Hypnotika und Sedativa
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- Ursula Kopp
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1 Vorlesung Pharmakologie Wintersemester 2013/2014 Hypnotika und Sedativa Priv. Doz. Dr. med. Alexander Jetter
2 Der Schlaf lebensnotwendiger, aktiver Prozess relative Unempfindlichkeit gegenüber äusseren Einflüssen aufgehobenes Bewusstsein Regenerations- und Aufbauvorgänge
3 Schlafstadien REM: rapid eye movements NREM: 4 Stadien
4 Nicht erholsamer Schlaf 1/3 der Bevölkerung, 9-20% mit Vermindung der Leistungsfähigkeit und Lebensqualität oft Symptome anderer (pathologischer) Zustände! Schlaflosigkeit, Insomnie exzessives Schlafbedüfnis, Hypersomnie Störungen des zirkadianen Rhythmus Störungen des Schlafmusters (Einschlaf-, Durchschlafstörungen)
5 Schlafmittel Sedativa / Tranquillantien / Hypnotika fließende Übergänge Jeden Tag nehmen fast 1 Mio. Menschen in Deutschland ein Schlafmittel Gefahr unerwünschter Wirkungen Gefahr der Toleranzentwicklung / Gewöhnung / Abhängigkeit Daher: - Anwendung nur kurzzeitig - Nichtmedikamentöse Alternativen erwägen
6 Der klinische Fall 58-jähriger Mann Rückkehr aus USA Einnahme von 15 mg Midazolam Somnambule Handlungen anterograde Amnesie
7 Wirkstoffklassen Benzodiazepine Nicht-Benzodiazepine mit gleichem Wirkmechanismus Zentral wirksame H 1 -Antihistaminika Chloralhydrat Melatonin, L-Tryptophan Barbitursäure-Derivate Piperidindione Bromharnstoffderivate, Methaqualon, Paraldehyd u. a.
8 Wirkmechanismus Benzodiazepine
9 Grundstruktur Benzodiazepine Diazepam - intakter Siebenring - ε-laktamstruktur: Zyklisches Amid Carbonylgruppe in Siebenring - elektronenziehender Substituent am Bizyklus
10 Metabolisierung von Diazepam 3 aktive Metabolite Temazepam Nordazepam Oxazepam HWZ von Nordazepam bis 90 h Kumulation hang-over am nächsten Tag
11 Pharmakokinetische Unterschiede 4 Metabolisierungstypen Diazepam - Typ: aktive Metabolite mit längerer HWZ als die Muttersubstanz Cytochrom P450 abhängig Oxazepam - Typ: Glucuronidierung Nitrazepam - Typ: Reduktion, dann Acetylierung Typ der tetrazyklischen Benzodiazepine : Hydroxylierung Cytochrom P450 abhängig, dann Glucuronidierung
12 Arzneistoffmetabolisierende Enzyme Evans and Relling, Science, 1999
13 Pharmakokinetik einiger Benzodiazepine Benzodiazepin Halbwertszeit [h] HWZ aktiver Metabolit [h] Einzeldosis [mg] Indikation Diazepam Nordazepam: Temazepam 5-8 (-16) (5-12), haupts. inaktiv Lormetazepam 13 inaktiv 0,5-2 Oxazepam 5-12 inaktiv Triazolam 2,5 4 0,125-0,25 Midazolam 1,5-2,5 < 1 7,5-15 Epilepsie, Angst, Agitation Schlafmittel Schlafmittel Schlafmittel Narkose Narkose Flurazepam Flunitrazepam ,5-1 Flumazenil 1 inaktiv bis 1 mg i.v. BZD-Vergiftung
14 Unerwünschte Wirkungen Müdigkeit, Schläfrigkeit Konzentrationsschwäche, mnestische Störungen Beeinträchtigung von Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen, ataktische Störungen bei rascher Anflutung: Euphorisierung, Enthemmung, Amnesie Zyklusstörungen, Libidoverminderung, Gewichtszunahme paradoxe Wirkungen (besonders bei Älteren) Herz - Kreislaufstörungen, Atemdepression Toleranzentwicklung, Abhängigkeit
