Laktoseintoleranz und Fruktoseunverträglichkeit. 10.Mai 2012, Uhr

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1 Laktoseintoleranz und Fruktoseunverträglichkeit 10.Mai 2012, Uhr Dr. rer. nat. Sabine Schütt Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,

2 Einteilung der Nahrungsmittelunverträglichkeiten Immunologisch bedingt Nicht immunologisch bedingt Allergie Autoimmunerkrankung Enzymdefekt Malabsorptionen Typ I-Allergie Zöliakie Laktoseintoleranz Fruktosemalabsorption Pollenassoziierte Kreuzallergien Fruktoseintoleranz Sonstige Pseudoallergien Typ IV-Allergie Histaminintoleranz Dysbiosen erhöhte Darmpermeabilität Intoxikationen Pankreasinsuffizienz

3 Einteilung der Nahrungsmittelunverträglichkeiten Immunologisch bedingt Nicht immunologisch bedingt Allergie Autoimmunerkrankung Enzymdefekt Malabsorptionen Typ I-Allergie Zöliakie Laktoseintoleranz Fruktosemalabsorption Pollenassoziierte Kreuzallergien Fruktoseintoleranz Sonstige Pseudoallergien Typ IV-Allergie Histaminintoleranz Dysbiosen erhöhte Darmpermeabilität Intoxikationen Pankreasinsuffizienz

4 Laktoseintoleranz = Mangel am Milchzucker-spaltenden Enzym Laktase Laktose (Milchzucker) Glukose Galaktose Enzym Laktase Glukose Galaktose

5 Pathomechanismus Laktase DÜNNDARM Glukose Galaktose Galaktose keine Spaltung keine Resorption Symptome: Müdigkeitssymptomatik (Hypoglykämien) DICKDARM Völlegefühl Dickdarmbakterien Meteorismus Wasserstoff (Methan) Vergärung kurzkettige Fettsäuren CO 2 krampfartige Bauchschmerzen Diarrhoe Osteoporose

6 Formen der Laktoseintoleranz primär = genetisch bedingter adulter Laktasemangel Laktaseproduktion lässt im Verlaufe des Lebens nach sekundär = erworbene Ursachen Laktasemangel durch Schädigungen des Dünndarms: Zöliakie, Morbus Crohn strahleninduzierte Enteritis infektiöse Enteritis weitaus häufiger!! lebenslang zu geringe Kontaktzeit bei beschleunigter Darmpassage (Kurzdarmsyndrom, nach Gastrektomie) vorübergehend

7 Laktasemangel ist der weltweit häufigste Enzymmangel. Ca. ¾ der Weltbevölkerung verlieren so wie die meisten Säugetiere nach dem Abstillen die Fähigkeit, Laktose aufzuspalten. endodermalintestinaler Übergang Geburt Abstill-Phase Embryonal-Periode Postnatal-Periode Laktase Laktasepersistenz primärer Laktasemangel kongenitaler Laktasemangel (sehr seltene monogene Erkrankung) Laktase-Expression im Darm. modifiziert nach Born et al., 1995

8 Laktose-Toleranz Chromosom 2 OCT-1 Promotorregion T LCT-Gen viel Gentranskription Laktose-Intoleranz Chromosom 2 C LCT-Gen OCT-1 wenig Gentranskription Enattah et al., 2003: Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. Nature Genetics 30:233

9 Die primäre Laktoseintoleranz ist mittels Gentest diagnostizierbar. G T G T A G T G C A G T G C A G T G T A G T G T A G T G C A Genotyp T/T Genotyp T/C Genotyp C/C viel Laktase kaum Laktase keine genetisch bedingte Laktoseintoleranz genetische Anlage zum primären Laktasemangel

10 Bei entsprechender klinischer Symptomatik bestätigt der Nachweis einer C/C-Homozygotie eine primäre Laktoseintoleranz.

