztlicher Kontrolle und vorsichtiger Dosierung erfolgen. Bei Patienten mit einer Kreatininclearance von 30 60ml/min sollte die Dosis auf die Hälfte und bei Patienten mit einer Kreatininclearance von 10 30ml/min auf ein Drittel reduziert werden. Wie andere antidopaminerge Substanzen, darf Amisulprid bei bestehen- Clozapin- Teilresponder Leucht et al. 2009* Schizophrenie * Metaanalyse A=Amisulprid; EPMS=extrapyramidal-motorische Störungen; NW=Nebenwirkungen A vs. Risperidon A vs. Olanzapin Clozapin gefolgt von Clozapin/A A/Clozapin vs. Quetiapin/Clozapin A vs. Haloperidol (niedrigdosiert) Anti-Parkinson-Medikation, 30 vs. 23% (p=0,21) Gewichtszunahme unter A geringer p=0,026 Inzidenz von EPMS: 11,8 vs. 17,1% Gewichtszunahme unter A geringer Endokrine und sexuelle Nebenwirkungen: 0,7 vs. 5,7% Gewichtszunahme nach 2 Mo: 0,9±3,2kg vs. 2,7±3,9kg, p<0,0001 Gewichtszunahme nach 6 Mo: 1,6 vs. 3,9kg (20,6 vs. 35,1%) Amenorrhö unter A: bei 6,2% der weiblichen Patienten Erhöhung der Lebertransaminasen: 3,7 vs. 17% NW unverändert Gewichtszunahme >5kg: 66,7% vs. keine weitere Zunahme in der Kombination Hypersalivation: 46,7 vs. 26,7% NW vergleichbar Wie bei allen Atypika unter A weniger EPMS und geringere Gewichtszunahme Gewichtszunahme im Vergleich zu Haloperidol Tab. 6 Substanz n Gewichtszunahme (kg) Ziprasidon 301 0,1 Amisulprid 373 0,9 Risperidon ,7 Olanzapin ,3 Sertindol 779 3,3 Clozapin 170 3,4 Quelle: Leucht et al Schlaganfall. In randomisierten klinischen, plazebokontrollierten Studien bei älteren Patienten mit Demenz, die mit bestimmten atypischen Antipsychotika behandelt wurden, konnte ein Anstieg des Risikos für zerebrovaskuläre Ereignisse um das Dreifache beobachtet werden. Der Grund für diesen Risikoanstieg ist nicht bekannt. Ein Anstieg des Risikos im Zusammenhang mit anderen Antipsychotika oder anderen Patientenpopulationen kann nicht zur Gänze ausgeschlossen werden. Amisulprid sollte daher bei Patienten mit Schlaganfallrisiko mit Vorsicht angewendet werden. Diabetes mellitus. Das Auftreten von Hyperglykämie wurde bei Patienten berichtet, die mit einigen atypischen Antipsychotika, einschließlich Amisulprid, behandelt wurden. Deshalb sind Patienten mit diagnostiziertem Diabetes mellitus bzw. mit Risikofaktoren für Diabetes, bei denen eine Behandlung mit Amisulprid begonnen wird, hinsichtlich ihres Blutzuckerspiegels entsprechend zu überwachen. Epilepsie. Amisulprid kann die epileptische Reizschwelle senken. Deshalb sind Patienten mit Epilepsie in der Anamnese während einer Amisulprid-Behandlung sehr streng zu überwachen. Über die oben angegebenen Substanzen hinaus ist auch die gleichzeitige Gabe von Neuroleptika wie Pimozid und Haloperidol, von trizyklischen Antidepressiva der Imipramin-Gruppe und von Lithium zu vermeiden. Vorsicht ist weiters geboten bei zentral dämpfenden Arzneimitteln wie Narkotika, bei Analgetika, sedativen H 1 -Antihistaminika, Barbituraten, Benzodiazepinen und anderen Anxiolytika. In Kombination mit anderen Psychopharmaka kann eine Potenzierung der zentral dämpfenden Wirkung (Sedierung, Somnolenz, beeinträchtigtes Reaktionsvermögen) nicht ausgeschlossen werden. Antihypertensiva und andere blutdrucksenkende Substanzen sollten nicht gleichzeitig mit Amisulprid eingenommen werden. ArzneimittelPROFIL Amisulprid April