Dr. S. Baltrusch, Institut für Klinische Biochemie, MHH. Pathobiochemie des Fettgewebes

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1 Dr. S. Baltrusch, Institut für Klinische Biochemie, MHH Pathobiochemie des Fettgewebes

2 Das Fettgewebe Das Fettgewebe dient dem Körper zur Speicherung von Triacylglycerinen. Beim normalgewichtigen Erwachsenen macht das Fettgewebe etwa 12% des Körpergewichtes aus. Da das Fettgewebe zu 95% aus Triacylglycerin besteht, errechnet sich daraus eine Fettmasse von etwa 8 kg entsprechend kj. Bei einem durchschnittlichen Energieverbrauch von ca kj würde diese Menge den Energiebedarf des menschlichen Körpers für 37 Tage decken. Das Fettgewebe erfüllt neben der Energiespeicherung noch weitere Aufgaben im Körper: Mechanische Aufgaben, beispielsweise als Druckpolster an Hand- und Fußsohle oder als Fettkapsel zur Lagebefestigung von Organen und Leitungsbahnen. Fettgewebe füllt Körperlücken, beispielsweise zwischen Organen und modelliert die Körperform. Als schlechter Wärmeleiter schützt es den Körper vor Wärmeverlust.

3 Die Fettverteilung Die Fettverteilung im Körper ist alters- und geschlechtsabhängig. Bei Kindern findet sich eine zusammenhängende Fettschicht fast einheitlicher Dicke gleichmäßig im subkutanen Bindegewebe. Bei Frauen überwiegt das Vorkommen an Brust, Gesäß und vorderem Oberschenkelbereich, während es bei Männern vor allem im Nackenbereich, am Gesäß und am unteren Abschnitt von Bauchwand und Rücken vorkommt. Grundsätzlich unterscheidet man beim Fettgewebe Baufett und Speicherfett. Das Baufett bleibt durch Fasten unbeeinflusst und findet sich vor allem an den Fersen, in den Nierenkapseln, an den Wangen und in den Augenhöhlen. Speicherfett, das leicht mobilisiert werden kann, kommt beispielsweise im Unterhautfettgewebe vor.

4 Die Fettzellen Das Fettgewebe ist eine Form des Bindegewebes. Heute wird davon ausgegangen, dass sich Mesenchymzellen durch die Einlagerung von Lipiden zu fibrozytenähnlichen Lipoblasten entwickeln. Das Fett liegt im Zytoplasma der Fettzellen. Die Oberfläche der einzelnen Fettzellen wird von einer Basallamina mit retikulären Fasern (Kollagenfasern) umsponnen. Zytologisch und funktionell kann man zwei Fettgewebe unterscheiden: Weißes (gelbes), univakuoläres Fettgewebe Braunes, plurivakuoläres Fettgewebe

5 Univakuoläres Fettgewebe Genaugenommen bilden die univakuoläre Fettzellen kein typisches eigenständiges oder autarkes Gewebe, sondern gemeinsam mit lockerem Bindegewebe einen Gewebe-Komplex, einen Zweckverband. Selten sind einzelne oder kleinen Gruppen von Fettzellen (1) in lockeres Bindegewebe eingefügt. 1 Viel häufiger bilden sie große Zellansammlungen (2), die von lockerem - oder gelegentlich von retikulärem - Bindegewebe umgeben und von Bindegewebssepten in stoffwechselmäßig beherrschbare Läppchen (3) untergliedert sind.

6 Univakuoläres Fettgewebe 2 3

7 Univakuoläres Fettgewebe Eine wichtige Rolle spielen beispielsweise die Bindegewebssepten für den Verlauf und die Ausbreitung der Blutgefäße bis zu den einzelnen Fettzellen hin, von denen jede Kontakt zu mindestens einer Kapillare hat. Auch Nervenfasern erreichen über diese "Bindegewebsstrassen" die Fettzellen. Andererseits gliedern die Bindegewebssepten das "polsternde Baufett" in elastisch-federnde Kammern - besonders in Bereichen mit starker mechanischer Belastung.

