Psychoneuroimmunologie. Dipl.-Psych. Silja Bellingrath

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1 Psychoneuroimmunologie Dipl.-Psych. Silja Bellingrath

2 Gliederung Psychoneuroimmunologie: Begriffsbestimmung Grundlage: Basiswissen aus der Immunologie Stress und Immunsystem: Evolution: Fight/Flight-Situationen Metaanalyse

3 Psychoneuroimmunologie- Begriffsbestimmung I Bakterien Als Immunsystem werden Organe, Zellen und Eiweißkörper zusammengefasst, deren zentrale Funktion im Schutz des Organismus vor eindringenden Mikroorganismen (Viren, Bakterien, Pilzen, Parasiten) und entarteten Zellen besteht. Würmer Viren Parasiten

4 Psychoneuroimmunologie- Begriffbestimmung I Erforschung der funktionellen Zusammenhänge zwischen Psyche, Nerven-, Hormon- und Immunsystem Zentrale Fragestellungen: physiologische und pathobiologische Interaktionen zwischen dem ZNS und dem Immunsystem Zusammenhang zwischen psychologischen Einflussfaktoren und Erkrankungen ( Stress macht krank ) Interdisziplinäres Forschungsgebiet: Zusammenarbeit von Endokrinologen, Immunologen, Biologen, Psychologen, Pharmakologen, Anatomen... oft in enger Kooperation mit klinischen Fächern (z.b. Onkologie, Psychiatrie, Psychosomatik)

5 Psychoneuroimmunologie- Begriffbestimmung II Wissen um Wechselbeziehungen zwischen den einzelnen Systemen als Grundlage für die Erforschung von Verhaltenseffekten auf das Immunsystem bzw. von Auswirkungen immunologischer Prozesse auf das Verhalten Das Immunsystem reagiert auf neurochemische Signale des Nerven- und Hormonsystems Funktionen des Nerven- und Hormonsystems werden von Produkten des aktivierten Immunsystems beeinflusst

6 Grundlagen: Immunsystem

7 immunis (lat.) = frei, unberührt Wissenschaft vom Abwehrsystem von Lebewesen gegen fremde Substanzen und Krankheitserreger

8 Historisches Louis Pasteur ( ): 1895): Entwicklete Impfstoffe gegen Hühnercholera, H Milzbrand und Tollwut Emil von Behring ( ): 1917): passive Immunisierung gegen Diphterie (Anti-Toxin) 1. Nobelpreis für r Physiologie oder Medizin 1901 Robert Koch ( ) 1910) : erkannte erstmals Bakterien als Verursacher einer Infektion 1905 Nobelpreis für f r Physiologie oder Medizin für f r seine Arbeiten über Tuberkolose

9 Historisches Elias Metchnikoff ( ): 1916): Phagocytenlehre Paul Ehrlich ( ): 1915): Seitenkettentheorie Erhielten 1908 gemeinsam den Nobelpreis für f r Physiologie oder Medizin für f r die Begründung der Immunologie

10 Funktion & Bestandteile des Immunsystems Ein erste Verteidigungslinie gegen pathogene Mechanismen ist der mechanische Schutz der KörperoberflK rperoberfläche. Wenn dieser Schutz durchbrochen ist, reagiert zuerst das angeborene Immunsystem. Eine Art Grenzpolizei in Form von lymphoiden Zellen sorgt dafür, dass Pathogene zumindest nicht unerkannt eindringen können. Pathogene werden als körperfremd identifiziert, verfolgt und eliminiert, z.b. durch Fresszellen verdaut.

11 Funktion & Bestandteile des Immunsystems Eine zweite, spezifischere Abwehr gegen Mikroorgansimen wird erst etwas verzögert eingesetzt und daher auch erworbene oder adaptive Immunität genannt. Die erworbene Abwehr besteht a) aus B-Zellen und deren Produktion und Abgabe von spezifischen Antikörpern rpern,, die bestimmte Komponenten der eingedrungenen Mikroben erkennen und binden, b) aus cytotoxischen Zellen,, die Körperzellen K erkennen und abtöten, ten, in die Viren oder Bakterien eingedrungen sind

12 Zusammensetzung des Blutes Blutplasma: ca. 54% Blutzellen: ca. 46% 1. Erythrozyten (rote Blutkörperchen: 45%) 2. Thrombozyten (Blutplättchen) 3. Leukozyten (weiße Blutkörperchen)

