Immundefekte 2009 Aktuelles zu Diagnostik und Therapie

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1 Immundefekte 2009 Aktuelles zu Diagnostik und Therapie Dr. Christian Hennig JeffreyModellZentrum für angeborene Immundefekte Hannover

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3 Medizin im 20. Jahrhundert: Die Moderne Technologische Revolution: MRT EKG Laser Monoklonale Antikörper GenomSequenzer Explosion an medizinischem Wissen

4 Medizin im 21. Jahrhundert: Die PostModerne SystemBiologie Integrativ HochDurchsatz Personalisierte Medizin Evidenzbasiert Präventiv

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6 C2 deficiency 90 OMIM: C3 deficiency 61 OMIM: C4 deficiency Disease Fact file OMIM C4A deficiency 53 OMIM: C4B deficiency 54 OMIM: C5 deficiency 91 OMIM: C6 deficiency 92 OMIM: C7 deficiency 93 OMIM: C8 deficiency Disease Fact file OMIM C8 αpolypeptide deficiency 55 OMIM: C8 βpolypeptide deficiency 56 OMIM: C8 γpolypeptide deficiency 57 OMIM: C9 deficiency 94 OMIM: Defects of the alternative complement pathway Factor B deficiency 95 OMIM: Factor D deficiency 98 OMIM: Factor H1 deficiency 101 OMIM: Properdin factor C deficiency 100 OMIM:312060, OMIM: Defects of complement regulatory proteins Hereditary angioedema 97 OMIM:106100, OMIM: C4binding protein deficiency Disease Fact file OMIM C4 binding protein α deficiency 58 OMIM: C4 binding protein β deficiency 59 OMIM: Decayaccelerating factor (CD55) deficiency 102 OMIM: Factor I deficiency 99 OMIM: CD59 deficiency 103 OMIM: Mannosebinding lectin deficiency Disease Fact file OMIM Mannosebinding lectin deficiency 96 OMIM: Mannanbinding lectin associated serine protease 2 deficiency 119 OMIM: Periodic fever syndromes Familial mediterranean fever 140 OMIM: verbessert die Prognose entscheidend Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome 141 OMIM:260920, OMIM: Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome 142 OMIM:142680, OMIM: Cold autoinflammatory syndrome Disease Fact file OMIM Familial cold urticaria and MuckleWells syndrome 143 OMIM:120100, OMIM:191900, OMIM: Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome 144 OMIM:607115, OMIM: Granulomatous sinovitis with uveitis and cranial neuropathies 145 OMIM:186580, OMIM: Crohn's disease Primäre Immundefekte > 170 unterschiedliche Immundefekte meist im Kindesalter symptomatisch Rolle der Kinderärzte bei der Früherkennung sehr wichtig Frühzeitige Anbindung an ein ImmundefektZentrum

7 Immundefekt ist nicht nur Infektanfälligkeit

8 Die Aufgabe unseres Immunsystems: Gefahrenabwehr Abwehr gegen Gewünschte Reaktion (GEFAHR) Fehlerhafte Reaktion (KEINE GEFAHR) Polly Matzinger Fremd Bakterien, Viren, Allergie Pilze, Parasiten Eigen Tumoren Autoaggression (Autoinflammation, Autoimmunität) Immundefekt: Unser Immunsystem versagt bei der Gefahrenerkennung bzw. abwehr

9 Infektionen Markerinfektionen: Bakterielle SinuPulm. Infekte: Systemische bakterielle Infekte: PJP, Viren, Pilze: PapillomaViren: Herpes encephalitis: MZBZellen, Phagozyten, IRAK4, NEMO Immunglobuline, Complement, Dangerrezeptoren TZellDefekt CXCR4 UNC 93B Mykobakteriosen IFNy/IL12

10 Autoimmunität Immundefekte mit AutoimmunKH (Auswahl) IPEX APECED ALPS CVID SCID C3Defizienz Quelle: Allen et al. Nature 2007 Quelle: C. Allen et al, Science 2007

11 Systemische Autoinflammation Inflammasom Heriditäre Fiebersyndrome FMF TRAPS HIDS FCAS/MWS/CINCA/NOMID Gendefekte Pyrin TNFR MevalonatKinase Cryopyrin/CIAS1 Idiopatische Fiebersyndrome PFAPA M. Still Cave Amyloidose

12 Lokale Autoinflammation Granulomatöse Erkrankungen Gendefekte M. Crohn, BlauSyndrom NOD2, CARD15 Sarcoidose Pyogene Erkrankungen PAPA CRMO SAPHO Hemophagocytäre Erkrankungen Perforine MAS ComplementDefekte Her. Angioödem C1Inh Vaskulitiden Behcet SAPHO M. Crohn Quelle:

13 Infektion Autoimmunität Autoinflammation

14 Diagnostik

15 ESID registry Diagnostizierte Immundefekte pro 1 Million Einwohner Bitte melden Sie Kinder mit PID dem ESID registry!

16 Früherkennung Die 12 Warnzeichen USA: SCIDScreening aus Trockenblut

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18 Früherkennung was mir wichtig ist: periodisches Fieber Gedeihstörung +/Diarrhoe Autoimmunerkrankungen schwere Hautveränderung/ infektionen Lymphoproliferative Erkrankungen (Transiente Hypogammaglobulinämie <2Lj.)

