Interdisziplinäre Leitlinie Therapie der JIA

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1 34. Garmischer Symposium für Kinder- und Jugendrheumatologie Interdisziplinäre Leitlinie Therapie der JIA T. Niehues 1, N. Guellac 2 1 Leitlinienbeauftragter der GKJR Zentrum für Kinder und Jugendmedizin 1 HELIOS Klinikum Krefeld und 2 Heinrich Heine Universität Düsseldorf

2 Überblick 1 Einleitung 2 Methodik 3 Ergebnisse Statements Behandlungsschemata 4 Zusammenfassung 5 Konsensusgruppe

3 1 Leitlinie der GKJR für die Therapie der JIA Basis: GKJR Leitlinien (JIA Teil) von 1999 und 2005 Therapie der JIA variiert von Behandler zu Behandler Adressaten: niedergelassene Pädiater und Hausärzte Standardisierung der Therapie Verstärkung interdisziplinärer Ansatz Anhand Kerndokumentation Evaluierung

4 2 Methodik Systematische Medline - Literaturrecherche Unter der Leitung von Frau PD. I. Kopp (AWMF): 1. Konsensuskonferenz am Konsensuskonferenz am Delphi Verfahren

5 1. Konsensuskonferenz der Leitlinie, (Vorstellung der Statements, Diskussion, Konsensfindung in 5 Statements mittels nominalem Gruppenprozess) Einarbeitung der Ergebnisse und Diskussionspunkte Bildung von Autorenteams für einzelne Themen Entwurf Behandlungsschemata Ausarbeitung und Zusammenführung der Ergebnisse der Autoren, Einarbeitung in den Leitlinienentwurf 2. Konsensuskonferenz der Leitlinie, Inhaltliche Aufarbeitung und Konsens in Behandlungsschemata Derzeit: Delphi Prozess für Konsensusfindung in den letzten 3 Statements

6 Suchstrategie Medline Suche ( Stichtag: Stichwörter: juvenile idiopathic (rheumatoid) arthritis and therapy n = 3138 Limits: humans, published in the last 3 years, all child: 0-18 Limits: clinical trial n = 193 n = 52 Manuell ausgeschlossen: Studien zur Diagnostik der JIA, Uveitis, Lebensqualität, Impfung, Transition, Rofecoxib n = 22

7 Graduierung der Evidenz Grad I II III Evidenz > 1 randomisierte kontrollierte Studie > 1 kontrollierte, aber nicht-randomisierte Studie Kohorten- oder Fallkontrollstudien bevorzugt von mehr als einer Forschungsgruppe oder von mehr als einem Zentrum Beobachtung von sehr deutlichen Effekten innerhalb unkontrollierter Studien Expertenmeinung, klinische Erfahrung oder deskriptive Studien

8 Graduierung der Empfehlungen Grad A B C D E Empfehlung Gute Evidenz für die Durchführung der Maßnahme/Therapie Mäßige Evidenz für die Durchführung der Maßnahme/Therapie Wenig Evidenz für die Durchführung der Maßnahme/Therapie Mäßige Evidenz gegen die Durchführung der Maßnahme/Therapie Gute Evidenz gegen die Durchführung der Maßnahme/Therapie

9 3 Ergebnisse Aktualisierung der Kapitel unter Berücksichtigung der neuesten Studien Erweiterungen im Nicht-Medikamentösen Bereich 15 Kernstatements Behandlungsschemata

10 Statements

11 Medikamentengruppen Synovia HLA Autoreaktive Lymphozyten TNFα IL1, IL6 DMARD Zytokinantagonist NSAR DMARD= disease modifying antirheum drugs NSAR=Nicht-steroidale Antirheumatika

12 Statement zu NSAR NSAR werden als initale Therapie der JIA empfohlen. (IA)

13 First line Alternative/Ergänzung Intraartikuläre Instillation von Triamcinolon

14 Statement zu Intraartikulären Injektionen Intraartikuläre Injektionen von kristalloidem Steroid (Triamcinolonhexacetonid) werden zur lokalen Therapie empfohlen. Dabei ist eine Besserung hinsichtlich der Schmerzen und der Beweglichkeit belegt. (IIA) Triamcinolonhexacetonid ist effektiver als Triamcinolonacetonid in der lokalen Remissions Induktion. (IB)

15 Statements zur Glukocortikoid (GC)-Therapie (a) GC in systemischer Applikation werden als schnell wirksame Substanzen bei hoher Krankheitsaktivität empfohlen. Sie sind z.b. indiziert bei: systemischen Manifestationen, Organmanifestationen und zur Überbrückung bis zum Wirkungseintritt von DMARDs. (IIIA)

16 So nicht

17 Statements zur GC-Therapie (b) Ein mehrmonatiger Einsatz von systemischen GC bei anderen Verlaufsformen kann nicht empfohlen werden. Ein langfristiger Einsatz in der Dosis 0,2 mg/kg/d ist wegen der zu erwartenden Nebenwirkungen und der Verfügbarkeit anderer Therapieformen nicht zu empfehlen. (IIIA)

