Rechtsherzinsuffizienz - Diagnostik und Therapie

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1 Rechtsherzinsuffizienz - Diagnostik und Therapie Guido Michels Universität zu Köln Klinik III für Innere Medizin Herzzentrum Diagnostik und Therapie der Rechtsherzinsuffizienz I. Allgemeines zur Rechtsherzinsuffizienz II. Diagnostik der Rechtsherzinsuffizienz III. Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen 1

2 I. Allgemeines zur Rechtsherzinsuffizienz Strukturelle und funktionelle Unterschiede Rechter Ventrikel Linker Ventrikel Mikrostruktur (zelluläre / subzelläre Ebene) Makrostruktur (Wanddicke) Unterschiede in Expression verschiedener Ionenkanäle, Transporter etc. 2-5 mm 7-12 mm Ventrikelgeometrie Komplex, trabekuliertes Myokard Kugelgeometrie, elliptisch Myokardperfusion Systole und Diastole überwiegend in der Diastole Unterschiede in Expression verschiedener Ionenkanäle, Transporter etc. Ho et al., Heart, 2006 Auswurfkinetik systolische baso-apikale Bewegung (überwiegend longitudinale Muskelfasern tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE>15mm), blasebalgähnliche RV- Kompression Verkleinerung des LV-Quer- und Längsdurchmessers 2

3 Ursachen der Rechtsherzinsuffizienz Eingeschränkte RV-Kontraktilität (RV-EF, RV-Inotropie ) Akut: z.b. acute-on-chronic right ventricular failure, akuter Rechtsherzinfarkt, postoperative Rechtsherzversagen Chronisch: z.b. isoliertem Rechtsherzinfarkt, globale chronische Herzinsuffizienz, chronische pulmonale Hypertonie RV-Druckbelastung (PVR, RV-Nachlast ) Akut: z.b. dynamische Obstruktion des RVOT, Z.n. rechtsventrikulärer Operation, akute LE, akutes Cor pulmonale (z.b. AE-COPD) Chronisch: z.b. chronische pulmonale Hypertonie, dekompensierte Vitien des linken Herzens RV-Volumenbelastung (ZVD, RV-Vorlast ) Akut: z.b. Trikuspidalklappenendokarditis Chronisch: z.b. schwere Trikuspidalklappeninsuffizienz Existiert eine leitliniengerechte Diagnostik und Therapie der Rechtsherzinsuffizienz? Keine speziellen Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der Rechtsherzinsuffizienz in den aktuellen Leitlinien zur Herzinsuffizienz. Dickstein et al., Eur Heart J,

4 Existiert eine leitliniengerechte Diagnostik und Therapie der Rechtsherzinsuffizienz? Galie et al., Eur Heart J, 2009 II. Diagnostik der Rechtsherzinsuffizienz 4

5 Diagnostik der Rechtsherzinsuffizienz 1. Anamnese und klinische Untersuchung 2. Elektrokardiogramm 3. Biomarker 4. Lungenfunktionsuntersuchung 5. Röntgen-Thorax, CT-Thorax 6. Echokardiographie 7. Spiroergometrie 8. 6-min Gehtest 9. Ventilations-Perfusions-Szintigraphie 10. Rechts- und ggf. Linksherzkatheteruntersuchung Galie et al., Eur Heart J, 2009 Biomarker zur Diagnostik der Herzinsuffizienz Biomarker bei PH (Kramer et al., Pneumologie, 2011) Angiopoietin 1 und 2 (ANG1, ANG2) Chemokin CX3CL1 Surfactant Protein D (SP-D) Matrixmetalloproteinase 2 (MMP2) und Tissue Inhibitor of MMPs 4 (TIMP4) Rechtsherzspezifische Biomarker existieren nicht. Die Bestimmung prognostisch relevanter Laborparameter (BNP, NT-proBNP, ANP [instabil], MR-proANP) können das Ausmaß der Rechtsherzbelastung anzeigen. 5

6 Gesamtüberleben Natriuretische Peptide Anamnese & Untersuchung, EKG, Röntgen-Thorax, Echokardiographie BNP < 100 pg/ml NT-proBNP < 400 pg/ml BNP pg/ml NT-proBNP pg/ml BNP >400 pg/ml NT-proBNP > 2000 pg/ml Herzinsuffizienz unwahrscheinlich Herzinsuffizienz möglich Herzinsuffizienz wahrscheinlich modifiziert nach Dickstein et al., Eur Heart J, 2008 und Gruson et al., Mol Diagn Ther, 2011 NT-proBNP als prognostischer Parameter Chronische Rechtsherzinsuffizienz Akute Rechtsherzinsuffizienz NT-proBNP Total 500 pg/ml 500 pg/ml NT-proBNP<1400 pg/ml n-zahl Submassive 19 (26) 16 (38) 3(10) LE Massive LE 14 (19) 14 (33) 0 Echo pos. 33 (46) 32 (76) 1 (3) NT-proBNP>1400 pg/ml n=55 Patienten mit PAH Cut-off value 1400 pg/ml n=73 Patienten mit ALE Bestimmung von NT-proBNP 4 h nach Aufnahme Cut-off value 500 pg/ml Mediane Latenzzeit von Symptombeginn bis negative Ereignis: 8 Stunden Fijalkowska et al., Chest, 2006 Kucher et al., Circulation,