13 Erythrozyten Thrombozyten Leukozyten Monozyten/ Makrophagen Lymphozyten Granulozyten Natürliche Killerzellen T-Zellen B-Zellen Neutrophile Basophile Eosinophile T-Helferzellen Zytotoxische T-Zellen Th1 Th2

14 Zellen der beiden Arten der Immunität Angeborene Immunität Erworbene Immunität M G Th Tc Makrophagen + Granulozyten natürliche Killerzellen (NK) B Zytokine Komplement T und B Lymphozyten

15 angeborene Immunität Früh einsetzende Immunantwort (Minuten-Stunden) erste Verteidigungslinie gegen Infektionen: schnelle Beseitigung eingedrungener Erreger (Antigene) Stets gleichartig ablaufende Reaktionen, unabhängig von vorherigem Kontakt mit Erreger ( keine Spezialisierung der involvierten Zellen auf bestimmte Antigene)

16 Funktion & Bestandteile des Immunsystems Das Komplement System Eindringlinge wie Bakterien werden in erster Instanz von einer Gruppe von Serumproteinen,, den Komplement- Proteinen abgefangen. Diese befinden sich im Blutkreislauf und können k so schnell zum Ort der Verletzung gelangen. Dort reagieren sie unmittelbar mit Antigenen Molekülen, len, die der Körper K als fremde Substanzen erkennt. Nach ihrer Aktivierung können k Komplement-Proteine Entzündungsprozesse ndungsprozesse auslösen, sen, Fresszellen aktivieren, die Bakterien zersetzen sowie Bakterien ummanteln, so dass diese eher von Fresszellen erkannt werden.

17 Drei Begriffe, die häufig in der Immunologie auftauchen Phagozytose: Aufnahme und Zersetzung von Bakterien, Pilzen, Viren und beschädigtem Gewebe in Vesikeln (= Phagosom) Lyse: Auflösung von Zellen (z.b. Bakterien, Viren) nach Zerstörung der Zellmembran durch Ausschüttung zytotoxischer Substanzen (Lysine, z.b. Antikörper) Opsonisierung: Anlagerung an körperfremdes Material z.b. durch Antikörper Begünstigung der Phagozytose

18 Komponenten der angeborenen Immunität Granulozyten Makrophagen natürliche Killerzellen (NK) Zytokine

19 Granulozyten Häufigster Typ der Leukozyten (55-70%): Aufnahme und Tötung extrazellulärer Pathogene (Phagozytose) <1% der Leukozyten: Mitwirkung bei der schnellen Immunreaktion gegen Antigene bei Asthma, Heuschnupfen usw. 2-5% der Leukozyten: bei allergischen Reaktionen und bei der Bekämpfung von Parasiten von Bedeutung

20 Makrophagen Entstehung durch Differenzierung von Monozyten Ansammlung am Ort der Verletzung/Infektion Phagozytierende Zellen Antigenpräsentation, Lymphozytenaktivierung Ausschüttung von Zytokinen (Botenstoffen des Immunsystems), denen eine Aufgabe u.a. bei Fieber, Entzündungen und Wundheilung zukommt

21 Zytokinsekretion durch Makrophagen

22 Eindämmung viraler Infektionen vor Einsetzen der spezifischen Immunabwehr Lyse (Zellauflösung z.b. von Bakterien und Viren nach Zerstörung der Zellmembran) durch Ausschüttung zytotoxischer Substanzen Vernichtung maligner Körperzellen NK-Zellen

23 adaptive/erworbene Immunität Nicht angeboren Langsam einsetzende Immunantwort (Tage bis Wochen) Tritt ein, wenn die unspezifische Abwehr durchbrochen ist (Aufgabe: massive Erhöhung der Wirksamkeit der unspezifischen Abwehr) Hoch spezialisiert (Rezeptoren auf Zelloberfläche der Lymphozyten nur jeweils für ein Antigen zuständig)

24 Komponenten der adaptiven Immunität B B-Zellen Tc Zytotoxische T- Zellen Antigen-spezifische Zellen: Zellteilung bei Aktivierung, somit Bildung einer Zellpopulation mit derselben Spezifität (= Proliferation) Th T-Helferzellen: Th1- und Th2-Zellen

25 B-Zellen: Antikörper produzierende Zellen des Immunsystems membrangebundener Antikörper = B-Zell-Rezeptor B-Zelle Aktivierung durch Antigen und T-Zelle + Differenzierung Antikörper (5 Klassen) Aufgaben: Neutralisieren, Opsonisieren, Komplementaktivierung