18 Welches Medikament als second line?

19 Second Line Methotrexat (ca. 10 Euro/Monat) wird bei >1/3 der gemeldeten JIA Fälle eingesetzt * *Kerndokumentation Deutsches Rheumaforschungszentrum

20 Statement zu MTX Aufgrund der nachgewiesenen Wirksamkeit ist MTX zur Verminderung der Krankheitsaktivität zu empfehlen. Indikation besteht bei nicht ausreichender Wirksamkeit von NSAR und/oder intraartikulärer Steroidapplikationen, hohem Steroidbedarf und/oder hoher Krankheitsaktivität. Die Wirksamkeit von Methotrexat ist bei einer parenteralen oder oralen Gabe von 10-15mg/m2/Woche in einer Einzeldosis in der Regel erreicht. (IA)

21 HLA+Peptid Ag präsentierende Zelle Kostimulation Präsentation von Auto-Antigenen Verstärkt durch Entzündung Leukozytenrekrutierung Autoreaktive T/B-Zellen IL1, IL6, IL18 z.b. Auto- Antikörper (ANA) Inflammatorische T-Zellen z.b. TH17 Zellen TNFα Inflammasom Gewebe- Schaden DAMP PAMP (Erreger) Niehues ZfR (2):111-6,

22 Statement zu TNF-α-Blockern Die Wirksamkeit von Etanercept ist nachgewiesen. Indikation besteht bei nicht ausreichender Wirksamkeit von NSAR und intraartikulären Steroidapplikationen und fehlendem Ansprechen auf MTX oder von Kombinationen von MTX und anderen Basistherapeutika oder bei Unverträglichkeit von MTX. (IB)

23 Nebenwirkungen Biologicals 51 LJ., 2 Jahre Rheumatoide Arthritis Methotrexate 20 mg/wo., dann Etanercept Nach 3 Wo. Übelkeit, Erbrechen, Parästhesien. Libyan J Med, AOP: (published 18 March 2007)

24 Etanercept Offen-geführter Teil Randomisiert, blind Teil 2 Offen-geführte Anschlußstudie Patienten (%) P<0,001 Teil 2 randomisierte Behandlung: Plazebo (n = 26) ENBREL (n = 25) Monate Lovell et al, NEngl J Med, 2000

25 Pro: Wirksame RA Medikamente dürfen Kindern nicht vorenthalten werden Contra: RA JIA Es werden nur Responder in eingeschlossen, daher Scheinbar hohe Ansprechraten Selektion für Patienten mit Plazeboeffekt Carryover Effekt = NW in die Plazebogruppe herübergetragen. NW bei Abatacept >50% in Studien- und Plazebogruppe Lehman TJ. Lancet Aug 2;372(9636):

26 Welche Rolle spielen Biologicals? Investigator-initiated multizentrische Studien wären sinnvoll, keine Absetzstudien!

27 Statements zu Basistherapeutika und IS (a) Die Wirksamkeit von Sulfasalazin, Leflunomid und Azathioprin ist nachgewiesen. Wenn MTX unabhängig vom Einsatz von Etanercept nicht wirkt oder eingesetzt werden darf, dann wird der Einsatz von Sulfasalazin ( z.b. bei Enthesitis assoziierter Arthritis) oder Leflunomid oder Azathioprin empfohlen. (IIB)

28 Ag präsentierende Zelle HLA+Peptid Kostimulation Präsentation von Auto-Antigenen Verstärkt durch Entzündung Leukozytenrekrutierung Autoreaktive T/B-Zellen IL1, IL6, IL18 z.b. Auto- Antikörper (ANA) Inflammatorische T-Zellen z.b. TH17 Zellen TNFα Inflammasom Gewebe- Schaden DAMP PAMP (Erreger)

29 Anakinra Clin Rheumatol Sep 3. [Epub ahead of print]

30 Statements zu Basistherapeutika und IS (b) Bei fehlendem Ansprechen auf i.v. Glucocorticoid Pulse, NSAR und MTX und Etanercept wird bei systemischer JIA ein Einsatz von Anakinra empfohlen. (IIIA)

31 Physiotherapie

32 Statement zur nicht-medikamentösen Therapie Strukturierte Behandlungen durch einen Physiotherapeuten/Ergotherapeuten in Kombination mit der medikamentösen Therapie und Anleitung zur krankheitsadaptierten täglichen Übungsbehandlung werden empfohlen, um die Gelenkbeweglichkeit zu verbessern und zu erhalten. (IIA) Individuell angefertigte Hilfsmittel zur Korrektur von Fehlstellungen, Vermeidung von Fehlbelastungen, Stabilisierung der Gelenke (z.b. Hand-, Finger-, Fußorthesen) werden empfohlen und sind wirksam. (IB)