11 Diagnostik bei Verdacht auf Laktoseintoleranz DÜNNDARM Galaktose Glukose Glukose Laktosebelastungstest 50 g Laktosegabe pathologisch: kein Anstieg des Blutglukosespiegels nach 30, 60, 90 und 120 min Dickdarmbakterien DICKDARM Wasserstoff H 2 Laktose-H 2 -Atemtest 50 g Laktosegabe pathologisch: messbarer Anstieg der H 2 - Konzentration in der Aus-Atemluft Genetischer Test einmalige Blutabnahme

12 Keine Laktoseintoleranz Eine normale Funktion der Laktase in der Dünndarmmukosa liegt vor, wenn ein Blutglukoseanstieg von mehr als 25 mg/dl in einem der Werte Nr. 2 bis 5 vorliegt. Laktoseintoleranz kein Blutglukoseanstieg

13 Diagnostik bei Verdacht auf Laktoseintoleranz Laktose-Belastungstest weist sicher eine derzeitige Laktoseintoleranz nach Laktosebelastung! zeitaufwändig (3-4 h) muss nüchtern erfolgen Cave: Darmbesiedlung mit Methan-bildenden Bakterien (falsch negativ) keine Ursachenklärung Laktoseintoleranz-Gentest keine Laktosebelastung unabhängig vom Entnahmezeitpunkt und Begleiterkrankungen Unterscheidung zwischen primär und sekundär

14 Laktoseintoleranz (Klinik, positiver Belastungstest) Gentest positiv: CC-Typ Gentest negativ: TT-Typ primäre Laktoseintoleranz sekundäre Laktoseintoleranz Ursachensuche notwendig Lebenslange Diät Diät nur temporär

15 Bei Kindern sollte bei Verdacht auf eine Laktoseintoleranz differentialdiagnostisch auch an eine Milcheiweiß-Allergie gedacht werden. Milcheiweiß-Allergie: Symptomatik: Manifestation: Ursache: Diagnostik: unspezifische Magen-Darmbeschwerden bevorzugt im Kindesalter, verliert sich oft spontan Typ I-Allergie durch spezifische IgE-Antikörper gegen Milcheiweißproteine Nachweis spezifischer IgE-AK im Serum

16 Geburt C/C Abstill-Phase Embryonal-Periode Laktase primärer Laktasemangel Kind, 4 Jahre alt

17 Therapie bei Laktoseintoleranz Substitution von Laktase in Tablettenform oder Reduktion der Laktosezufuhr Laktosefreie Kost: 1 g Laktose/Tag Laktosearme Kost: 8-10 g Laktose/Tag achten auf Zutaten wie Milchzucker/Laktose, Magermilchpulver oder Molkenpulver Milch und Milchprodukte sind u.a. Kalziumlieferanten bei Meiden von Milchprodukten ggf. Kontrolle des Kalziumspiegels Achtung! Laktose ist als Füll- oder Trägerstoff in Medikamenten und Lebensmitteln enthalten (Laktosegehalt g)

18 Laktose wird Nahrungsmitteln als Trägersubstanz für Aromen oder als Emulgator zugesetzt. Diese Nahrungsmittel enthalten z.b. Laktose: alle Milchsorten Frischmilch, H-Milch auch gekochte Milch! Milchprodukte, Molke Frischkäse Magerquark abgepackte Wurstwaren Fertigtütensuppen Fertigsoßen Paniermehl Kuchen Speiseeis Schokolade Ketchup Senf Mayonnaise Süßstofftabletten Margarine Fertiggerichte

19 Einteilung der Nahrungsmittelunverträglichkeiten Immunologisch bedingt Nicht immunologisch bedingt Allergie Autoimmunerkrankung Enzymdefekt Malabsorptionen Typ I-Allergie Zöliakie Laktoseintoleranz Fruktosemalabsorption Pollenassoziierte Kreuzallergien Fruktoseintoleranz Sonstige Pseudoallergien Typ IV-Allergie Histaminintoleranz Dysbiosen erhöhte Darmpermeabilität Intoxikationen Pankreasinsuffizienz