26 Spezifität B Zelle Antigen eine B-Zelle = ein Antikörper

27 Variabilität der B-Lymphozyten Ca. 10 Million B Lymphozyten mit voneinander verschiedenen Rezeptor

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29 T-Zellen: Zytotoxische T-Zellen Zytotoxische T-Zellen Attackierung veränderter körpereigener Zellen (z.b. Tumorzellen) und durch Virus infizierte Zellen Lyse

30 T-Helferzellen: T-Zellen: T-Helfer-Zellen Die hauptsächliche Antriebskraft und Regulator der Immunabwehr Hauptaufgabe: Die Aktivierung von B-Zellen und zytotoxische T-Zellen In einem ersten Schritt müssen jedoch die T-Helferzellen selbst aktiviert werden:

31 T-Helferzellen : Unterscheidung zwischen Th1 und Th2

32 T-Helferzellen T-Zellen T-Helferzellen Zytotoxische T-Zellen Th1 Th2 Th1 und Th2-Zellen: keine morphologische Differenzierung möglichm Unterscheidung aufgrund ihrer Funktion Th1: unterstützen tzen zelluläre Immunfunktionen Th2: unterstützen tzen humorale Immunfunktione

33 T-Helferzellen Th1: Th2: unterstützen tzen zelluläre Immunfunktionen unterstützen tzen humorale Immunfunktionen Wodurch machen die Th-Zellen das? Produktion von unterschiedlichen Cytokinen Cytokine: Botenstoffen, die von (Immun)zellen( nach Aktivierung produziert und ausgeschüttet werden. Diese Signale werden von anderen Immunzellen über Rezeptoren empfangen und führen f zu Veränderungen der Zellfunktionen

34 Differenzierung naiver Th0-Zellen in Th1 oder Th2 Viren, Bakterien, Pilze z.b. Makrophagen APC Th0 IL-12 TNF-α - - Th1 Th2 IL-4 IL-10 IFN-γ IL-2 IL-4 IL-10 zelluläre Immunität humorale Immunität

35 Das Th1/Th2-Paradigma: Th1 Th1 (pro-inflammatorische) Zytokine: IL-12: Induziert Differenzierung von Th0 in Th1 Aktivierung von NK-Zellen IFN-γ: Makrophagen-Aktivierung Aktivierung von NK-Zellen Hemmung von Th2-Zellwachstum

36 Das Th1/Th2-Paradigma: Th2 Th2 (anti-inflammatorische) Zytokine: IL-4: Aktivierung von B-Zellen Hemmung der Makrophagenaktivierung IL-10: Hemmung der Zytokinproduktion durch Th1-Zellen und Makrophagen Hemmung der NK-Tätigkeit

37 Angeborene vs. adaptive Immunität Angeborene Immunität Adaptive Immunität immer vorhanden schnell unspezifisch kein Gedächtnis muss ausgelöst werden langsam (Tage) hoch spezifisch Gedächtnis

38 In vitro: Lymphozyten-Proliferationsassay unspezifische Stimulation der Lymphozyten durch Mitogene Mitogene: Substanzen, die Mitosen und damit die Proliferation von Zellen anregen (v.a. T- u. B-Lymphozyten) Phytohämagglutinin (PHA), Concanavalin A (ConA), Pokeweed-Mitogen (PWM) Zugabe radioaktiven 3 H-Thymidins Messung der proliferativen Aktivität anhand eines Counters (counts/min)

39 NK-Zytotoxizitätstest Messung der Fähigkeit von NK-Zellen, eine sensitive Zielzelllinie zu lysieren

40 Stress und Immunsystem

41 Evolution: Entwicklung adaptiver physiologischer Mechanismen die Fähigkeit, angemessen auf Bedrohungen wie Umweltkatastrophen, Raubtierangriffe u.ä. zu reagieren, erhöhte die Überlebens- und die Reproduktionswahrscheinlichkeit physiologische Reaktionen, die Überlebenschancen verbesserten, waren von Vorteil Beispiel: Säugetiere besitzen die Fähigkeit, anhand vermehrter Glucocorticoidfreisetzung (physiologische Reaktion auf Stress) eine gesteigerte Glucosezufuhr zur Muskulatur zu bewirken Physiologische Unterstützung für adaptives Verhalten in Fight or Flight -Situationen