33 Chirurgische Therapiemaßnahmen: offene oder arthroskopische Synovialektomie Nur Studien mit Evidenzgrad III Die operative Therapie steht am Ende der Maßnahmen In Einzelf ä llen kann die eine eff ektive Therapie sein Indikation nur nach interdisziplinärem Gespräch zwischen Chirurgen und Kinderrheumatologen Adäquate physiotherapeutische Nachbehandlung Toledo MM, Martini G, Gigante C et al. Is there a role for arthroscopic synovectomy in oligoarticular juvenile idiopathic arthritis? J Rheumatol 2006 ; 33 :

34 Statement zu chirurgischen Maßnahmen Die Wirksamkeit der arthroskopischen Synovektomie in der Behandlung der JIA ist nicht belegt. (IIIE)

35

36 Statement zu psychologischen Interventionen Eine frühzeitige psychotherapeutische Betreuung in der pädiatrisch-rheumatologischen Regelversorgung sollte erfolgen, um psychische Prozesse und spezifische Verhaltensauffälligkeiten zu erfassen und zu behandeln. (IIIA)

37 Behandlungsschemata

38 Oligoarthritis NSAR NSAR + IATH NSAR + DMARD ( MTX )+ intraartikuläre Steroide PHYSIOTHERAPIE

39 Polyarthritis NSAR bei hoher Aktivität +/- GC lokal** oder Systemisch*** NSAR + DMARD ( MTX ) bei hoher Aktivität +/- GC lokal** oder Systemisch*** Bei hoher Aktivität: DMARD ( MTX ) + TNF alpha Blocker + NSAR +/- GC lokal** oder systemisch*** Bei niedriger Aktivität: TNF alpha Blocker + NSAR +/- GC lokal** oder systemisch*** PHYSIOTHERAPIE ** Glucocorticoide bevorzugt lokal bei Eskalation *** Glucocorticoide systemisch: so niedrig wie möglich

40 Systemische JIA NSAR + GC systemisch* Hochdosiert oder Pulstherapie NSAR + GC systemisch* + DMARD ( MTX ) NSAR + optionale DMARD- Kombination oder Biological PHYSIOTHERAPIE** *Glucocorticoide hochdosiert nach Puls oder systemisch bei Arthritis ** bei Gelenkbefall

41 Neue Arbeiten ab 2008 Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. Lovell DJ, N Engl J Med Aug 21;359(8): Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Ruperto N, Lancet Aug 2;372(9636): Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Yokota S, Lancet Mar 22;371(9617): Anakinra treatment for systemic onset juvenile idiopathic arthritis (SOJIA). Ohlsson V,. Rheumatology (Oxford) Apr;47(4): Epub 2008 Mar 5. Methotrexate improves the health-related quality of life of children with juvenile idiopathic arthritis. Céspedes-Cruz A, Ann Rheum Dis Mar;67(3): Epub 2007 Sep 17. Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France. Lequerré T, Ann Rheum Dis Mar;67(3): Epub 2007 Oct 18.

42 4 Zusammenfassung Im Konsens Erarbeitung von Statements und Behandlungsschemata Bewertung der Statements nach Kriterien der Evidenzbasierten Medizin Entwicklungsstufe S2 Neuauflagen sind notwendig

43 Klinische Pädiatrie 2008 ;220(6):

44 Guellac N et al. Klin Pädiatr 2008; 220: tim.niehues@helios-kliniken.de

45 5 Konsensusgruppe DANKE!!!! Frau Dr. I. Kopp (AWMF) Dr. M. Arbogast (Vereinigung für Kinderorthopädie) Prof. Dr. G. Dannecker (Deutsche Gesellschaft für Kinder -& Jugendrheumatologie) Dr. I. Foeldvari (Deutsche Gesellschaft für Kinder -& Jugendrheumatologie) PD Dr. M. Frosch (Deutsche Gesellschaft für Kinder -& Jugendrheumatologie) Dr. G. Ganser (Deutsche Gesellschaft für Kinder -& Jugendrheumatologie) C. Grave (Bundeselternsprecherin der Rheumaliga) Prof. Dr. A. Heiligenhaus (Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft) Prof. Dr. G. Horneff (Deutsche Gesellschaft für Kinder -& Jugendrheumatologie) Dipl. Psych. A. Illhardt (Psychologischer Dienst St- Josef Stift) Prof. Dr. R. Krauspe (Vereinigung Kinderorthopädie) Prof. Dr. M. Schneider (Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie) Dr. W. Singendonk (Berufsverband für Kinder-& Jugendmedizin) M. Spamer (Deutscher Verband für Physiotherapie) Prof. Dr. N. Wagner (Deutsche Gesellschaft für Kinder-& Jugendmedizin) K. Wersing (Verein für Förderung & Unterstützung rheumatologisch erkrankter Kinder) Externe Reviewer: H.I. Huppertz, H. Michels

46 Wie viel Evidenzbasierte Medizin? Parachutes reduce the risk of injury after gravitational challenge, but their effectiveness has not been proved with randomised controlled trails Smith and Pell. BMJ (7429): Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: systematic review of randomised controlled trials.

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