20 Hereditäre Fruktoseintoleranz (HFI) Aldolase B Fruktose Fruktose-1-Phosphat wird angehäuft wirkt toxisch auf Leber, Niere, Dünndarm hemmt die Glykolyse und Glukoneogenese Dihydroxyacetonphosphat Glycerinaldehyd

21 Symptome der Hereditären Fruktoseintoleranz (HFI) Oberbauchschmerzen Übelkeit Diarrhoe Müdigkeit Hypoglykämie Hepatopathie Heißhunger Gedeihstörungen Zittern starkes Schwitzen unklare Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

22 Molekulardiagnostik Aldolase-B-Gen 27 Punktmutationen, 2 Insertionen und 12 Deletionen sind bekannt. ALDOB-Gen Chromosom 9 Exon Exon 9 A C G T A C C G C A G T T G C A T G G C G T C A DNA Aldolase B-Protein A149P A174D N334K Die Mutationen A149P, A174D und N334K decken ca. 85 % der HFI-Fälle ab. Identifizierung von pathogenen Mutationen im Aldolase-B-Gen gilt als beweisend für eine HFI.

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24 47 jähriger Mann, überwiesen zum Laktose- und Fruktose-H 2 -Atemtest Anamnese: seit Kindheit gastrointestinale Symptomatik (abdominelle Schmerzen, Meteorismus, Diarrhoen) schon als Kind Süßigkeiten gemieden bisher 5mal kurz anhaltende Ohnmacht ohne Ursachenklärung Erhöhung GPT U7l (normal < 45 U/l) Erhöhung γgt U/l (normal < 55 U/l) Nierenwerte unauffällig, Blutbild unauffällig sonographisch geringgradig erhöhte Echogenität der Leber durchgeführter Laktose-H 2 -Atemtest unauffällig

25 47 jähriger Mann, überwiesen zum Laktose- und Fruktose-H 2 -Atemtest Fruktose-H 2 -Atemtest wurde 30 min nach Fruktosegabe abgebrochen! Übelkeit starke abdominelle Schmerzen Zittern Verwirrtheit Glukose im Serum 55 mg/dl Infusion 500 ml 5 %-Glukose Genetische Untersuchung bestätigte eine hereditäre Fruktoseintoleranz, Patient trug die Mutation A149P homozygot. retrospektiv: Fruktose-induzierter Leberparenchymschaden rasche Besserung der Leberfunktionsparameter unter Frukose-freier Diät.

26 Vor der Durchführung eines Fruktosebelastungstestes oder der Gabe Fruktose-haltiger Infusionen zunächst Ausschluss einer HFI mittels molekulargenetischer Untersuchung! Fruktose Fruktose-1-Phosphat Dihydroxy Glycerinaldehyd acetonphosphat wirkt toxisch auf Leber, Niere, Dünndarm hemmt die Glykolyse und Glukoneogenese

27 Da die Symptome individuell stark ausgeprägt sind und Betroffene instinktiv Fruktose meiden, sind sie symptomfrei. 69-jähriger Mann 50-jähriger Mann 34-jährige Frau

28 Therapie bei Fruktoseintoleranz Fruktose-freie Diät Sorbit-freie Diät (E420) wird im Stoffwechsel in Fruktose umgewandelt Saccharose-freie Diät Disaccharid aus Fruktose + Glukose da fruktosereiche Obst- und Gemüsesorten gemieden werden ggf. Vitamin-C-Zufuhr (erhöhte Infektanfälligkeit?) CAVE! Keine Sorbit (Fruktosehaltigen) Infusionen! CAVE! Kein Fruktosebelastungstest!

