48. Bayerischer Internistenkongress 2009

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1 48. Bayerischer Internistenkongress 2009 Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) Hanno Leuchte Klinikum der Universität München Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik I

2 4th World Symposium on Pulmonary Hypertension Dana Point 2008 Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension ESC/ERS [EHJ 2009] 2

3 Inzidenz der akuten Lungenembolie ca Fälle pro Einwohner [Goldhaber SZ NEJM 1998] Fälle pro Jahr in Deutschland 3

4 Fall 1: Dyspnoe nach submassiver Lungenembolie 33-jährige Mutter von 2 Kindern Dyspnoe NYHA II nach abgelaufener Lungenembolie vor 12 Monaten möchte nun wieder richtig trainieren 4

5 Häufig völlig normale Volumina Geringe R. und periphere O. DLCO erniedrigt pco2 Rechtstyp oder ÜRT mit tiefem S in V5-6 Deszendierende ST-Senkungen in V2-4 Horizontale ST-Senkungen in II, III und avf EKG Veränderungen nur bei fortgeschrittener PH zentrale Pulmonalarterien Prominentes Pulmonalissegment Sternale Kontaktfläche 5

6 Beurteilung der RV-Größe Deutlich erweitert RVD1 > 40 mm Mäßig erweitert RVD mm Leicht erweitert RVD mm Normal RVD1 < 30 mm [Lang RM et al. J Am Soc Echo 2005] 6

7 Bestimmung des systolischen RV-Druckes mittels CW-Doppler Doppler-Echokardiographie CW-Doppler Trikuspidale Regurgitation TK-Reflux-Geschwindigkeit dp = 4 x v 2 max Transtrikuspidaler Gradient + RAP RVSP Bernoulli: (Vmax² x 4) + RA-Druck = RVSP Echokardiographie, 6 Wochen nach klinischem Ereignis [Ribeiro A et al. Circulation 1999] 7

8 Genauigkeit der DE RVSP Schätzung Schätzung des spap Schätzung des RAP [Fisher et al. AJRCCM 2009] 8

9 Ist Max Leistung [Watt] Peak VO 2 [ml/kg/min] Max. Blutdruck [mmhg] Max. Herzfrequenz [min -1 ] /

10 BNP als Indikator einer pulmonalen Hypertonie 176 Patienten mit chronischer Lungenerkrankung Sensitivität BNP erhöht [ratio>1] mean PAP > 35 mmhg in 47 Patienten (~27%) mean PAP < 35 mmhg in 129 Patienten (~73%) BNP ratio > 1 als Screeningparameter einer fortgeschrittenen PH (gemessener/alters- geschlechtsspezifischer Wert) 1- Spezifität Sensitivität 85%, Spezifität 88% PPV 0.73, NPPV 0.92 [Leuchte et al. AJRCCM 2006] 10

11 Keine PH Diagnose ohne Rechtsherzkatheter Mittlerer PA Druck 8 20 mmhg Mittlerer PA Druck mmhg Mittlerer PA Druck 25 mmhg PCWP 15 mmhg präkapilläre PH PCWP > 15 mmhg postkapilläre PH [D. Badesch et al. JACC Suppl 2009] 11

12 WHO Klassifikation der PH (Dana Point 2008) 1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) idiopathische PAH erbliche PAH BMPR ALK1, Endoglin (mit oder ohne HHT) unbekannt Medikamenten, Drogen oder Toxin induziert Assoziiert mit Bindegewebserkrankungen HIV Infektion Portaler Hypertension Angeborenen Herzerkrankungen Schistosomiasis Chronisch hämolytischer Anämie Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen 1. Pulmonale veno-okklussive Erkrankung (PVOD) und/oder kapilläre Hämangiomatose (PCH) 2. Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen Systolische Herzinsuffizienz Diastolische Herzinsuffizienz Herzklappenerkrankungen 3. Pulmonale Hypertonie bei chronischen Lungenerkrankungen und oder Hypoxie chronische obstruktive Lungenerkrankung Interstitielle Lungenerkrankungen andere Lungenerkrankungen mit gemischt restriktiver und obstruktiver Ventilationsstörung Schlaf assoziierte Atemstörungen Alveoläre Hypoventilation Chronische Höhenexposition Entwicklungsstörungen 4. Chronisch thromboemolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) 5. Multifaktoriell ausgelöste pulmonale Hypertonie Hämatologische Erkrankungen: myeloprolifertiv, Splenektomie Systemerkrankungen: Sarkoidose, pulmonale Langerhans Histiozytose, Lymphangioleiomyomatose, Neurofibromatose, Vaskulitis Stoffwechselerkrankungen: Glykogenspeicherkh., M. Gaucher, SD-Erkrankungen Andere: Tumorobstruktion, fibrosierende Mediastinitis, chronische Niereninsuffizienz unter Dialyse [Simonneau et al. JACC Suppl 2009] 12

13 Chronisch thromboembolische PH (WHO Gruppe 4 nach Dana Point 2008) Proximale CTEPH (operativ angehbar) Distale CTEPH (nicht operativ angehbar) Inzidenz CTEPH nach stattgehabter Lungenembolie bis zu 4% [Tapson et al. Proc Am Thor Soc 2006; Pengo et al. NEJM 2004] Klinisch inapparente Lungenembolie in bis zu 40% [Condliffe et al. ERJ 2009; Bonderman et al. ERJ 2009; Lang et al. NEJM 2004] 13

14 Intra-/ postoperative Einschätzung der CTEPH Typ 1 Typ 2 Typ 3 Typ 4 [Thistlewaite et al. J Thor cardiovasc Surg 2002] 14