19 Diagnostischer Pfad Typische Symptome Unspezifische Symptome Breite funktionelle und phänotypische Diagnostik Eingrenzung der mögl. Diagnosen Begrenzte Anzahl diagnostischer Tests Verdachtsdiagnose Genetik Sammeltopfdiagnose CVID ALPS HIGM Definitive Diagnose

20 Funktionelle Diagnostik vor Gendiagnostik! Grund: Leaky PIDs, Variable Penetranz

21 Phänotypische Basisdiagnostik DifferentialBlutbild: Agranulozytose, Lymphopenie, Lymphoprolifertion Thrombozytopenie/PTV ImmunglobulinSpiegel: Agammaglobulinämie, CVID Funktionelle Basisdiagnostik: Impfantikörper

22 Zytometrie & funktionelle Zelldiagnostik Zellen: spezifische Sensoren + InformationsKonzentration Quelle: WDR Fernsehen

23 Paul Ehrlich Leroy Herzenberg

24 CD3 CD4 CD8 CD11b CD11c CD19 CD44 B220 CD64 CD68 CD86 CD103 CD134 PSGL1 GITR B7H1 Identified celltypes CD4 Tcell (CD3+CD4+) B7H1 CD8Tcell (CD3+CD8+) Bcell (CD19+) Makrophage Type 1 Macrophage Type 2 Macrophage Type 3 + +/ / + + +/ +/ +/ + CD11c CD11b CD44 + CD64 + CD68 + CD86 +/

25 Diagnostischer Pfad KLINIK/ Warnzeichen DiffBB / Immunglobuline ggf. Impfantikörper PhänoCytometrie FunktionsCytometrie Genetik

26 Patientin IW, 7 ½ J. Klinik UAI Infektionen, chronisch eitrige Otitis bds. generalisierte Lymphadenopathie Hepatosplenomegalie keine Autoimmunopathien Kleinwuchs StandardLabor Verdachtsdiagnosen Hypogammaglobulinämie (ED 2 Lj.) (IgM, IgA, IgG, IgE) HyperIgMSyndrom ALPS DiffBB unauffällig

27 Patientin IW, 7 ½ J. Diagnostik: funktionelle explorative Zytometrie Diagnose: HyperIgMSyndrom (Klassenwechseldefekt), Gendefekt unbekannt Therapie Rituximab 1x jährlich, Immunglobuline, AntibiotikaProphylaxe Alternative: KMT

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29 Therapie

30 Therapiekonzepte Reperatur Stammzelltransplantation Gentherapie Substitution ImmunglobulinGabe GCSF Infektionsprophylaxe Antibiotika Immunsuppression monoklonale Antikörper Chemotherapeutika

31 Therapie bei Autoimmunität Ziel: Suppression der Autoimmunreaktion Meist behandelt von Rheumatologen oder Hämatologen Immunsuppression Rituximab Erfolgsrate 6070% nach einmaliger Behandlung bei AutoimmunZytopenien

32 Therapie periodischer Fiebersyndrome Ziel: Keine Fieberepisoden, keine Schulfehltage CIAS/MuckleWells: AntiIL1 Dauertherapie PFAPA: Corticoide im Schub, TonsillAdenektomie (Erfolgsrate: 7080%) TRAPS Corticoide im Schub (72%), sonst Eternacept (92%) HyperIgD, FMF: symptomatisch, Colchizin

33 Therapie von Phagozytendefekten Ziel: Keine lebensbedrohlichen Infektionen Konnatale Neutropenie: GMCSF CGD: AntibiotikaProphylaxe, Stammzelltransplant., Gentherapie IFNy Defekt: Antibiotika Atypische Mykobakteriose Chirurgie IL12RDefekt: häufig symptomfrei

34 Therapie humoraler Immundefekte Ziel: 1. Keine lebensbedrohlichen Infektionen 2. Keine Einschränkung der Lungenfunktion Schutz durch IgA oder MZBZellen (IgM) Schutz durch iv/sc Immunglobuline

35 Therapie humoraler Immundefekte iv/sc Immunglobuline +/ Antibiotikaprophylaxe +/ iv Antibiotikatherapie +/ Immunsuppression

36 Therapie schwerer kombinierter Immundefekte Ziel: Überleben!!! Defekt betrifft ausschließlich Leukozyten: Stammzelltransplantation Defekt betrifft auch andere Körperzellen: IgG, breite Antibiose, Immunsuppression Ausnahme: ADADefizienz: Enzymersatztherapie

37 Gentherapie nach Misserfolgen nur ausgewählte Defekte: Exvivo Transfer Selektionsvorteil durch Gentransfer Momentan durchgeführt: CGD WAS

38 Therapie bei Kindern was mir wichtig ist: mgl. genaue Diagnose spezifische Therapie Kleinwuchs: chronische Entzündung HGHTherapie ohne Erfolg Schulausfall Elternhaus Nachsorge: Tumorentstehung im Erwachsenenalter

39 Ihre nächsten JMFZentren Krefeld (168 km) nur Kinder [Tim Niehus] Hannover (214 km) Erwachsene & Kinder

40 JMFZentrum Hannover Päd. Klin. Immunologie Prof. Hansen, PD U. Baumann (Päd. Pneumo/Neo) Klinische Immunologie Prof. Schmidt StammZellTransplant/ Gentherapie Prof. Klein (Päd. Onkologie) Diagnostik Prof. Schmidt, PD R. Jacobs (Klin. Immunologie) JeffreyModellZentrum für angeborene Immundefekte Hannover

41 Zusammenfassung >170 Immundefekte Diagnoserate in Deutschland 1/5 d. europ. Durchschnitts Früherkennung (12 Warnzeichen) entscheidend Infektanfälligkeit ist nicht das einzige Warnzeichen Jeder Patient mit PID sollte an ein PIDZentrum angeschlossen sein bei einigen humoralen PID ist IgGabe nicht ausreichend (Lungenfunktion!)

42 bioinf.uta.fi/idr/index.shtml (Fragebogen) (Baumann/Hennig) Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!