Entwicklung von Krebsmedikamenten - von der Laborbank in die Apotheke

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1 Entwicklung von Krebsmedikamenten - von der Laborbank in die Apotheke Dr. Barbara Bertram Deutsches Krebsforschungszentrum Schülerforum

2 Was ist ein Arzneimittel? Was ist ein Arzneimittel? Erkennen, Verhüten und Behandeln von Krankheiten Herstellung, Zulassung und Vertrieb von A. gesetzlich geregelt (AMG)

3 Nötige Kenntnisse zur Herstellung eines Arzneimittels Krankheit / Krankheitsverlauf Physiologie Stoffwechsel des Arzneimittels Spezifische Wechsel- und Nebenwirkungen Transportmechanismen

4 Alexander Fleming Alexander Fleming ( ) Erste tierexp. Testung 1940 Erster geheilter Patient 1942 Nobelpreis 1952

5 Aus alten Kräuterbüchern Aus alten Kräuterbüchern Aus dem Kräuterbuch des Adamus Lonicerus, verlegt im Jahre 1679 Weidenrinde, in Wein gesotten, stellet das Darmgicht und Blutspeyen

6 Wichtige Giftpflanzen in unseren Breiten * = Aconitum napellus (Eisenhut) 2 = Conium maculatum (gefleckter Schierling) 3 = Convallaria maialis (Maiglöckchen, Pflanze) 4 = Convallaria maialis, Früchte 3 4 * Abbildungen aus der Gift-Liste (Roth-Daunderer)

7 Wichtige Giftpflanzen in unseren Breiten * Digitalis... (Fingerhut)... purpurea... lanata... lutea (roter) (wolliger) (gelber) * Abbildungen aus der Gift-Liste (Roth-Daunderer)

8 Von der Pflanze zur Synthese Weidenrinde, Mohn, Chinarinde Aufklärung der Inhaltsstoffe (19. Jhdt.) Leitstrukturen ---> Salicylsäure, Aspirin

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10 Präklinische Versuche Präklinische Versuche in vitro d. h. im Reagenzglas, in Kulturschalen (Zellversuche) in vivo, d. h. Tierversuche - Pharmakokinetik - Pharmakodynamik

11 Aus: Laborpraxis Juni 2004

12 Aus: Laborpraxis Juni 2004

13 Der Fadenwurm, caenorhabditis elegans

14 Herstellung eines Arzneimittels Herstellung eines Arzneimittels Galenische Zubereitung (Wirkstoff + Hilfsstoff), z. B. Tabletten, Dragées, Salben, Zäpfchen Screeningverfahren zur Ermittlung der Wirksamkeit, in vitro und in vivo

15 Galenische Entwicklung Galenische Entwicklung

16 Typen von Arzneimitteln *Analeptika: Steigern herabgesetzte Erregbarkeit wichtiger Zentren *Analgetika: Schmerzlindernde Mittel *Anästhetika: Schmerzlindernd wirkende Mittel *Antibiotika: Hemmen das Wachstum von Mikroorganismen *Antimykotika: Bekämpfen Pilzerkrankungen *Antihistaminika: Lindern Heuschnupfen und Nesselsucht *Antineuralgika: Lindern Nervenschmerzen *Antipyretika: Senken erhöhte Körpertemperaturen *Antirheumatika: Mittel gegen Rheumatismus *Chemotherapeutika: Schädigen vom Blut aus die Krankheitserreger *Ganglioplegika: Blockieren die Schaltstellen der unwillkürlichen Nerven *Hypnotika: Schlafmittel *Lokalanästhetika: Unterbrechen am Einwirkungsort die Nervenleitung *Narkotika: Lähmen Teile des Zentralnervensystems *Neuroleptika: Mittel mit antipsychotischer Wirkung *Obstipantia: Stopfende Mittel gegen Durchfall *Psychopharmaka: Beeinflussen die psychischen Funktionen *Sedativa: Beruhigungsmittel für übererregte Nerven *Spasmolytika: Lösen schmerzhafte Krampfzustände der Muskulatur *Zytostatika: Hemmen das Wachstum von Geschwülsten

17 Verteilung im Körper Verteilung im Körper Bsp. Tablette / Dragée: vom Mund in den Magen Freisetzung des Wirkstoffs Aufnahme ins Blut Verteilung Abbau und Ausscheidung