15 Intra-/ postoperative Einschätzung der CTEPH Perioperative Re-Evaluation der Hämodynamik Keine inotropen Substanzen letzte Messung bei liegendem Swan Ganz Katheters Post OP Tag 2.1 [1-14 Tage] [Thistlewaite et al. J Thor cardiovasc Surg 2002] 15

16 there is no degree of embolic occlusion within the pulmonary vascular tree that is inaccessible and no degree of right ventricular impairment or any level of pulmonary vascular resistance that is inoperable. [Jamieson SW et al. Ann Thorac Surg 2003] 16

17 Präoperative Einschätzung der CTEPH Postperatives Outcome wird direkt beeinflusst durch Erfahrung des Operateurs/Zentrum Präoperative PVR < dyne/sec/cm -5 Konkordanz zwischen anatomischer Krankheit und PVR Fehlen bestimmter Komorbiditäten (Splenektomie, VA-Shunt) Signifikante Abnahme der postoperativen PVR (zu erwarten) PVR + Diffusionskapazität + Biomarker (z. B. NP) + RV Funktion Können in der Risiko-Evalution hilfreich sein [Keogh et al. JACC Suppl 2009] 17

18 Fall 2:zunehmende Dyspnoe unklarer Ursache 64-jährige Frau mit schwerer PH Funktionelle WHO-Klasse III PVR 10.8 WE, mittlerer PAP 45 mmhg Schwere Hypoxämie (po 2 42 mmhg) Identifikation proximaler Thromben in der Lungenstrombahn Pulmonalis Endaterektomie Funktionelle WHO-Klasse I PVR 2.8 WE, mittlerer PAP 26 mmhg Normoxämie (po2 65 mmhg) 18

19 Fall 1: Dyspnoe nach submassiver Lungenembolie 33-jährige Mutter von 2 Kindern Dyspnoe NYHA II nach abgelaufener Lungenembolie vor 12 Monaten möchte nun wieder richtig trainieren Inhalationsstudie Perfusionsstudie Σ keine zentralen (operativ angehbaren) Thrombusanteile PEA erscheint nicht sinnvoll 19

20 In Deutschland zugelassene spezifische Therapien zur Behandlung der CTEPH im Jahr

21 Einfluss der PEA und spezifischer P(A)H Therapien auf das Überleben bei CTEPH PEA Vs. Medikamentöse Therapie Einfluss der medikamentöse Therapie [Pepke Zaba et al. AJRCCM 2008] 21

22 2 Kompartimentmodell der CTEPH Makroangiopathie Gefäß-Obliteration Mikroangiopathie Herabgesetzte Fibrinolysefähigkeit? PA und PAI in CTEPH - Lungen normal Thrombophilie bei CTEPH nicht erhöht Anticardiolipin AK und F VIII sind erhöht (unspezifisch) Shearstress Aktivierung des ET-Systems 22

23 2 Kompartimentmodell der CTEPH Makroangiopathie Gefäß-Obliteration Remodelling Mikroangiopathie NO Produktion Inflammation Thrombosis in situ Shearstress = Gemeinsamkeiten mit PAH Aktivierung des ET-Systems 23

24 Studien zur medikamentösen Therapie der CTEPH Epoprostenol i. v. Iloprost inhal. Sildenafil Bridging vor PEA [Kerr et al Chest 2003], [Bresser et al ERJ 2004], [Nagaya et al Chest 2003] Kontrollierte Studie AIR (incl. 57 CTEPH Patienten) [Olschewski et al NEJM 2002] 6 Monate 12 CTEPH Patienten [Ghofrani A. et. al. AJRCCM 2003] Δ 6 MWT + 54 Meter PVR Reduktion 30% Bosentan 3 Monate 18 CTEPH Patienten [Hoeper M. et. al. Chest 2005] Δ 6 MWT + 73 Meter PVR Reduktion 33% 24

25 BENEFIT: Bosentan Effects in inoperable Forms of chronic Thromboembolic PH [X. Jais et al. JACC 2008] 25

26 BENEFIT: Bosentan Effects in inoperable Forms of chronic Thromboembolic PH % of baseline PVR at week 16 (geometric means) 110% 100% 90% 80% 70% 60% Placebo n = 71 Bosentan n = 66 Treatment effect: 24.1% (95% CL: 31.5, 16.0) p < ; Wilcoxon test Effekt auf die 6 Minutengehstrecke nicht signifikant Besserung der Belastungsdyspnoe (nach Borg) [X. Jais et al. JACC 2008] 26

27 Induktion vasodilatierender Nukleotide Alveole Alveole PGI 2 Iloprost IP camp Proteinkinease Adenylatzyklase PDE3 glatte Gefäßmuskellzelle AMP EC Ca 2+ Intravasalraum Relaxation Sildenafil Riociguat PDE5 GMP cgmp sgc Alveole pgc glatte Gefäßmuskelzelle NO 27

28 [Ghofrani et ATS 2009] 28

29 Diagnose CTEPH mit funktioneller Beeinträchtigung und/oder RH-Belastung Antikoagulation Chirurgisch angehbare Obl. zentraler Gefäße Makroangiopathie Erwartete PVR Reduktion 50% Chirurgisch nicht angehbar Signifikante Mikroangiopathie Erwartete PVR Reduktion < 50% Komorbiditäten, die eine OP verbieten nein PEA anstreben ja Medikamentöse Therapie erwägen LTx erwägen Persistierende symptomatische PH Persistierende symptomatische PH 29