7 Echokardiographie des rechten Herzens Normalbefund RV-Dysfunktion modifiziert nach Zeydabadinejad, Thieme, 2006 Echokardiographie des rechten Herzens prognostisch relevante Parameter 1. Rechtsherzmorphologie - RA-Fläche <18 cm 2 - Perikarderguss nachweisbar? - Ratio LV-Durchmesser (D 1 /D 2 ) bzw. LV-Exzentrizitätsindex ~ 1 2. Rechtsherzfunktion - TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion) > 20 mm Buck et al., Clin Res Cardiol,

8 TAPSE als klinischer Parameter der systolischen RV-Funktion Milde Trikuspidalinsuff. Hochgradige Trikuspidalinsuff. Gute Korrelation zw. RV-EF und TAPSE (Cave bei hochgradiger TI) n=625 (gemischt Population, überwiegend COPD, PAH, nach LE) Erhaltene linksventrikuläre PF Mittelgradige diastolische Dyfunktion (Pseudonormalisierung) Hsiao et al., J Am Soc Echocardiogr, 2006 Bildmorphologische Erfassung des rechten Ventrikels Echokardiographie vs. MRT Gesunde Population (n=20; 39±16 Jahre) Real-Time 3D-TEE PAH-Patienten (n=60; 43±18 Jahre) Der rechte Ventrikel ist sowohl echokardiographisch als auch mittels MRT gut zugänglich. Umsetzbarkeit in der Praxis? Faktor Zeit - Untersuchungsdauer? Faktor Geräte - Technik? Grapsa et al., Eur J Echocardiogr,

9 Echokardiographie des rechten Herzens ( American Society of Echocardiography) Rudski et al., J Am Soc Echocardiogr, 2010 III. PH bei Linksherzerkrankungen 9

10 Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen Alveolarkapillaren A. pulmonalis V. pulmonalis The most common cause of right ventricular failure is PCWP a raised pulmonary artery pressure due to failure of the 15 mmhg mpap left ventricle. >15 mmhg 25 mmhg Präkapilläre PH RV Klasse 1: PAH Klasse 3: PH mit chronischen Ungefähr 60% der Patienten mit Postkapilläre reduzierter PH LV-PF und Lungenerkrankungen Klasse 2: PH assoziiert mit ca. 70% Klasse 4: der Chronisch Patienten mit erhaltener Linksherzerkrankungen LV-PF entwickeln thrombembolische pulmonale eine postkapilläre PH. Hypertonie Klasse 5: PH aufgrund unklarer und/oder multifaktorieller Mechanismen LV-EDP mpap = mittlerer pulmonalarterieller Druck PCWP = mittlerer pulmonalkapillärer Verschlussdruck LVEDP = linksventrikulärer enddiastolischer Druck Modifiziert nach: Buchwalsky, 1992 Ursachen der PH bei Linksherzerkrankungen Klassifikation der PH bei Linksherzerkrankungen 1. PH bei Linksherzinsuffizienz basierend auf einer reduzierten LV-EF Ischämische Kardiomyopathie Dilatative Kardiomyopathie basierend auf einer erhaltenen LV-EF Hypertensive Herzerkrankung Koronare Herzerkrankung Diabetische Kardiomyopathie Hypertrophe Kardiomyopathie Restriktive Kardiomyopathie Pericarditis constrictiva 2. Klappenerkrankungen Aortenklappenstenose/-insuffizienz Mitralklappenstenose/-insuffizienz modifiziert nach Delado et al., Rev Esp Cardiol,

11 Prognose der Linksherzinsuffizienz mit / ohne PH Linksherzinsuffizienz ohne PH (n=117): 72±4% Linksherzinsuffizienz mit PH (n=79): 33±7% N=196 mit CHF Follow-up 24±20 Monate PH (mpap >25 mmhg) Das Vorhandensein einer PH bei Patienten mit einer Linksherzinsuffizienz ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Grigioni et al., J Heart Lung Transplant, 2006 Pathophysiologie der postkapillären PH LV-Dysfunktion Normal LVEDP Pulmonale Hypertonie Endotheliale Dysfunktion (NO, ET ) Remodeling und Vasokonstriktion passive (re)aktive PH Rechtsventrikuläre Volumen- und Druckbelastung Rechtsventrikuläre Ischämie RV-Hypertrophie Inotropie rechtsventrikulär Rechtsventrikuläre Dilatation Endzustand Progression der RV-Dilatation Herzzeitvolumen Funktionelle Trikuspidalklappeninsuffizienz, septales Bulging Modifiziert nach: Guglin, Verma, Heart Fail Rev,

