1.3. Stoffwechsel der Ketonkörper

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1 wechsellage. Im Unterschied zu Azetoazetat und b-hydroxybutyrat ist Azeton ein Stoffwechsel-Endprodukt und spielt metabolisch keine Rolle (Laffel 1999, Scriver 1995). Azeton wird häufig als Extraktions- und Lösungsmittel (z.b. im Nagellackentferner) verwandt. Es ist eine farblose, aromatisch riechende und leicht entzündliche Flüssigkeit. Azeton besitzt einen hohen Dampfdruck, 175 Torr bei 20 C. Azetondämpfe sind schwerer als Luft. Die Inhalationsgefahr steigt mit Abnahme der Körpergröße (Kinder!). Die letale Dosis beträgt bei oraler Aufnahme ca. 75 ml. Azeton besitzt schleimhautreizende Wirkung, in toxischen Mengen kommt es zu zentralnervöser, vorwiegend narkotischer Wirkung (Ludewig 1999) Stoffwechsel der Ketonkörper Die Bedeutung der Ketonkörper für den Energiestoffwechsel (Übersicht z.b. bei Laffel 1999) Für die Energieversorgung des menschlichen Organismus ist die Bildung von Ketonkörpern ein wichtiger Stoffwechselweg, ohne den ein Überleben von Hungerperioden in der Evolution nicht möglich gewesen wäre. Ist der Organismus längere Zeit auf seine endogenen Energiereserven angewiesen, ermöglicht die Bildung von Ketonkörpern in der Leber die Versorgung extrahepatischer Organe mit einem letztlich aus dem Abbau von Fettsäuren stammenden Substrat für den Energiestoffwechsel. Während des Fastens decken Ketonkörper bereits nach der ersten Nacht 2 6% des Energiebedarfs des Organismus, der Anteil wächst nach 3 Tagen auf 30 40%. Bereits zu Beginn des Fastens werden Ketonkörper von Herz- und Skelettmuskulatur sowie der Niere verstoffwechselt. Ketonkörper besitzen hierdurch eine Schlüsselrolle für die Reduktion des Glukoseverbrauchs und der Proteolyse, wodurch die limitierten Reserven an Glukose und Aminosäuren für Gehirn und wichtige Syntheseschritte reserviert werden. Nach einer Adaptationsphase von mehreren Tagen vermag insbesondere das Gehirn, dessen Neurone im Blut transportierte Fettsäuren nicht verwerten können, einen Großteil (nahezu 2/3) seines Energiebedarfs aus der Oxidation von Ketonkörpern zu decken. Auf diese Weise ist das Gehirn in der Lage, bei begrenztem Glukosesubstratfluss aus der Glukoneogenese längere Hungerperioden zu überstehen. Zur Deckung seines Energiebedarfs greift der Organismus im Hungerzustand in erster Linie auf seine Fettdepots zurück. Das Ausmaß der Fettreserven bildet die zeitliche Begrenzung zur Aufrechterhaltung dieses Zustandes und liegt entsprechend dem individuellen Ernährungszustand zwischen wenigen Wochen und mehreren Monaten. Ketonkörper können auch aus den mit der Nahrung aufgenommenen Fetten gebildet werden. Eine Stunde nach Einnahme einer ketogenen Mahlzeit lässt sich eine signifikante 24

