CHRONISCHE LYMPHATISCHE LEUKÄMIE

Transkript

1 CHRONISCHE LYMPHATISCHE LEUKÄMIE Prof. Wolfgang Knauf Onkologische Gemeinschaftspraxis Krankenhaus Bethanien Frankfurt/Main 1 CLL Häufigkeit Mit einer Inzidenz von 3-4/ Einwohner ist die CLL die häufigste Leukämieform Der Altersgipfel liegt zwischen 65 und 75 Jahren Die CLL kommt bei Männern mit 65 % häufiger vor als bei Frauen (35 %) 2 Kompetenznetz Leukämie, Hellenbrecht 2006, ( 1

2 Klinik der CLL Oft anlässlich eines Routinechecks entdeckt Leukozytose und Lymphozytose Indolente Lymphadenopathie Hepatosplenomegalie Anämie/Thrombozytopenie B-Symptome: - Nachtschweiß, Gewichtsverlust, - (sub-)febrile Temperaturen Autoimmunphänomene - (Hämolyse, Immunthrombozytopenie) 3 CLL Diagnostik Anhaltende Lymphozytose Immunphänotyp - CD 19/20 - CD 5 - CD 23 Leichtketten-Restriktion (B-Lymphozyten exprimieren fast alle entweder Leichtkette Kappa oder Lambda) Differentialdiagnostik gegenüber anderen leukämischen NHL: Morphologie, Immunphänotypisierung, ggf. Zytogenetik (z. B. t14;18 beim follikulären NHL oder t11;14 beim Mantelzell- NHL) 4 2

3 CLL, KM-Zytologie 5 Copyright Prof. Knauf Stadieneinteilung und Prognose Stadium Binet Klinik A B C Lymphozytose, < 3 LK Stationen befallen Lymphozytose 3 LK Stationen befallen Anämie (Hb < 10 g/dl) und/oder Thrombozytopenie Medianes Überleben > 10 Jahre ca. 7 Jahre ca. 1,5 Jahre Cave Leber und Milz gelten als jeweils 1 LK Station Grundlage ist ausschließlich der Tastbefund Hämolyse oder Immunthrombozytopenie werden nicht gewertet 6 Binet et al., Cancer 1981; 48:

4 % Überlebende CLL: Stadium und Überleben Überleben von Patienten mit CLL: Alternative Stadieneinteilung nach Rai 7 Monat seit Diagnose Rai & Han, 1990; Hematol Oncol Clin North Am Apr;4(2): Häufigkeit der Neuerkrankungen bezogen auf Menschen je Altersklasse (USA) SEER Cancer Statistics Review < >84 Age Alter Der Kurvenverlauf zeigt Unterschiede in der Häufikeit von Neuerkrankungen pro Altersklasse für Deutschland SEER Cancer Statistics Review

5 % Patienten Die CLL ist eine Erkrankung der Älteren SEER* report 2009 *Surveillance Epidemiology and End Results <45 yrs; 1,80% 9.1% yrs; 9,10% > 75 yrs; 43,20% 43.2% 19.3% yrs; 19,30% 26.5% yrs; 26,50% 9 Prävalenz von Begleiterkrankungen beim älteren Patienten Co-Morbiditäten > > 75 Alter (Jahre) 0 10 Yancik R, et al. Cancer 1997; 80:

6 Kumulatives Überleben % Patienten Der ältere Patient in Studien der DCLLSG* *Dtsch. CLL Studiengruppe % 31% Altersgruppen % 66% 75 J J. < 65 J % 0 SEER US Population Protokoll CLL1 CLL4 CLL5 11 Goede, IX AROSA Workshop 2004, in: Der Onkologe Vol.10 Nr. 8, DOI: /s x Einfluss von Co-Morbiditäten auf das Gesamtüberleben in Studien der DCLLSG* *Dtsch. CLL Studiengruppe Survival Functions p<0, # comorbidities Co-Morbiditäten >=2 >=2-censored 1 1-censored OS in Monate Monate 0-censored Goede, IX AROSA Workshop 2004, in: Der Onkologe Vol.10 Nr. 8, DOI: /s x 6

7 Prognoserelevante Risiko-Faktoren Klinisch: LVZ (Lymphozyten-Verdoppelungszeit) Weitere Parameter (Labor): Serumparameter - stk - ß2M - scd23 Zytogenetik - del11q23; del17p; - 12+; del13q - komplexe Aberrationen Immunphänotyp - CD38; ZAP 70 Molekular - IgVh-Rearrangement 13 Konsensuspapier IWCLL: Hallek et al., Blood 2009; 18 June 2009, Vol. 113, No. 25, pp CLL Trisomie