15 Risikofaktoren für eine BZD Abhängigkeit Mit der Dauer der Einnahme steigt die Häufigkeit der Abhängigkeit Dosis und Abhängigkeit sind miteinander verbunden aus: de las Cuevas et al., Psychopharmacol 167 (2003): 297
16 Nicht-Benzodiazepine mit gleichem Wirkmechanismus Zaleplon Zolpidem Zopiclon Pyrazolopyrimidin HWZ ca. 1 h Imidazopyridin HWZ 1,5-2,5 h Cyclopyrrolon HWZ 3,5-6 h Bioverfügbarkeit % extensiver Metabolismus renale und biliäre Ausscheidung
17 Langfristige Effekte? aus: Erman, J Clin Psychiatry 2005; 66 suppl. 9: 18-23, Daten aus Jacobs et al., Arch Intern Med 2004; 164: Vergleich kognitive Verhaltenstherapie, Zolpidem, Kombination und Placebo n = 15 pro Gruppe (Kombination: 18) Verhaltenstherapie: 4 individuelle Sitzungen zu 30 min
18 Zentral wirksame H 1 -Antihistaminika Diphenhydramin Doxylamin, (Hydroxyzin) Promethazin Blockade zentraler H 1 -Rezeptoren sedierend, antikonvulsiv, antiemetisch auch parasympatholytisch wirksam rezeptfrei erhältlich (nicht Promethazin) ABER: Es gelten dieselben Regeln wie für alle Hypnotika!
19 Chloralhydrat ältestes chemisch definiertes Schlafmittel Bioaktivierung zu Trichlorethanol inaktiver Metabolit: Trichloressigsäure geringe Beeinflussung des REM-Schlafes geringe therapeutische Breite UAW: Verwirrtheit, Übelkeit, Allergien, Sensibilisierung des Myokards gegen Catecholamine Gefahr der Abhängigkeit Kontraindikation: Leber-, Nieren-, Herzinsuffizienz
20 Barbitursäure-Derivate schnelle Toleranzentwicklung Bindungsstelle an der β- Untereinheit des GABA A gesteuerten Chloridionenkanals HWZ bis 50 h z. T. aktive Metabolite Methohexital Thiopental (Pentobarbital) Narkoseeinleitung Phenobarbital Antiepileptikum
21 Piperidindione Thalidomid (Contergan ) seit 1961 außer Handel große therapeutische Breite Aber: Phokomelien chronisch: periphere Neuritiden Einsatzgebiete heute: Lepra Tumorerkrankungen (Plasmozytom)
22 Pflanzliche Hypnotika Baldrian Hopfenzapfen und -drüsen Melissenblätter Passionsblumenkraut Brutblätter (Bryophyllum) Kava-Kava (Zulassung 2002 widerrufen) (alkoholische Getränke)
23 Vielleicht demnächst? Indiplon (BZD-Rezeptor-Agonist, me too ) Eszopiclon (S-Enantiomer von Zopiclon mit gering längerer HWZ) Melatonin-Rezeptor Agonisten: Melatonin (Circadin ): Zulassung 2008 Agomelatin (Valdoxan ): Zulassung 2009: Major Depression Ramelteon (Rozerem ), Tasimelteon Eplivanserin (5-HT2A Rezeptor Antagonist) Almorexant (Orexin-Rezeptor-Antagonist)
24 Take - Home - Messages 1. Erst die Ursache der Schlafstörung klären, bevor ein Hypnotikum eingesetzt wird 2. Strenge Indikationsstellung für eine Pharmakotherapie! 3. Benzodiazepine aktivieren die GABAerge Hemmung insbesondere im limbischen System 4. Unterschiede zwischen Benzodiazepinen bestehen in der Pharmakokinetik 5. Bei längerfristiger Einnahme drohen Toleranz-entwicklung und Abhängigkeit 6. Daher Hypnotika und Sedativa niedrig dosiert und nie länger als max. 2 Wochen einsetzen!
Benzodiazepine. Alprazolam 11-16
Benzodiazepine Benzodiazepine zeigen folgendes Wirkprofil, dass je nach Substitutionsmuster unterschiedlich ausgeprägt ist. Sie wirken angstlösend (anxiolytisch) muskelrelaxiernd (zentral myotonolytisch)
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