8 Univakuoläres Fettgewebe Ohne Membran-Abgrenzung füllen die eingelagerten Lipide nahezu den gesamten Zellraum aus und drängen Zytoplasma und Zellkern an die Zellperipherie. Eine in dieser Ebene zusammen mit ihrem Kern angeschnittene Zelle besitzt die typische Siegelringform.

9 Plurivakuoläres Fettgewebe Plurivakuoläres Fettgewebe findet sich bei allen Säugern einschließlich des Menschen während der Neugeborenenphase. Sein Vorkommen ist regional begrenzt, so zum Beispiel auf den Raum zwischen den Schulterblättern, aber auch auf den Aortenbogen, die Schilddrüse sowie den Bereich der Nieren. Bei niedrigen Außentemperaturen ist dieses hochspezialisierte Fettgewebe in der Lage, Wärme zu produzieren.

10 Plurivakuoläres Fettgewebe Die braune Farbe verdankt das plurivakuoläre Fettgewebe dem besonders hohen Zytochromgehalt der Mitochondrien, die sich im Zytoplasma in sehr großer Zahl zwischen den "Fetttröpfchen" ausbreiten. Sie sind die eigentlichen "Wärmeproduzenten". Mit fortschreitendem Alter verliert das braune Fettgewebe seine spezifische Funktion und in der Folge auch sein charakteristisches Erscheinungsbild. Das betrifft zunächst nur einzelne, allmählich aber alle Zellen, die abschließend wie univakuoläre Fettzellen aussehen. Die Zellen des plurivakuolären Fettgewebes sind nur etwa ein Drittel so groß wie univakuoläre Fettzellen. Das Zytoplasma dominieren viele, unterschiedlich große Fetttröpfchen (1). Sie besitzen keine Membran, konfluieren nicht und bleiben auch bei extremer Mangelernährung erhalten. Der runde Zellkern (2) liegt nahezu zentral in der Zelle und enthält - diffus verteilt - verhältnismäßig grobes Heterochromatin sowie ein Kernkörperchen.

11 Plurivakuoläres Fettgewebe 1 2

12 Regulation von Lipolyse, Lipogenese und dem Reveresterungszyklus im Fettgewebe Der Spiegel an nicht veresterten Fettsäuren in der Fettzelle ist die Resultierende aus der Geschwindigkeit von Lipogenese, Lipolyse und Reversterung. Das Verhältnis dieser drei Größen wird sehr genau reguliert. Es ist von Ernährungsgewohnheiten, der Nahrungszusammensetzung, von hormonellen Einflüssen sowie vom Stoffumsatz abhängig. Der Spiegel an freien Fettsäuren in der Fettzelle wiederum ist von ausschlaggebender Bedeutung für die Konzentration der Fettsäuren im Blut, da das Fettgewebe nahezu die einzige Quelle der Serumfettsäuren darstellt. Die Tatsache, dass Fettsäuren im Blut nur eine Halbwertszeit von 1-2 Minuten haben, macht ihren raschen Umsatz im Organismus deutlich. Sie dienen vielen Organen, v.a. der Muskulatur, der Leber, dem Myokard oder der Nierenrinde als gutoxidierbares Substrat und werden von diesen Geweben bevorzugt gegenüber der Glucose oxidiert.

13 Metabolische Aktivitäten der Fettzelle Thiokinase α Triacylglycerinlipase Katecholamine: Noradrenalin, Adrenalin Ähnliche Wirkung haben ACTH (adrenocorticotrope Hormon), MSH (ß-Melanocyten-stimulierende Hormon), TSH (Thyreoidea-stimulierende Hormon), Vasopressin und Glucagon.

14 Insulin senkt den Spiegel der Plasmafettsäuren Insulin hemmt an Fettzellen die Abgabe nichtveresterter Fettsäuren Insulin stimuliert an Fettzellen die Glucoseaufnahme die Lipogenese aus Glucose sowie die Oxidation von Glucose zu CO 2 über den Hexosemonophosphatweg.