42 Stress und Immunsystem: Immunreaktion als adaptiver Mechanismus Annahme: Immunologische Reaktionen in Stresssituationen erscheinen ebenfalls als adaptiv, da Flucht- oder Kampfsituationen ein erhöhtes Risiko an Verletzungen und als Konsequenz an das Eindringen infektiöser Erreger in Blutstrom/Haut mit sich bringen Stress-induzierte immunologische Veränderungen, welche die Wundheilung beschleunigen und das Auftreten von Infektionen vermeiden helfen, waren adaptiv und neben weiteren physiologischen Merkmalen ein wichtiger Aspekt bei der natürlichen Selektion

43 Stress und Immunsystem heute: Beibehaltung der einst adaptiven Immunreaktion viele Stressoren von damals (Raubtierangriffe, fehlender Schutz vor schlechtem Wetter...) existieren in der modernen Gesellschaft nicht mehr aber: die physiologischen Reaktionen reflektieren nach wie vor frühere Anforderungen Bedrohungen, bei denen eine physiologische Reaktion in dem Sinne nicht erforderlich ist (z.b. Examensprüfung), können physiologische Veränderungen bewirken, einschließlich veränderter Immunfunktionen

44 Stress und Immunsystem: Metaanalyse Psychological Stress and the Human Immune System: A Meta-Analytic Study of 30 Years of Inquiry Suzanne C. Segerstrom, Gregory E. Miller Psychological Bulletin, 2004, Vol. 130, No. 4,

45 Metaanalyse: Literaturrecherche Datenbanken: MEDLINE und PsychINFO Zeitrahmen: Publikationen aus den Jahren Eingegebene Begriffe: stress, hassles, life events in Kombination mit dem Begriff immune Einschlusskriterien für Studien in die Analyse: Einsatz eines Stressmaßes ausschließlich psychosoziale Stressoren Erhebung zumindest eines immunologischen Parameters Herleitung der Effektgröße muss möglich sein

46 Metaanalyse: Vorgehensweise Schritt 1: Bestimmung der Effektgröße für die einzelnen Studien (Effektgröße: gibt Ausmaß des Zusammenhangs zwischen zwei Variablen unabhängig von der Stichprobengröße an) Schritt 2: Kombinieren der Effektgrößen einzelner Studien mit dem Ziel, eine aggregierte Effektgröße für jeden immunologischen Parameter von Interesse zu erhalten

47 Metaanalyse: Studien Zahl der berücksichtigten Studien: 293 Gesamtstichprobengröße: Alter: 34.8 (SD: 15.9, Range: 5-78 Jahre) Geschlecht: 42.8% Frauen Versuchspersonen: 84.8% medizinisch gesund Am häufigsten verwendete quantitative Immunmessungen: T- Helferzellen, zytotoxische T-Zellen, natürliche Killerzellen (NK- Zellen), Gesamtlymphozytenzahl Am häufigsten verwendete immunologische Funktionstests: NK- Zytotoxizitätstest, Lymphozyten-Proliferationstest

48 5 Stresskategorien (nach Elliot & Eisendorfer, 1982) 1. Akuter, kurzzeitiger Stressor Laborstresstests, z.b. Trier Sozial Stress Test (TSST) 2. Natürlich vorkommender, zeitlich begrenzter Stressor kurzzeitige Belastungen, z.b. Examensprüfung 3. Stressful Event Sequences ein zentrales Ereignis bringt weitere Stressoren mit sich, z.b. Tod des Lebensgefährten; Stress auch hier zeitlich begrenzt, auch wenn unklar für den Betroffenen, wann in der Zukunft der Stress aufhört 4. Chronischer Stress Stress durchdringt dauerhaft das Leben des Betroffenen, Stressor zeitlich stabil, z.b. Flucht aus Heimatland, körperliches Trauma mit Lähmungserscheinungen (Weit zurückliegende Stressoren anhaltende emotionale und kognitive Auswirkungen, z.b. sexueller Missbrauch in der Kindheit)

49 Ergebnis I: akuter Stressor (z.b. TSST) Angeborene Immunität: NK-Zellen Granulozyten Adaptive Immunität: ( zytotoxische T-Zellen) Lymphozytenproliferation außerdem: IL-6, IFN-γ (regulieren Makrophagen, NK-Zellen und T- Zellen hoch) Hochregulation der angeborenen Immunität Downregulation der adaptiven Immunität