8 Prognostische Bedeutung der Zytogenetik bei der CLL Überlebende Patienten (%) Monate No. At Risk 17p deletion q deletion q trisomy Normal q deletion as sole abnormality Döhner et al., NEJM 2000; 343(26): Therapie-Indikationen bei der CLL Stadium Binet A nur bei B-Symptomatik und/oder LVZ < 6 Monate Progredientes/symptomatisches Stadium Binet B i. R. immer Stadium Binet C Cave: Der bloße Nachweis von serologischen, zytogenetischen oder molekularen Risikofaktoren definiert keine Therapie-Indikation! 16 8

9 Stratifizierung der Therapie Alter/Allgemeinzustand Begleiterkrankungen - Ist die Prognose hauptsächlich durch die CLL oder eine Begleiterkrankung bestimmt? - Welche Toxizitäten sind akzeptabel? Ziel der Behandlung - Kontrolle von Symptomen oder - Längstmögliches progressionsfreies Überleben oder - Komplette Remission? 17 Besonderheiten der CLL - Rasch progressiv/hohe Tumorlast? - (Risikoprofil, im Besonderen del17p, ist weiterhin Gegenstand von Studien) Remissionsinduktion bei der CLL Es gibt viele Möglichkeiten und Gewohnheiten! Alkylierende Substanzen: Chlorambucil, Cyclophosphamid Purin-Analoga: Fludarabin, Cladribin (Polen, Schweden) Andere: CHOP (Frankreich), FCM (Spanien), Bendamustin (Deutschland) Für biologisch Junge : FCR Monoklonale Antikörper: Alemtuzumab (anticd52)*, Rituximab/Ofatumumab (anticd20) in Kombination mit Chemotherapie 18 *insbesondere empfohlen bei del17p 9

10 Progressionsfreies Überleben Überleben (%) Progressionsfreies Überleben Kumuliertes Überleben Was tun beim Patienten > 65 Jahre? Progressionsfreies Überleben Progression: F: 80 % (n = 70) CLB: 77 % (n = 74) Progressionsfreies Überleben: F: 19 Monate CLB: 18 Monate (p = 0,7) Gesamtüberleben: F: 40 verstorben (von n = 87) CLB: 32 verstorben (von n = 96) Überlebenszeit (Monate): F: 46 Monate CLB: 64 Monate (p =.15) Monate Monate Patient Patienten Eichhorst et al., Blood 2009; October 15, Vol. 114, Issue 16: CLB versus F versus FC in der 1. Linien- Therapie der CLL (LRF CLL4 Trial) Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Patienten Ereignisse O/E Patienten Ereignisse O/E Zeit (Jahre) Patienten Chlorambucil Fludarabin FC Zeit (Jahre) Patienten Chlorambucil Fludarabin FC Catovsky D et al., Lancet 2007; 370:

11 Bendamustin versus Chlorambucil Europäische Zulassungsstudie für die Indikation CLL B-CLL Binet B/C Keine Vorbehandlung Alter < 75 Jahre R Bendamustin 100 mg/m 2 d q4w, max. 6 Zyklen Rekrutierung 11/ /2006 Chlorambucil 0,8 mg/kg (Broca s Normalgewicht) d 1, 15; max. 6 Zyklen 21 Knauf W, et al., J Clin Oncol 27, 2009; aktualisiert #2367, ASH 2009 B versus CLB: Toxizitäten Grad 3/4 B CLB Neutropenie/Granulozytopenie 23 % 11 % Leukopenie 14 % 1 % Thrombozytopenie/Plättchen 12 % 9 % Infektionen 8 % 3 % Haut 4 % 3 % Gastrointestinal 3 % 3 % Anämie 3 % 1 % Autoimmunhämolytische Anämie 1 % 1 % Tumorlyse Syndrom 1 % 0 % 22 Knauf W, et al., J Clin Oncol 27, 2009; aktualisiert #2367, ASH

12 Überleben Survival distribution (%) function Bendamustin versus CLB: Ansprechraten Verblindete Überprüfung durch ICRA* *independent committee of response assessment Bendamustin (n = 162) Chlorambucil (n = 157) Gesamt-Ansprechen 110 (68 %) 48 (31 %) Komplette Remission 50 (31 %) 3 (2 %) Noduläre partielle Remission 17 (10 %) 4 (3 %) Partielle Remission 43 (27 %) 41 (26 %) 23 Knauf W, et al., J Clin Oncol 27, 2009; aktualisiert #2367, ASH 2009 Progressionsfreies Überleben Progression free survival - ICRA assessment All study periods combined Intention-To-Treat Population BEN (N= Median= 21.6 ) CLB (N= Median= 8.3 ) III zensierte censored Beobachtungen observations months Monate Number left: BEN CLB Anzahl verblieben survival - R Version ( ) 24 Knauf W, et al., J Clin Oncol 27, 2009; aktualisiert #2367, ASH