12 Progression der CHF / inadäquate Herzinsuffizienztherapie Rechtes Herz mpap (mmhg) Linkes Herz mpcwp (mmhg) Rechtes Herz mpap (mmhg) Linkes Herz mpcwp (mmhg) Rechtes Herz mpap (mmhg) Linkes Herz mpcwp (mmhg) Pathophysiologie der postkapillären PH Hämodynamik (Teil I) 1. Physiologisch 2. Linksherzinsuffizienz 3. Postkapilläre PH (passive) Akute LVEDP Chron. LVEDP 25 mmhg 25 mmhg Physiologisch mpap 9-20 mmhg (12 mmhg) mpcwp 4-12 mmhg (8 mmhg) PVR < 3 WE (0,8 WE) HZV 4-5 l/min (4,5 l/min) TPG 12 mmhg (mpap-mpcwp) (4 mmhg) Linksherzinsuffizienz mit Lungenödem mpap 12 mmhg mpcwp >12 mmhg PVR > 3 WE HZV < 4-5 l/min TPG -10 mmhg Linksherzinsuffizienz mit PH mpap 25 mmhg (33 mmhg) mpcwp >12 mmhg (22 mmhg) PVR > 3 WE (3,7 WE) HZV < 4-5 l/min (3 l/min) TPG 12 mmhg (11 mmhg) mpap = mittlerer pulmonalarterieller Druck, mpcwp = mittlerer pulmonalkapillärer Verschlussdruck, PVR = pulmonaler Gefäßwiderstand, TPG = transpulmonaler Gradient, HZV = Herzzeitvolumen Subgruppen der postkapillären PH Postkapilläre passive PH (TPG<12 mmhg) Postkapilläre reaktive /aktive PH oder postkapilläre PH mit präkapillärer Komponente (TPG>12 mm Hg oder PVR>2.5 WE) Delgado et al., Eur J Heart Fail,

13 Diagnostik der postkapillären PH Nicht-invasive Untersuchungsmethoden - Anamnese (z.b. arterielle Hypertonie, KHK, Alter>65 Jahre, Diabetes mellitus, Vorhofflimmern) - Körperliche Untersuchung (Beinödeme?, pulmonale Stauung?) - EKG: Hinweise für eine Linksherzerkrankung und/oder pulmonale Hypertonie - Laborchemie: NT-proBNP - Transthorakale Echokardiographie: linksventrikuläre systolische (z.b. EF) und diastolische Funktion (z.b. E/A-Verhältnis), rechtes Herz (RA-Fläche, RV- EDD, TI, spap, TAPSE) Invasive Diagnostik - Rechtsherzherzkatheter (TPG? passive oder reaktive Form) - Merke: Rechtsherzkatheter nur unter optimalem Volumenstatus (d.h. kardiale Rekompensation bei Hyperhydratation [PCWP ] vor Rechtsherzkatheter) Therapie der pulmonalen Hypertonie bei Linksherzinsuffizienz Therapieziele: 1. Verbesserung der Symptomatik (WHO-Klasse) 2. Prognoseverbesserung (6-MWT [>400 m], BNP, TAPSE) 3. Hämodynamische Besserung Senkung des transpulmonalen Gradienten PVR = mpap-pcwp HZV PVR = mpap PCWP HZV PVR = pulmonaler Gefäßwiderstand mpap = mittlerer pulmonalarterieller Druck PCWP = mittlerer pulmonalkapillärer Verschlussdruck HZV = Herzzeitvolumen 13

14 Therapie der pulmonalen Hypertonie bei Linksherzinsuffizienz Systolische Linksherzinsuffizienz (ESC Leitlinien 2008) Diuretika, ACE-Hemmer, ß-Blocker, etc. Diastolische Linksherzinsuffizienz (Leitlinien?) Antihypertensive Therapie bei arterieller Hypertonie: insbesondere Substanzen, die eine Regression der Myokardhypertrophie begünstigen Revaskularisation bei KHK Voraussetzungen für eine spezifische Therapie der postkapillären pulmonalen Hypertonie (PPH) 1. Invasiv gesicherte postkapilläre PH (Rechtsherzkatheter unter optimalem Hydratationsbedingungen) 2. Kausaltherapie der PPH nicht möglich (z.b. schwere KHK) 3. Ausschluss anderer Ursachen einer PH (z.b. COPD, CTEPH) 4. Leitliniengerechte, adäquate Herzinsuffizienztherapie (mindest. 6 Monate und Erreichen von Zieldosierungen) 5. weiterhin bestehende Klinik und echokardiographische Zeichen der PH, dann Kontaktaufnahme mit einem PH-Zentrum und Beginn einer möglichen spezifischen Therapie 14