2 Erhöhung der Konzentration von Azeton in der Atemluft nachweisen (Musa-Veloso 2002). Bei der Ketogenen Diät lässt sich eine Ketonämie dauerhaft aufrechterhalten, indem Nahrungsfette die überwiegende Energiequelle bilden und die Insulinfreisetzung durch den geringen Gehalt an Kohlenhydraten in der Nahrung herabgesetzt ist. HUNGERZUSTAND (Anfangsphase) Substratumsatz pro Tag ca cal. Freisetzung: FETTGEWEBE 160 g Triglyceride 75 g Protein FS 160 g Glycerol 16 g AS 40 g LEBER Trans- Formation: 120 g Ketogenese Glukoneogenese 36 g Glykogen Verbrauch: Ketone 60 g 144 g 36 g Glukose 180 g HERZ NIERE GEHIRN RBC WBC etc. Laktat + Pyruvat Abb. 3: Anpassung des Stoffwechsels in der Anfangsphase des Hungerns. Die Zahlenangaben beziehen sich auf einen normalgewichtigen Erwachsenen. Normalerweise nutzt das Gehirn nahezu ausschließlich Glukose, ca. 140 g/tag zur Energiegewinnung. Bei normalem Energieverbrauch werden in den ersten beiden Fastentagen die Glykogenreserven aufgebraucht. Um für das Gehirn ausreichend Glukose bereitzustellen, erfolgt im weiteren Verlauf die Glukoneogenese überwiegend aus Aminosäuren und 25

3 zu einem geringeren Anteil aus Laktat, Pyruvat oder Glyzerol. Die Aminosäuren werden dabei durch Reduktion der Eiweißsynthese (z.b. Verdauungsenzyme, Plasmaproteine, Lipoproteine) sowie durch Proteolyse von körpereigenem Eiweiß (z.b. Muskulatur) bereitgestellt. Das Laktat stammt von Geweben (z.b. Erythrozyten), welche Glukose nur glykolytisch nutzen. Die Resynthese von Glukose aus Laktat wird als Cori Zyklus bezeichnet. Die geringen Mengen an Glycerol für die Glukoneogenese stammen aus der Lipolyse von Triglyceriden im Fettgewebe. In der Initialphase des Hungerns kann das Gehirn die Ketonkörper nur in geringem Umfang nutzen. Die Ketonkörper decken in dieser Phase zusammen mit Fettsäuren die Energieversorgung von Herz und Skelettmuskulatur sowie der Niere. Sie führen so indirekt zu einer Bereitstellung von Glukose für das Gehirn. Mit zunehmender Fastendauer verlieren die Glykogenreserven der Leber ihre Bedeutung und die Hauptquellen zur Sicherung des Energiebedarfs werden das Fettgewebe (Lipolyse) und die Muskulatur (Proteolyse). Eine Proteolyse in solch hohem Umfang ( g/tag) wie in der Initialphase würde binnen weniger Wochen den Organismus gefährden. Als weitere Adaptation beginnt das Gehirn in zunehmendem Maße (Abb. 4) Ketonkörper zu nutzen. Der verminderte Glukosebedarf gestattet eine Reduktion der Proteolyse (Rückgang der Stickstoffausscheidung im Harn). Abbildung modifiziert nach Cahill (1970). 26

4 HUNGERZUSTAND (mehrere Wochen) Substratumsatz pro Tag ca cal. Freisetzung: FETTGEWEBE 150 g Triglyceride 20 g Protein FS 150 g Glycerol 15 g AS 38 g Trans- Formation: 112 g LEBER Ketogenese Glukoneogenese 50 g Verbrauch: Ketone 57 g 10 g 47 g Glukose 80 g 44 g 36 g HERZ NIERE GEHIRN RBC WBC etc. Urin Laktat + Pyruvat Abb. 4: Anpassung des Stoffwechsels bei längerem Hungern. Die Zahlenangaben beziehen sich auf einen normalgewichtigen Erwachsenen. Bei längerem Fasten kommt es zur Adaptation des Gehirns, welches in zunehmendem Maße bis zu 2/3 seines Energiebedarfs über Ketonkörper deckt. Für die Glukoneogenese haben die Aminosäuren (Proteolyse von Körpereiweiß) an Bedeutung abgenommen und der Cori Zyklus, die Glukoneogenese aus Laktat, an Bedeutung gewonnen. Im Unterschied zur Herz und Skelettmuskulatur können die Neuronen des Gehirns keine Fettsäuren nutzen. Sie sind auf Glukose und Ketonkörper angewiesen. Das Fettgewebe ist in dieser Phase der Hauptenergielieferant für den Organismus. Bei normalem Energiebedarf reichen die Fettreserven eines normalgewichtigen Erwachsenen für mehrere Monate, bei adipösen bis in den Jahresbereich. Abbildung modifiziert nach Cahill (1970). 27

5 Abb. 5: Cerebraler Stoffwechsel in Abhängigkeit von der Ernährung. Die saugende Ratte kann als ein natürliches Modell für die Ketogene Diät angesehen werden. Aufgrund des hohen Fettgehalts der Muttermilch besteht während der gesamten Stillzeit eine ausgeprägte Ketose. Die farbkodierten Autoradiographien zeigen die Veränderungen des cerebralen Stoffwechsels zwischen dem 10. (PN 10) und 35. (PN 35) postnatalen Tag. Gegen Ende der Stillzeit (PN 17) kommt es mit der Nahrungsumstellung (kohlenhydratreiches Futter) in der Abstillphase (PN 21) zu einer Umstellung des cerebralen Energiestoffwechsels. Die Aufnahme von b Hydroxybutyrat reduziert sich drastisch, während die Metabolisierung von Glukose zunimmt. Die Farbskala Schwarz, Blau, Grün, Gelb und Rot veranschaulicht die in dieser Reihenfolge zunehmende Metabolisierung des jeweiligen Substrats. Die Gehirnschnitte sind auf Höhe der Substantia nigra. Die farbkodierten Autoradiographien zeigen die postnatale Entwicklung der lokalen cerebralen metabolischen Rate für Glukose ( 14 C 2 Deoxyglucose) sowie die Rate der cerebralen b Hydroxybutyrat Aufnahme (3 14 C b Hydroxybutyrat) im Gehirn von Ratten verschiedenen Alters. Die Farbskala erlaubt die Quantifizierung der Raten der Glukose Metabolisierung oder der b Hydroxybutyrat Aufnahme. Die Farben Schwarz, Blau, Grün, Gelb und Rot entsprechen einer metabolischen Rate für Glukose von 0 2, 7 25, 30 55, und µmol/100 g/min und einer Aufnahme Rate für b Hydroxybutyrat von 0 5, 25 45, , und nci/mg Gewebe/min. Abbildung aus A. Nehlig (1999). 28

6 40 Substrataufnahme (mmol/organ/std) Ketonkörper Glukose Fastendauer (Std) Abb. 6: Umstellung des menschlichen cerebralen Energiestoffwechsels während des Fastens. Dargestellt ist die Substrataufnahme von Glukose und Ketonkörpern des menschlichen Gehirns (mmol/organ/stunde) während des Fastens. Die cerebrale Aufnahme von Glukose fällt, während die Aufnahme von Ketonkörpern ansteigt. Modifiziert nach Dietze (1978) aus P. E. Petrides (1979) Ketogenese (Übersicht bei: Laffel 1999, Nordli 1997, Scriver 1995, Swink 1997, Wheless 2001) Die Bildung der Ketonkörper, b-hydroxybutyrat und Azetoazetat erfolgt in der Leber. Die Leber eines gesunden Erwachsenen kann täglich bis zu 185 g Ketonkörper produzieren. Die Ketogenese erfolgt in den Mitochondrien der perivenösen Hepatozyten. Die Synthese von Ketonkörpern erfolgt im Hungerzustand aus den im Fettgewebe durch Lipolyse freigesetzten Fettsäuren, bei der Ketogenen Diät auch aus den Fettsäuren der Nahrung. Da die Aufnahme von Fettsäuren durch Hepatozyten in einem weiten Konzentrationsbereich direkt proportional der angebotenen Fettsäurekonzentration ist, kommt es ab einem gewissen Grenzwert zur Aufnahme von mehr Fettsäuren, als zur Deckung des Energiebedarfs der Hepatozyten erforderlich ist. Durch die gesteigerte b-oxidation der 29