50 Ergebnis II: zeitlich begrenzter Stressor (z.b. Examen) Kaum Effekte auf quantitative Messungen Funktionstests: Verlagerung von zellulärer (Th1) auf humorale (Th2) Immunität, erkennbar an veränderten Zytokinprofilen: IFN-γ (stimuliert angeborene und zelluläre Immunität) IL-6 (stimuliert angeborene und humorale Immunität) IL-10 (inhibiert Th1-Zytokinproduktion) außerdem: T-Zell-Proliferationsrate NK-Zytotoxizität AK-Produktion gegen latente Viren (v.a: Epstein-Barr)

51 Als Ganzes betrachtet kein einheitliches Muster mit Ausnahme erhöhter NK-Zellen Verlust des Ehepartners: NK-Zytotoxizität Katastrophen: Ergebnis III: Stressful Event Sequences (Verlust, Katastrophe) ( NK-Zytotoxizität und Lymphozytenproliferation) ( T-Helferzellen, zytotoxische T-Zellen) Hinweise auf verminderte angeborene Immunität bei Verlust, (nicht signifikante) Veränderungen in angeborener und adaptiver Immunität nach Katastrophen

52 Ergebnis IV: Chronischer Stress (Pflege Demenzkranker, Behinderung, Arbeitslosigkeit) Keine systematischen quantitativen Veränderungen Negative Auswirkungen auf so ziemlich alle Funktionsmessungen der angeborenen und adaptiven Immunität: z.b. Th1-Immunität (T-Zell-Proliferation) z.b. Th2-Immunität (Antikörperbildung bei Influenza) Anders als bei akutem Stress, der sich aktivierend auf die angeborene Immunität, hemmend auf die adaptive Immunität auswirkt, scheint bei chronischem Stress die Funktionalität aus beiden Bereichen geschwächt zu sein

53 Zusammenfassung der Ergebnisse akut angeborene Immunität adaptive Immunität zelluläre Immunität humorale Immunität chronisch angeborene Immunität zelluläre Immunität humorale Immunität

54 Akute, zeitlich begrenzte Stressoren Entsprechen Zeitrahmen einer Fight/Flight-Situation Adaptive Umverteilung der Zellen, Vorbereitung der angeborenen Immunität auf eine mögliche Infektion und/oder Verletzung Hypothese: Selektion Stress-bezogener immunologischer Veränderungen, die hoch effektiv waren und nicht unnötig viel Energie verbrauchten (notwendig für Fight/Flight-Reaktion) dazu passt Hochregulation der angeborenen Immunität: zeit- und energiearm, gleichzeitig Hemmung energiereicher Prozesse in Form der adaptiven Immunität (zeigt sich in verminderter Proliferationsrate) Ähnliches wird für andere zukunftsgerichtete Körperfunktionen beobachtet: wenig Energieaufwand für Verdauung und Reproduktion in Fight/Flight-Situationen

55 Chronische Stressoren Je länger der Stressor, desto weniger adaptiv die Immunantwort und desto globaler die Immunsuppression Verlagerung von potenziell adaptiven Immunveränderungen zu potenziell schädlichen, zunächst im Hinblick auf die zelluläre Immunität (z.b. beim Examen), dann mit zunehmender Dauer immer weitläufiger Nochmal zur Erinnerung: adaptive Immunität erst nach Tagen effektiv ausgebildet, angeborene Immunität kann nach wenigen Minuten einsetzen adaptive Immunität evtl. nur ausgelöst bei anhaltendem Stress Funktionale Veränderungen nehmen auch mehr Zeit in Anspruch als quantitative passt dazu, dass akuter Stress vornehmlich Zellzahl beeinflusst, chronischer hingegen Zellfunktionen

56 Zukünftige Fragestellungen Implikationen der Stress bedingten Immunveränderungen für die Krankheitsanfälligkeit bei ansonsten gesunden Personen? Beispiel Influenzaimpfung: weniger effektiv bei chronisch gestressten Menschen? Leukozyten sind in der Lage, bei chronisch erhöhten Cortisolspiegeln den Glucocorticoid-Rezeptor herunter zu regulieren verminderte Reaktion auf anti-inflammatorische Signale, Entstehung Zytokin-vermittelter Entzündungsreaktionen (Miller, Cohen & Ritchey, 2002) Stress könnte zum Krankheitsverlauf beitragen, Relevanz bei Entzündungsreaktionen, die z.b. bei Multipler Sklerose, rheumatischer Arthritis und koronaren Herzerkrankungen eine wichtige Rolle spielen

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