15 Spezifische Therapie der pulmonalen Hypertonie bei Linksherzinsuffizienz? Endothelin 1 -R-Antagonisten: - dual: Bosentan - selektiv: Ambrisentan NO: z.b. PETN Prostazyklin-Derivate: Iloprost, Epoprostenol Stimulatoren der s-gc: Riociguat PDE-5-Hemmer: Sildenafil, Tadalafil Humbert et al., NEJM, 2004 Spezifische Therapie der pulmonalen Hypertonie bei systolischer Linksherzinsuffizienz Studien Substanz (Gruppe) Beschreibung Effekt FIRST Studie (Califf et al., 1997; randomisiert, placebokontrolliert) Epoprostenol (Prostazyclin) N=471 (CHF & PH) Epoprostenol (4.0 ng/kg/min i.v.) add on Hämodynamische Verbesserung, aber: erhöhte Mortalität im Epoprostenol-Arm REACH-1 Studie (Packer et al., 2005; randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert) Bosentan (dualer Endothelin- Rezeptor Antagonist) N=370 (CHF & PH) Bosentan (2x250 mg/d) vs. Placebo Neutraler bis negativer Effekt (Anstieg der Transaminasen) ENABLE I/II Studie (randomisiert, placebokontrolliert) Bosentan (dualer Endothelin- Rezeptor Antagonist) N=1613 (CHF & PH) Bosentan (2x125 mg/d) vs. Placebo Kein Benefit Lewis et al., 2005 (randomisiert, placebokontrolliert); Guazzi et al., 2007 Sildenafil (PDE-5 Inhibitoren) N=34 (CHF & PH) Sildenafil (3 x mg/d) versus Placebo Verbesserung der maximalen O 2 -Aufnahme, PVR und 6-Minuten Gehtest, Prognose? LEPHT Studie (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert) Riociguat (Stimulator der c- GC) Studienbeginn: 2010 Primärer Endpunkt: Hämodynamik CAESAR Studie (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert) Pentaerithrityltetranitrat, PETN (Nitrate) Studienbeginn: 2010 Primärer Endpunkt: Überlegenheit von PETN im Vergleich zu Placebo 15

16 RV LV Spezifische Therapie der pulmonalen Hypertonie bei diastolischer Linksherzinsuffizienz Placebo versus Sildenafil n=2 x 22 Patienten mit diastol. HF (Hypertonie) Ältere Patienten: ca. 70 Jahre EF > 50%, spap > 40 mmhg Sildenafil: 3 x 50 mg/tag Zeitraum: 1 Jahr Guazzi et al., Circulation, 2011 Antihypertropher Effekt von PDE-5-Inhibitoren Gesundes Myokard Hypertrophiertes Myokard PDE-5 wird im gesunden Myokard nicht und unter Hypertrophie-Bedingungen überexprimiert. Nagendran et al., Circulation,

17 Antihypertropher Effekt von PDE-5-Inhibitoren NO Nitrate Lösliche & NO- Guanlyatzyklase Riociguat GTP cgmp Sildenafil PDE-5 5`-GMP Proteinkinase G (Proteinphosphorylierung) Glatte Muskelzellen: Vasorelaxation (Myosin-Light-Chain-Phosphatase) Kardiomyozyten: Antihypertrophe Effekt Kardiomyozyten: gesteigerte Inotropie Weitere cgmp-zielstrukturen - Zell-Zell Kommunikation von cgmp über Multidrugtransporter - cgmp-gated ion channels (Ca 2+ ) - cgmp-hydrolyzing PDE - etc. Mausmodell Diastolische Dysfunktion im Sinne einer induzierten LV-Hypertrophie (constriction of aorta) Therapiedauer: bis 9 Wochen Takimoto et al., Nature Med, 2005 Zusammenfassung Bei Patienten mit Linksherzinsuffizienz besteht in 60-70% eine pulmonale Hypertonie. Die CHF wird häufig von einer PH begleitet und im Verlauf prognostisch negativ beeinflusst. Bei Patienten mit PH bei Linksherzerkrankungen wird eine optimierte Therapie der kardialen Grunderkrankung (z.b. antihypertensive Therapie, KHK-Therapie, Herzinsuffizienztherapie) empfohlen. Patienten mit überproportional schwerer PH bei Linksherzerkrankung sollten in Studien eingeschlossen werden. 17