18 Prüfstadien

19 Arzneimittelwirkung meist rezeptorvermittelt Pharmakonrezeptoren: Enzyme, Hormon-, Neurotransmitter-, Wachstumsfaktor-, Cytokin-, Transkriptionsfaktoren, Ionenkanäle, Transporter, Strukturproteine, Lipide, m-rna, DNA

20 Vom Schneeglöckchen zum Alzheimer Medikament Galantamin Kompetitive Hemmung der Acetylcholinesterase, Empfindlichkeit des präsynaptischen nicotinergen Rezeptors für Acetylcholin gestärkt Förderung der kognitiven Leistung

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22 Arzneimittelnebenwirkungen Nicht alle Arzneistoffe passen zueinander Grund: Beeinflussung von CYP bzw. von Transportproteinen Bsp.: - Johanniskrautextrakt --> Plasmakonz. anderer Arzneimittel gesenkt - Grapefruitsaft + Antihistamin --> Herzrhythmusstörungen

23 Medikamente gegen Krebs Medikamente gegen Krebs

24 Entstehung und Hemmung von Krebs Metabolismus reaktive Moleküle DNA-Schäden Hemmung Entgiftung Reparatur Mutation Gendefekt Hemmung Veränderte Zellstruktur Unkontrolliertes Wachstum Wachstumshemmung Apoptose Differenzierung Tumorwachstum Metastasen

25 Ursachen von Krebs Ursachen von Krebs fehlerhafte Steuerung von Wachstumsvorgängen : Aktivierung von Wachstumsfaktoren Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (z.b. p53) oder des programmierten Zelltods (Apoptose) die Krebszelle ist unsterblich und teilt sich im Gegensatz zu den meisten gesunden Zellen des Körpers - unaufhörlich weiter (Ausnahme: Haarfollikel und Darmzellen)

26 Medikamente gegen Krebs Medikamente gegen Krebs Sind gegen körpereigene Zellen gerichtet! Antibiotika (zb Penicillin) sind gegen körperfremde Zellen gerichtet!

27 DNA-Doppelhelix

28 Krebsmedikamente I Krebsmedikamente I Alkylanzien Pflanzeninhaltsstoffe

29 Krebsmedikamente II Krebsmedikamente II Antimetabolite Topoisomerasehemmer

30 GLUCOSE-IPM, EIN NEUES TUMORTHERAPEUTICUM Chronologie Vergleich 1986 Erste Synthese Präklinische Versuche (Fa. ASTA Medica, DKFZ) 1994 Transport in Tumor und Gehirn entdeckt Ifosfamid (Ifo) klassisches Tumortherapeuticum STOFFWECHSEL Glucose-IPM Therapeuticum in Erprobung, im Tierversuch gleiche therapeutische Wirksamkeit wie Ifo 1996 Entdeckung des verantwortlichen Transporters 1996 Einführung in die Klinik zur Phase I Prüfung 2003 Frühester Termin für die Markteinführung, wenn alle Untersuchungen ein positives Ergebnis haben - Aktivierung erforderlich - Freisetzung von toxischen Zwischenprodukten - Aktivierung nicht erforderlich - Aufnahme durch Glucosetransporter - Keine toxischen Zwischenprodukte - Spaltung durch Glucosidasen (Organverteilung) Cl Cl H O N O P N O HO H HO OH OH HO O HO OH HO OH NEBENWIRKUNGEN HO HO - im Tier stark - im Menschen stark - im Tier gering - im Menschen? Cl Cl H O N O P N O HO H OH OH HO HO O OH OH Seit Juli 96 in der klinischen Erprobung; zunächst Prüfung der Toxizität, dann der therapeutischen Wirksamkeit. TRANSPORT von Glucose und Glucose-IPM B. Bertram, Abtlg. Molekulare Barbara Bertram, Toxikologie, DKFZ DKFZ

31 Beteiligte WissenschaftlerInnen Beteiligte WissenschaftlerInnen Professor Dr. Manfred Wießler Dr. Michael Dickes Dr. Barbara Bertram Dr. Jörg Stüben Dr. Marianne Schaper

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33 Gentherapie die Medizin der Zukunft Einfügen intakter DNA an die Stelle der geschädigten DNA Beispiele: ADA (Adenosin-Desaminase Mangel), Hypercholesterolämie

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35 Fluoreszenzmarkierte DNA auf dem Weg in den Zellkern einer Melanomzelle

36 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Zeit für Fragen und Diskussion