29 Therapie bei Fruktoseintoleranz... da fruktosereiche Obst- und Gemüsesorten gemieden werden ggf. Vitamin-C-Zufuhr morgendliche Schwäche und Schläfrigkeit trotz ausreichend Schlaf deutliches Vitamin-C-Defizit

30 Einteilung der Nahrungsmittelunverträglichkeiten Immunologisch bedingt Nicht immunologisch bedingt Allergie Autoimmunerkrankung Enzymdefekt Malabsorptionen Typ I-Allergie Zöliakie Laktoseintoleranz Fruktosemalabsorption Pollenassoziierte Kreuzallergien Fruktoseintoleranz Sonstige Pseudoallergien Typ IV-Allergie Histaminintoleranz Dysbiosen erhöhte Darmpermeabilität Intoxikationen Pankreasinsuffizienz

31 Fruktosemalabsorption Fruktose GLUT5 GLUT2 Fruktose (Fruchtzucker) wird nicht oder nicht in ausreichenden Mengen resorbiert Ursache: Störung der Fruktoseresorption in den Dünndarmzellen (Enterozyten) GLUT-5-Defekt Folge: im Dickdarm wird Fruktose von Darmbakterien unter anderem zu Kohlendioxid und Wasserstoff verstoffwechselt Dünndarm Darmschleimhaut Blut Substratspezifität GLUT1 GLUT2 GLUT3 GLUT4 GLUT5 Glukose Galaktose + + +?? Mannose + + +?? Fruktose - + -? + Xylose - - +??

32 Symptome der Fruktosemalabsorption Oberbauchschmerzen Übelkeit Blähungen Diarrhoe Fettstühle Völlegefühl Müdigkeit niedriger Serum-Tryptophanspiegel, Depressionen Zink und Folsäuremangel verstärktes Sodbrennen

33 H 2 -Atemtest zum Nachweis einer Fruktosemalabsorption Fruktose H 2 25 g Fruktosegabe H 2 H 2 (Kinder 1g/kg Körpergewicht) Dickdarmbakterien H 2 H 2 Messung des H 2 -Gehaltes in der Atemluft alle 10 min für 3 h Wasserstoff H 2 pathologisch: Anstieg von 20 ppm gegenüber Leerwert Vor der Durchführung einer Fruktosebelastung muss eine hereditäre Fruktoseintoleranz (HFI) sicher ausgeschlossen werden!!!

34 H 2 -Atemtest zum Nachweis einer Fruktosemalabsorption H 2 Nikotingenuss oder schlechte Mundhygiene erhöhen Nüchternwert H 2 Patient muss 12 h nüchtern sein H 2 H 2 H Stunden Untersuchungsdauer nicht nach Antibiotikatherapie, nach Koloskopie oder bei Diarrhoe durchführen Gefahr eines akutes Leber- und Nierenversagens und eines Hypoglykämischen Schocks bei unerkannter hereditären Fruktoseintoleranz Achtung!! ca. 10 % der Bevölkerung sind non-producer (kein Anstieg im H2-Atemtest) ggf. Laktulose-Belastungstest

35 Therapie bei Fruktoseunverträglichkeit Fruktose-arme Diät Sorbit-arme Diät (E420) aufgrund struktureller Ähnlichkeit zu Fruktose bindet und blockiert Sorbit an GLUT5-Tranporter wird im Stoffwechsel in Fruktose umgewandelt anfänglich auch Reduktion anderer nicht resorbierbarer Oligosaccharide (Stachyose, Verbascose, Inulin) da fruktosereiche Obst- und Gemüsesorten gemieden werden ggf. Vitamin-C-Zufuhr (erhöhte Infektanfälligkeit?) gezielter Einsatz von Traubenzucker (Glukose)

36 Patienten mit Fruktosemalabsorption haben eine deutlich erhöhte Depressionsneigung. Fruktosemalabsorption Anhäufung von Fruktose im Dünndarm Fruktose Tryptophan- Komplex als essentielle Aminosäure wird Tryptophan im Dünndarm resorbiert verminderte Tryptophanresorption Tryptophanmangel Varea et al. (2005), J Ped Gastroent Nutr 40(5): 561 Serotoninmangel

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38 Mastzellen Bedeutung für die Immunabwehr beim Gesunden sowie ihre Rolle bei Allergien, Urtikaria und chronischen Entzündungen 16. Mai 2012, Uhr Dr. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, Berlin ,