13 Progressionsfreies Überleben Progression-free Survival Progressionsfreies Überleben Progression-free Survival Einfluss des Alters auf das progressionsfreie Überleben Progression-free Survival Stratified by Age group Patients with at least one cycle completed Age Alter < 65 years Jahre - BEN (N(N= = 87 - Median= = ,9) ) Age Alter < 65 years Jahre - CLB (N(N= = 68 - Median= = 8.7 8,7) ) Age Alter >= 65 Jahre years -- BEN (N(N= = Median= = 21,3) 21.3 ) Age Alter >= 65 Jahre years -- CLB (N(N= = Median= = 9,4) 9.4 ) Zensierte censored Beobachtungen observations months Monate survival - R Version ( ) 25 Knauf W, et al., J Clin Oncol 27, 2009; aktualisiert #2367, ASH 2009 Einfluss von B-Symptomen auf das progressionsfreie Überleben Progression-free Survival Stratified by B-symptomatic Patients with at least one cycle completed B-Symptome B-symptoms - BEN (N = 80 - BEN Median (N= = 80 17,7) - Median= 17.7 ) B-Symptome B-symptoms - CLB (N = 76 - CLB Median (N= = 76 8,9) - Median= 8.9 ) Keine B-Symptome no B-symptoms - BEN (N - = BEN 80 Median (N= 80 - = Median= 30,4) 30.4 ) Keine B-Symptome no B-symptoms - CLB (N - = CLB 71 (N= Median 71 - = Median= 8,9) 8.9 ) censored observations III Gemessene Beobachtungen months Monate survival - R Version ( ) 26 Knauf W, et al., J Clin Oncol 27, 2009; aktualisiert #2367, ASH

14 CLL8 Studien Aufbau Patienten mit unbehandelter, aktiver CLL und in guter physischer Verfassung (CIRS 6, Creatinin clearance 70 ml/min) R FCR FC 6 Zyklen a 24 Wo C1 C2 C3 C4 C5 C6 Beobachtung Primärer Endpunkt - Progressionsfreies Überleben Sekundäre Endpunkte - Gesamtüberleben - Anteil an molekularen, kompletten und partiellen Remissionen - Anteil an behandlungsbezogenen unerwünschten Nebenwirkungen 27 Hallek M et al., Blood 2008, 112: Abstract 325 aktualisiert Blood 2009; 114: Abstract 535 Nebenwirkungen CTC Grad 3 und 4 FC FCR p Anzahl Patienten mit 1 Grad 3/4 Ereignis 248 (62,9 %) 309 (76,5 %) < 0,0001 Hämatologische Toxizität 39,6 % 55,7 % < 0,0001 Neutropenie 21,0 % 33,7 % < 0,0001 Leukozytopenie 12,1 % 24,0 % < 0,0001 Thrombozytopenie 11,1 % 7,4 % 0,07 Anämie 6,8 % 5,4 % 0,42 Infektion 21,5 % 25,5 % 0,18 Tumorlyse Syndrom 0,5 % 0,2 % 0,55 Cytokine release syndrome 0,0 % 0,2 % 0,32 Behandlungsbezogene Todesrate 2 % für beide Therapiearme 28 Hallek M et al., Blood 2008, 112: Abstract 325 aktualisiert Blood 2009; 114: Abstract

15 Kumuliertes Überleben Ansprechraten FC FCR CR* 21,8 % 44,1 % PR 66,6 % 51,0 % Gesamt-Ansprechrate 88,4 % 95,1 % Alle als PR gewertet **CRu 4,6 % 3,6 % **CRi 1,9 % 2,3 % npr 5,7 % 3,4 % SD 7,8 % 3,9 % PD 3,8 % 1,0 % P < 0,01 * gemäß NCI WG Kriterien, bestätigende KM-Punktion bis 6 Monate nach Endbeurteilung 29 Hallek M et al., Blood 2008, 112: Abstract 325 aktualisiert Blood 2009; 114: Abstract 535 Progressionsfreies Überleben (PFS) Medianes PFS: FCR: 51,8 Monate FC: 32,8 Monate (N = 790 Hazard ratio 0,563, ranges 0,460 0,689, p < 0,001) PFS 3 Jahre nach Randomisierung: FCR: 64,9 % FC: 44,7 % Monate 30 Hallek M et al., Blood 2008, 112: Abstract 325 aktualisiert Blood 2009; 114: Abstract