15 Freisetzung und Aufnahme von Fettsäuren durch die Fettzellen Veränderung der Fettsäurekonzentration in der Blutkapillare des Fettgewebes kurz vor, während und nach der Nahrungsaufnahme

16 Sonderstellung der gynoiden Fettzellen Beim Menschen zeigt das Fettgewebe eine deutlich unterschiedliche Verteilung zwischen den Geschlechtern. Diesem morphologischen Unterschied entspricht auch ein funktioneller. Die gynoiden Fettzellen, die vor allem an Oberschenkel und Gesäß zu finden sind besitzen neben den β 2 -Rezeptoren auch α 2 -Rezeptoren. α 2 γ β α α γ β 2 β Inhibitorischer Effekt Die Zahl der α 2 -Rezeptoren vermindert sich während Schwangerschaft und Lactationsphase, und man nimmt an, dass die dann vermehrt freigesetzten Fettsäuren für die Biosynthese der Milchfette bereitgestellt werden.

17 Sonderstellung des braunen Fettgewebes β 3 -Rezeptor Adrenalin Noradrenalin camp des Fettgewebes Induktor Thermogenin Triacylglycerinlipase Oxidation Fettsäuren Triacylglycerin Glycerin Wärme Im Gegensatz zur Wärmeproduktion durch unwillkürliches Muskelzittern liefert damit das braune Fettgewebe eine zitterfreie Wärmebildung.

18 Leptin Das erst 1994 entdeckte Peptidhormon Leptin ist ein Protein aus 167 Aminosäuren (inklusive einer für Sekretproteine typischen Signalsequenz). Leptin reguliert die Fettmasse. Verminderte Sekretion des Neurohormons Neuropeptid Y Über einen spezifischen Leptinrezeptor Fettgewebe

19 Störungen der Leptinproduktion und der Leptinwirkung Durch eine zu einem Stoppcodon führenden Mutation wird Leptin bei der ob/ob-maus nicht produziert und nicht vom Fettgewebe abgegeben. Dies führt bei den Tieren zu einer Fettsucht. Allerdings tritt dieser Defekt beim Menschen nur äußerst selten auf und liegt der Fettsucht im allgemeinen nicht zugrunde. Da bei Übergewichtigen die Leptinkonzentration pro Fettanteil höher ist als bei Normalgewichtigen wird vermutet, dass eine Resistenz im Bereich des Leptinrezeptors eine mögliche Ursache für die menschliche Fettsucht ist. Einige Studien konnten zeigen, dass sowohl Insulin als auch Glucose die Leptinfreisetzung aus dem Fettgewebe regulieren. Leptinrezeptoren sind vor allem in zentralen Nervensystem zu finden, so dass das Gehirn einen Hauptwirkort des Leptins darstellt. Leptin erreicht das Gehirn über einen aktiven Transport durch die Blut- Hirn-Schranke. Da bei Übergewichtigen eine reduzierte Leptinkonzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit festgestellt wurde, wird diskutiert ob der Erkrankung ein Transportdefekt zugrunde liegt. Weiterhin sind Postrezeptordefekte in der Leptinsignaltransduktion denkbar.

20 Substratversorgung verschiedener Gewebe bei gesteigerter Lipolyse im Fettgewebe Bei allen Zuständen mit kataboler Stoffwechsellage kommt es wegen einer Stimulierung der Lipolyse im Fettgewebe zu einem Anstieg der Plasmafettsäuren. α α

21 Die Aufnahme von Fettsäuren aus Blutlipiden durch die Leber Da die Fettsäureaufnahme durch die Leberzelle in einem sehr weiten Konzentrationsbereich direkt proportional der Fettsäurekonzentration im Blut ist, muss die Leber bei einer Erhöhung über einen gewissen Grenzwert hinaus mehr Fettsäuren aufnehmen als zur Deckung ihres eigenen Energiebedarfs notwendig ist. β

22 Ketonkörpersynthese der Leber β β β β

23 Ketonämie und metabolische Acidose bei absoluten Insulinmangel

24 Die Fettleber Hält die Bildung von Plasmalipoproteinen durch die Leber mit dem gesteigerten Einstrom der nichtveresterten Fettsäuren nicht Schritt, so kommt es zur Ablagerung von Triacylglycerinen. A Folgende Ursachen führen zu einer Erhöhung des Triglyceringehaltes der Leber: Hunger Hoher Fettgehalt der Nahrung Unbehandelter oder schlecht eingestellter Diabetes mellitus Intoxikationen Chronische Infekte Häufig findet sich gleichzeitig außerdem eine Einschränkung der Sekretion von VLDL. B Die zweite Möglichkeit für das Entstehen einer Fettleber liegt in einer Störung der Plasmalipoproteinbildung. Diese kann verursacht werden durch Gehemmte Proteinbiosynthese Vergiftungen (Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Phosphor, Blei, Arsen) Mangel an Cholin, Vitamin E, Vitamin B6, Pantothensäure, essentielle Fettsäuren

25 Alkoholabusus als häufigste Ursache einer Fettleber Besteht die Fettleber über längere Zeit, so kann es unter Einschränkung der Leberfunktion zu fibrotischen Veränderung mit Übergang in die Lebercirrhose kommen

26 Eigenschaften der Serumlipoproteine Außer den nicht veresterten Fettsäuren, denen das Serumalbumin als Transportvehikel zur Verfügung steht, müssen alle anderen Lipide des Plasmas durch Bindung an spezifische Transportproteine in Form der Lipoproteine transportiert werden.

27 Abbau von Chylomikronen und VLDL Mucosazellen der duodenalen Schleimhaut Leber Die Lipoproteinlipase ist an den Endothelzellen der Kapillaren sowie an der Plasmamembran der extrahepatischen Gewebe lokalisiert.

28 Die Funktion der LDL An den Membranen des endoplasmatischen Retikulums beeinflusst Cholesterin nun zwei Enzyme: Zum einen reduziert es die Aktivität der HMG-CoA- Reduktase durch eine Reduktion der Transkription des zugehörigen Gens und unterdrückt auf diese Weise die Geschwindigkeit der Cholesterinbiosynthese. Zum anderen aktiviert es die Acyl-CoA-Cholesterin- Acyltransferase, was zu einer Veresterung des Cholesterins mit Speicherung in den Lipidtropfen der Zelle führt.

29 Die Funktion der HDL Das Enzym Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase katalysiert die Reaktion: Cholesterin + Phosphatidylcholin Cholesterinester + Lysophosphatidylcholin Die Hauptfunktion der HDL besteht im reversen Cholesterintransport, nämlich dem Transport von extrahepatischem Cholesterin zur Leber als dem Hauptausscheidungsort des Cholesterins.

30 Die Stoffwechselwege der Plasmalipoproteine Apolipoprotein AI B 100 B 48 CI CII E Funktion Aktivator LCAT Ligand B-Rezeptor Strukturelement Aktivator LCAT Aktivator LPL Ligand E-Rezeptor MTP Mikrosomales Triglycerid-Transport-Protein LPL Lipoprotein Lipase LCAT Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase HL Hepatische Lipase CEPT Cholesterinester Transfer Protein

31 Primäre Hyperlipoproteinämie Typ I: Chylomikronen vermehrt Hyperchylomikronämie Exogene, fettinduzierbare Hypertriglyceridämie Autosomal rezessiv vererbter Defekt der Lipoproteinlipase oder ihres Aktivators Apolipoprotein CII, wodurch der Abbau von Chylomikronen verlangsamt ist - Arterioskleroserisiko gering; aber die Hypertriglyceridämie führt zu abdominalen Schmerzattacken und Pankreatitiden Diät mit weniger als 3g Fett/Tag

32 Primäre Hyperlipoproteinämie Typ II a: LDL vermehrt Hyper-ß-Lipoproteinämie Familiäre xanthomatöse Hypercholesterolämie Typ II b: LDL und VLDL vermehrt Hyper-ß- und Hyper-prä-ß-Lipoproteinämie Hypercholesterolämie mit Hypertriglyceridämie Autosomal dominant vererbter LDL-Rezeptordefekt und eine dadurch bedingte Hemmung der LDL Aufnahme unter gleichzeitiger Enthemmung der Cholesterinbiosynthese - Hohes Arterioskleroserisiko Medikamentöse Therapie und Plasma- Affinitätschromatographie mit Apoprotein B-Antikörper dotierter Matrix

33 Primäre Hyperlipoproteinämie Typ III: IDL und Chylomikronen vermehrt broad-ß-disease Hypercholesterolämie und Hypertriglyceridämie Isoformbildung des Apolipoproteins E, wodurch die Affinität der IDL zu den LDL- Rezeptoren sinkt -Hohes Arterioskleroserisiko Reduktion der Cholesterinzufuhr zwingend notwendig

34 Primäre Hyperlipoproteinämien Typ IV: VLDL vermehrt Hyper-prä-ß-Lipoproteinämie Endogene (kohlenhydratinduzierbare) Hypertriglyceridämie Pathogenetisch noch nicht geklärt, tritt häufig in Kombination mit Diabetes mellitus und Übergewicht auf -Hohes Arterioskleroserisiko Kohlenhydratarme Diät Typ V: VLDL und Chylomikronen vermehrt Hyper-prä-ß-Lipoproteinämie mit Hyperchylomikronämie Gemischt endogen-exogene Hypertriglycerämie Pathogenetisch noch nicht geklärt

35 Sekundäre Hypercholesterinämie Sekundäre Hypercholesterinämien sind häufig und können die verschiedensten Ursachen haben % der erwachsenen Bevölkerung Deutschlands leidet an einer Erhöhung der Serum-Cholesterinkonzentration über dem Normalbereich. Man nimmt an, dass bei diesen Patienten eine genetische Disposition zu erhöhten LDL-Konzentrationen besteht, die jedoch durch zusätzliche exogene Faktoren wie Übergewicht oder Bewegungsmangel verstärkt werden muss. Hyperlipidämien stellen einen hohen Risikofaktor bei koronaren Herzerkrankungen dar.

36 Therapie von Hyperlipoproteinämien Die Bedeutung einer Hyperlipoproteinämie als arteriosklerotischen Risikofaktor nimmt umso mehr zu, je höher der Cholesterolgehalt der entsprechenden Lipoproteine ist. Das bedeutet, dass die Gefahr einer frühzeitigen Arteriosklerose am höchsten bei einer LDLund IDL, geringer bei einer VLDL- und am niedrigsten bei einer Chylomikronen-Zunahme ist. HDL besitzen ein antiarteriosklerotisches Potential. Ein hoher HDL- Blutspiegel ist daher als günstig anzusehen. Grundlage jeder Behandlung: Normalisierung des Körpergewichts Vermehrte körperliche Aktivität Ernährung mit weniger Fett bei gleichzeitiger Erhöhung des Anteils an ungesättigten Fettsäuren Omega-3-Fettsäuren Erreicht man damit keine ausreichende Normalisierung des Lipidblutspiegels sind lipidsenkende Medikamente in Erwägung zu ziehen.

37 Therapie von Hyperlipoproteinämien Fibrate: Die Wirkform ist die entsprechende Fibrinsäure. Sie steigert die Aktivität der Lipoproteinlipase, wodurch VLDL vermehrt zu LDL umgewandelt werden Außerdem werden die VLDL-Freisetzung aus der Leber und die hepatische Cholesterinbildung verringert. CSE-Hemmer: Sie führen zu einer Blockade der HMG- CoA-Reduktase. Es werden mehr LDL-Rezeptoren gebildet, wodurch die LDL und das Gesamt-Cholesterol im Blut abnimmt. Die HDL-Konzentration wird leicht erhöht und die Triglyceridkonzentration gesenkt.