16 Kumuliertes Überleben Gesamtüberleben (OS) OS 3 Jahre nach Randomisierung: FCR: 87,2 % FC: 82,5 % n = 817, HR 0,664, p = 0,012 Gesamtüberleben in Monaten 31 Hallek M et al., Blood 2008, 112: Abstract 325 aktualisiert Blood 2009; 114: Abstract 535 Zusammenfassung CLL8 Studie FCR führt bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) um über 10 Monate Unter FCR Verdoppelung der kompletten Remissionsrate Beim Gesamtüberleben (OS) positiver Trend zu Gunsten von FCR (statistisch signifikant) 32 16

17 Bendamustin plus Rituximab in der 1. Linientherapie der CLL Behandlungsschema R B B R B B R B B R B B R B B R B B R = Rituximab 375 mg/m² Tag 0, Zyklus 1, 500 mg/m² Zyklus 2-6, 4-wöchentlich B = Bendamustin 90 mg/m² Tag 1-2, Zyklus 1-6, 4-wöchentlich 33 Fischer K et al., Blood 114 (22); #205 ASH 2009 Patienten Charakteristika Binet Stadium N % Gesamt Binet A 13 11,1 Binet B 48 41,0 Binet C 56 47,9 Genetik N % Gesamt ,1 11q ,8 17p- 8 6,8 IGHV unmutiert 67 57,3 34 Fischer K et al., Blood 114 (22); #205 ASH

18 Beste Remission* Ansprechen N % ORR ,9 CR 36 32,7 npr 3 2,7 PR 61 55,5 SD 10 9,1 PD - - * N = 110 (7 Patienten noch nicht auswertbar) 35 Fischer K et al., Blood 114 (22); #205 ASH 2009 Konsequenzen Neue Studiengeneration der DCLLSG FCR versus BR Primäres Studienziel: PFS Statistik: Nicht-Unterlegenheitsstudie Hypothese: BR gleich effektiv, aber weniger toxisch C versus C-R versus C-GA101 Primäres Studienziel: PFS Hypothese: MoAB verbessern PFS 36 PFS: progressionsfreies Überleben BR: Bendamustin + Rituximab; FCR: Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab GA101 wird als Nachfolgepräparat für Rituximab (generisch ab 2015) entwickelt. C-GA101: C-GA101 = Kombination von Cyclophosphamid und der Substanz GA

19 Ist die CR nach Erstlinientherapie entscheidend für das Gesamtüberleben? Nein, weil CLB nicht unterlegen gegenüber F oder FC (Catovski et al., Lancet 2007; Eichhorst et al., Blood 2009) Ja, weil FCR dem FC überlegen (Hallek et al., ASH 2009) Ja, weil in Studie B vs CLB Gesamtüberleben länger bei Patienten mit CR Ungewiss, weil BR vs FCR Studie noch nicht ausgewertet 37 Balance zwischen Effektivität und Sicherheit? Autor CLB B FCR FC BR Robak Hallek 25,5 21,5 Knauf 3 8 Fischer 5 % Patienten mit Infektionen CTC Grad Robak T et al.: REACH Trial. Blood 2008; 112: Abstract 1 Hallek M et al., Blood 2008, 112: Abstract 325 aktualisiert Blood 2009; 114: Abstract 535 Knauf W, et al., J Clin Oncol, 2009; 27: aktualisiert #2367, ASH 2009 Fischer K et al., Blood 114 (22); #205 ASH

20 Aktuelle Empfehlung der Deutschen Gesellschaft Hämatologie/Onkologie Außerhalb einer Studie FCR für den biologisch jungen Patienten B oder CLB für Patienten nicht fit genug für FCR R zu B oder CLB nach individueller Entscheidung Im Allgemeinen F als Einzelsubstanz nicht mehr erste Wahl in der ersten Linie Studienteilnahme empfohlen, z. B. i. R. der DCLLSG FCR vs BR für den fitten Patienten CLB vs CLB+R vs CLB+GA101 für den morbiden Patienten 39 Klassifikation, Behandlung und Therapieziel bei Patienten mit CLL durch ein Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) Gruppe 1 Unabhängig Keine Komorbidität Altersgemäße Lebenserwartung Go go Intensive Therapie: z. B. FCR, allogenetx Heilung? Gruppe 2 Braucht Unterstützung Moderate Komorbidität Slow go Lang anhaltende Remissionen, z. B. R-Chlorambucil R-Bendamustin Gruppe 3 Schwer beeinträchtigt Hohe Komorbidität Reduzierte Lebenserwartung No go Palliative Versorgung 40 Modifiziert nach Balducci L & Extermann M, Oncologist 2000; 5: