Bendamustin in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)

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1 Bendamustin in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) Stand Januar 2006

2 Struktur des Bendamustins ClH 2 C ClH 2 C N N COOH N N-Lost-Gruppe CH 3 Benzimidazolring Karbonsäure Kombination aus alkylierender N-Lost-Gruppe und Benzimidazolring dadurch bessere Verträglichkeit der N-Lost-Gruppe

3 Bendamustin vormals postulierter Wirkungsmechanismus Quervernetzung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung Daraus resultiert eine Störung der Matrizenfunktion der DNS und der DNS-Synthese Zusätzlich Cross-linking zwischen DNS und Proteinen sowie Proteinen untereinander Eine zusätzliche Antimetaboliten-Eigenschaft des Benzimidazol-Ringes ist wahrscheinlich

4 Bendamustin neue Erkenntnisse zum Wirkmechanismus Bendamustin hat ein einzigartiges Aktivitätsprofil, das mit keiner der untersuchten Substanzklassen korreliert. NCI-Screening (COMPARE-Analyse an 60 Zelllinien) Bendamustin zeigt keine Kreuzresistenz mit anderen DNAschädigenden Substanzen. Bendamustin ist aktiv in primären NHL-Zellen, die resistent sind für Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid. Bendamustin erzeugt ein anderes Genexpressionsprofil als die klassischen Alkylanzien. Leoni et al., ASH Salmedix Inc.

5 Bendamustin Wirkmechanismus Ergebnisse der Genexpressionsanalyse starke Aktivierung von p53-abhängigen pro-apoptotischen Genen Apoptose typisch für alle DNS-schädigenden Substanzen Downregulation der mitotischen Checkpoints Mitotische Katastrophe p53-unabhängig unbekannt bei Alkylanzien bekannt z.b. für Taxane oder Vinca-Alkaloide Aktivierung vieler verschiedener "Reparaturmechanismus-Gene" verschiedenartige Schädigung seltener Resistenzentwicklung Leoni et al., AACR 2004 / ASH Salmedix Inc.

6 Bendamustin Wirkmechanismus Modell Bendamustin Apoptose p53- abhängig Mitotische Katastrophe Schrumpfen des Tumors klin. Ansprechen p53-unabhängig? Rezidiv Reduzierte oder verzögerte Resistenz? und Resistenz Leoni et al., AACR 2004; ASH Salmedix Inc.

7 Bendamustin: Indikationen Zulassung in Deutschland für: Indolente Non-Hodgkin Lymphome Multiples Myelom CLL

8 Bendamustin Laut Literatur nachgewiesene Wirksamkeit bei: Aggressiven NHL SCLC - ED Metastasiertes Mammakarzinom

9 B-Zell-Selektivität von Bendamustin Einfluß auf die Lymphozyten-Subgruppen (%) B-cell Marker CD 19+ CD 20+ NK-cell Marker CD 16+ CD 56+ CD 57+ T-cell Marker CD 2+ CD 3+ CD 4+ CD 8+ Relativer Abfall nach 4 x wöchentlicher Gabe von mg/m 2 Bendamustin Lympho.-Aktiv. CD 38+ HLA DR Lymphozyten gesamt Schöffski et al, Ann Oncol 2000

10 Bendamustin bei der CLL Referenz Phase Patienten Vor- ORR CR PR Bemerkung therapie (%) (%) (%) Anger et al., 1975 III 39 nein vs. Cyclo. Kath et al., 2001 II 23 17/ Bremer et al., 2002 II 15 ja Henze et al., 2002 II 25 ja Aivado et al., 2002 II 23 ja Köppler et al., 2004 I/II 22 ja Mitoxantron Bergmann, 2005 I/II 16 ja 56 12,5 31 Lissitchkov, 2005 I/II 15 ja

11 Bendamustin-Monotherapie bei der CLL 1 st + 2 nd+ line Kath et al. 2001

12 Bendamustin Monotherapie bei der CLL Kath et al Bendamustin-Therapieschema: Pat. < 70 Jahre: 60 mg/m 2 d1-5q4w Pat. > 70 Jahre: 50 mg/m 2 d1-5q4w Keine prophylaktischen Antiemetika Prophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamerazin nach der Hälfte der Patienten Patienten n =23 Patienten medianes Alter 62 Jahre (41-86) Rai Stadium III 9 Patienten IV 14 Patienten 1st line 13 Patienten rezidiviert 10 Patienten Kath et al, J Cancer Res Clin Oncol 2001, 127:48-54

13 Bendamustin Monotherapie bei der CLL Kath et al Ergebnisse (20 auswertbare Patienten) ORR 75% 15 / 20 Pat. CR 30% 6 / 20 Pat. PR 45% 9 / 20 Pat. NC 25% 5 / 20 Pat. Medianes Überleben 13,6 Mo. Patienten mit CR hatten ein längeres medianes Überleben als die übrigen Patienten (p=0,0527) Kath et al, J Cancer Res Clin Oncol 2001, 127:48-54

14 Bendamustin Monotherapie bei der CLL Kath et al Toxizität WHO Grad I II III IV Leukozyten 7(9%) 26 (35%) 31 (41%) 7 (9%) Thrombozyten 10 (13%) 6 (8%) 3 (4%) 5 (7%) Hämoglobin 14 (19%) 5 (7%) 2 (3%) 2 (3%) Allergie 3 (4%) 1 (1%) - - Übelkeit/Erbrechen 10 (13%) 3 (4%) - - Alopezie Phlebitis Todesfälle durch Septikämie in myelosuppressiver Phase. Kath et al, J Cancer Res Clin Oncol 2001, 127:48-54

15 Bendamustin Monotherapie bei Patienten mit rezidivierter CLL Aivado et al. 2002

16 Bendamustin Monotherapie bei der CLL Aivado et al Therapieschema: Bendamustin 100 mg/m 2 d 1+2 1h i.v. Infusion q4w Kein Heparinzusatz zur Infusionslösung Keine prophylaktischen Antiemetika Prophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol bei CD4+ <250/µl Sem. Oncol. 29 (4), Suppl. 13 (2002)

17 Bendamustin Monotherapie bei der CLL Aivado et al Patientenzahl n =23 medianes Alter 69 Jahre (47-86) Rai Stadium III 4 IV 13 Vortherapien: Clb n = 19 MCP n = 2 F n = 10 2-CdA n = 1 COP n = 5 AraC n = 1 CHOP n = 2 Rituximab n = 2 Dexa n = 3 Sem. Oncol. 29 (4), Suppl. 13 (2002)

18 Bendamustin Monotherapie bei der CLL Aivado et al Therapieansprechen: hämatologische CR: 29% 6/21 Patienten hämatologische PR: 38% 8/21 Patienten SD: 19% 4/21 Patienten PD: 14% 3/21 Patienten Time to Treatment Failure (TTF) 6 Monate (4-19) 8 Patienten in anhaltender Remission nach 19 Mo. follow up Sem. Oncol. 29 (4), Suppl. 13 (2002)

19 Bendamustin Monotherapie bei der CLL Aivado et al Toxizitäten (NCI CTC) Leukopenie Grad IV 4/23 Patienten 5/62 Zyklen Thrombopenie Grad IV 4/23 Patienten 6/62 Zyklen Gastrointestinal Grad II 3/23 Patienten 6/62 Zyklen Alopezie Grad I 1/23 Patienten 1/62 Zyklen Sem. Oncol. 29 (4), Suppl. 13 (2002)

20 Bendamustin Monotherapie bei der CLL Aivado et al Autoimmun-Phänomene Vorbehandlung AI-Phänom. Ansprechen auf Bendamustin Fludarabin ITP PR Fludarabin AIHA CR Fludarabin ITP CR AIHA CR Fludarabin PRCA SD AIHA PR Sem. Oncol. 29 (4), Suppl. 13 (2002)

21 Bendamustin Monotherapie bei der CLL Aivado et al Fludarabin-refraktäre Patienten Fludarabinvortherapie Ansprechen auf Bendamustin vor hämatologisch klinisch 1 Monat PHR SD 2 Monaten SD SD 1 Monat SD SD 2 Monaten SD SD 2 Monaten CHR PCR Sem. Oncol. 29 (4), Suppl. 13 (2002)

22 Bendamustin Monotherapie bei Patienten mit rezidivierter CLL update Aivado DGHO Symposium 2004

23 Bendamustin Monotherapie bei der CLL update: Aivado 2004 Patientenzahl n =40 medianes Alter 68 Jahre (47-86) Rai Stadium I 3 II 10 III 8 IV 16 Vortherapien: Clb n = 24 Cyclo+Prd n = 5 F n = 10 2-CdA n = 1 CHOPn = 3 AraC n = 1 CVP n = 5 Rituximab n = 2 MCP n = 2 Dexa n = 3 DGHO Kongress, Innsbruck 2004

24 Bendamustin Monotherapie bei der CLL update: Aivado 2004 Toxizität Haupttoxizitäten nach NCI CTC Patienten Zyklen Leukopenie Grad IV 17,4 % 8,1 % Thrombopenie Grad IV 17,4 % 9,7 % Gastrointestinal Grad II 13,0 % 9,7 % Alopezie Grad I 4,3 % 1,6 % DGHO Kongress, Innsbruck 2004

25 Bendamustin Monotherapie bei der CLL update: Aivado 2004 Ereignisfreies Überleben DGHO Kongress, Innsbruck 2004

26 Bendamustin Monotherapie bei der CLL update: Aivado 2004 Kumulatives Progressionsrisiko DGHO Kongress, Innsbruck 2004

27 Bendamustin Monotherapie bei der CLL update: Aivado 2004 Gesamtüberleben DGHO Kongress, Innsbruck 2004

28 Bendamustin in der Therapie der CLL wirksam bei fortgeschrittenen Stadien bei rezidivierter / refraktärer CLL auch bei positivem Coombs-Test bei Fludarabin-refraktären Patienten bei Autoimmnumphänomenen akzeptables Toxizitätsprofil

29 Bendamustin- Kombinationstherapie bei der CLL Köppler et al. 2004

30 Bendamustin + Mitoxantron bei der CLL Köppler et al Patienten n=22 % Alter Median 71 Range Krankheitsstadium Binet Stadium B 6 27 Binet Stadium C Anzahl Vorbehandlungen Köppler et al., Leukemia & Lymphoma 2004 (45; 5)

31 Bendamustin + Mitoxantron bei der CLL Köppler et al Dosierungsschritte Bendamustin Bendamustin Anzahl Patienten % mg/m²/zyklus (n=22) empfohlene Dosierung: Bendamustin 50 mg/m 2 d1-3 Mitoxantron 10 mg/m 2 d1 Köppler et al., Leukemia & Lymphoma 2004 (45; 5)

32 Bendamustin + Mitoxantron bei der CLL Köppler et al Toxizitäten Bendamustin ANC Hämoglobin Thrombozyten Infektionen (mg/m²) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad (-) (n=2) (-) - 1 (-) - 1 (-) 1 (-) - - (n=2) (-) 1 (1) - 1 (1) (n=2) (-) 3 (-) 3 (-) - 4 (2) (n=8) (1) (n=2) (-) 2 (-1) 1 (-) 2 (-) (n=6) In Klammern: Anzahl Patienten mit hämatologischen Werten Grad 3/4 vor Therapiebeginn Köppler et al., Leukemia & Lymphoma 2004 (45; 5)

33 Bendamustin + Mitoxantron bei der CLL Köppler et al Ansprechraten Anzahl Patienten (n=22) CR 6 PR 13 => ORR 86% NC 3 PFS 10 Mo. (4 22 Mo.) OS 39 Mo. (6 50 Mo.) Köppler et al., Leukemia & Lymphoma 2004 (45; 5)

34 Bendamustin + Mitoxantron bei der CLL Köppler et al Gesamtüberleben (Kaplan-Meier) Median: 39 Monate Monate Köppler et al., Leukemia & Lymphoma 2004 (45; 5)

35 Bendamustin- Dosisfindungsstudien bei der CLL DCLLSG Bulgarien

36 Phase I- Studien Bendamustin bei der CLL DCLLSG Dosisstufen mg/m 2 Studienleiter: M.Hallek, München Bergmann et al., Haematologica 2005; 90: Bulgarien Dosistufen mg/m 2 Studienleiter T. Lissitchkov, Sofia Lissitchkov et al., J Cancer Res Clin Oncol;2006;132(2)

37 Phase I- Studien Bendamustin bei der CLL DCLLSG 1 Bulgarien 2 Anzahl der Patienten Mittleres Alter (Jahre) Binet B 6 11 Binet C 10 4 WHO Status WHO Status Vortherapien median 3 (1-6) max 3 Patienten mit Fludarabin Vortherapien 8 - Fludarabin refraktär 4-1 Bergmann et al., Haematologica 2005; 90: Lissitchkov et al., J Cancer Res Clin Oncol;2006;132(2)

38 Phase I- Studien Bendamustin bei der CLL DCLLSG 1 Bulgarien 2 MTD (mg/m 2 ) Zyklenzahl gesamt Empfohlene Dosis Tag 1+2, q4w Bergmann et al., Haematologica 2005; 90: Lissitchkov et al., J Cancer Res Clin Oncol;2006;132(2)

39 Phase I- Studien Bendamustin bei der CLL DCLLSG 1 Bulgarien 2 ORR 9 / 16 56% 9 / 15 60% CR 2 / 16 12,5% 4 / 15 27% PR 5 / 16 31% 2 / 15 13% Auswertbar 10 / / 15 1 Bergmann et al., Haematologica 2005; 90: Lissitchkov et al., J Cancer Res Clin Oncol;2006;132(2)

40 Bendamustin- Dosisfindungsstudien bei der CLL Bergmann et al. 2005

41 Bendamustin Dosisfindungsstudie Bergmann et al Phase I study / 3+3 design Start Dosis 100 mg/m 2 d1+2, q4w, max. 6 Zyklen Dosissteigerung 10 mg/m 2 geplant N=16 Medianes Alter: 67 Jahre (57-83 ) Stadium Binet B 6 Pat. Stadium Binet C 10 Pat. Stark Vortherapierte Pat. mit 1-6 (median 3) Vortherapien Davon Chlorambucil refraktär n=13 und / oder Fludarabin refraktär n= 4 Bergmann et al., Haematologica 2005; 90:

42 Bendamustin Dosisfindungsstudie Bergmann et al No dose level mg/m² DLT Hyperuricemia (tumor lysis) leukocytopenia infection (skin, eye) infection/pneumonia infection/pneumonia/ sepsis; acute renal failure, thrombocytopenia, leukocytopenia anemia thrombocytopenia, leukocytopenia Bergmann et al., Haematologica 2005; 90:

43 Ergebnis: Bendamustin Dosisfindungsstudie Bergmann et al Dosisempfehlung Bendamustin 70 mg/m 2 d1+2, q4w bei stark vorbehandelten Patienten. Excellentes Ansprechen (ORR 56 %) bei stark Vorbehandelten Patienten Auswertbar 10 /16 9 davon angesprochen (2CR, 1nPR, 4PR, 2SD, 1PD) Langes Ansprechen bei Fludarabin oder Chlorambucil vorbehandelten und/oder refraktären Patienten Mediane Ansprechdauer: (evaluierbare Pat.) 42,7 Monate (7 43, 6 Mo.) Bergmann et al., Haematologica 2005; 90:

44 Bendamustin- Dosisfindungsstudien bei der CLL Lissitschkov et al. 2006

45 Bendamustin Dosisfindungsstudie Lissitschkov et al Phase I study Start Dosis 100 mg/m 2 d1+2, q4w Dosissteigerung 10 mg/m 2 N=15 Medianes Alter: 61 Jahre (47-72) Stadium Binet B 11 Pat. Stadium Binet C 4 Pat. Max. 3 Vortherapien rezidiviert oder refraktär auf Chlorambucil Fludarabin-naϊve Lissitchkov et al., J Cancer Res Clin Oncol;2006;132(2)

46 Bendamustin Dosisfindungsstudie Lissitschkov et al Toxizität CTC- Grad 3 and 4 (Patient / Dosislevel) Dosislevel Bendamustin mg/m mg (n=6) 110 mg (n=6) 120 mg (n=3) Grad Hämoglobin Leukozyten Granulozyten Thrombozyten Lymphozyten Bilirubin Diarrhoe Total Lissitchkov et al., J Cancer Res Clin Oncol;2006;132(2)

47 Bendamustin Dosisfindungsstudie Lissitschkov et al DLTs Dosislevel 100mg/m 2 : Anämia 6 Patienten erhöhter Bilirubin Dosislevel 110mg/m 2 : Diarrhoe 6 Patienten erhöhter Bilirubin Dosislevel 120mg/m 2 : Thrombozytopenie 3 Patienten erhöhter Bilirubin erhöhter Bilirubin Lissitchkov et al., J Cancer Res Clin Oncol;2006;132(2)

48 Ergebnis: Bendamustin Dosisfindungsstudie Lissitschkov et al MTD 110mg/m 2 d 1+2 Dosisempfehlung Bendamustin 100 mg/m 2 Excellentes Ansprechen (ORR 60 %) 9 von 15 Pat. haben angesprochen (4CR, 2PR, 3SD, 2PD) Mediane Ansprechdauer: 22 +Monate ( Mo.) Lissitchkov et al., J Cancer Res Clin Oncol;2006;132(2)

49 Bendamustin - CLL Dosisempfehlung 100 mg/m² Tag 1+2 q4w Lissitchkov et al., J Cancer Res Clin Oncol. Feb mg/m² Tag 1+2 q4w Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion und / oder Fludarabin vorbehandelte bzw. refraktäre Patienten Bergmann et al., Haematologica Oct. 2005

50 Bendamustin in der Therapie der CLL Laufende Studien

51 Therapie der rezidivierten oder refraktären B-CLL mit Bendamustin / Mitoxantron (BM) CLL2K-Protokoll Eine Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) Studienleiter: Dr. H. Köppler, Koblenz

52 Einschlusskriterien (Auszug) Patienten 18 Jahre rezidivierte oder refraktäre histologisch/zytologisch gesichert B-CLL nach NCI und GCLLSG-Kriterien Stadium Binet C oder symptomatisches Stadium B WHO- Performance Score < 3 ausreichende hämatologische Funktionen: absolute Neutrophilenzahl 1,5 x 10 9 / l Thrombozyten 50 x 10 9 / l Ausnahmen: Immunthrombozytopenie schriftliche Einverständniserklärung CLL2K-Protokoll

53 Ausschlusskriterien (Auszug) keine ausreichende hepatische oder renale Funktion, sofern kein Zusammenhang zum malignen Lymphom besteht: Gesamtbilirubin > 2,0 mg/dl Transaminasen > 3 x obere Normwertgrenze Serumkreatinin > 2,0 mg/dl Patienten, die gesundheitlich instabil sind (z.b. nicht eingestellter Diabetes mellitus, unkontrollierte arterielle Hypertonie oder akute respiratorische Erkrankung, akute Lebererkrankung, akute Nierenerkrankung) Gleichzeitige oder nicht weniger als 28 Tage zurückliegende Teilnahme an einer anderen klinischen Studie HIV-Infektion CLL2K-Protokoll

54 CLL2K-Protokoll Initiales Staging 1. Zyklus 2. Zyklus Bendamustin 50 mg/m² Tag 1-3 Mitoxantron 10 mg/m² Tag 1 Bendamustin 50 mg/m² Tag 1-3 Mitoxantron 10 mg/m² Tag 1 Zwischenstaging CR oder PR NR oder PD Studienende 3. Zyklus Bendamustin 50 mg/m² Tag 1-3 Mitoxantron 10 mg/m² Tag 1 4. Zyklus Bendamustin 50 mg/m² Tag 1-3 Mitoxantron 10 mg/m² Tag 1 Abschlußstaging

55 CLL2K-Protokoll Studienziele Primäres Studienziele Remissionsrate (CR und PR) Sekundäre Studienziele Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Verträglichkeit und Sicherheit

56 Bendamustin in Kombination mit Rituximab für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL CLL2M-Protokoll Eine Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) Studienleiter: Prof. Dr. C.-M. Wendtner, Köln

57 CLL2M Protokoll Schema: Bendamustin 70 mg/m 2 Tag 1+2 q4w Rituximab 375 mg/m 2 Tag 1 Zyklus mg/m 2 Tag 1 Zyklus 2-6 Rezidivierte oder refraktäre CLL nach 1 bis max. 3 Vortherapien Zentrale Referenzdiagnostik: Molekulare Zytogenetik (FISH, p53 Mutationen, IgVH, Genexpression) MRD mittels FAC Tests CD38 / ZAP 70 Expression

58 CLL2M Protokoll R B B R B B R B B R B B R B B R B B Follow-up alle 3 Monate für 3 Jahre bis PD Tag , ; ; ; ; Zwischenstaging Tag 85: PD oder inakzeptable Toxizität: Studienende Erstes Ansprechen Tag 169 ± 7 Abschlussstaging Tag Zyklus: Rituximab 375 mg/m² i.v. Tag 0 vor Bendamustin 70 mg/m² i.v., 30 min. Tag Zyklus: Rituximab 500 mg/m² i.v. Tag 1 vor Bendamustin 70 mg/m² i.v., 30 min. Tag 1+

59 Studienziele CLL2M-Protokoll Primäres Ziel der Studie: Gesamtansprechrate Sekundäre Ziele der Studie: Gesamtansprechrate biologisch definierter Risikogruppen Remissionsdauer Ereignisfreies Überleben (EFS) MRD-Ansprechrate CR-Rate Verträglichkeit und Sicherheit Durchführbarkeit

60 Einschlusskriterien (Auszug) Patienten 18 Jahre rezidivierte oder refraktäre histologisch/zytologisch gesichert B-CLL nach 1 bis maximal 3 Vortherapien Pat. mit Bendamustin Vorbehandlung, müssen mindest. eine PR erreicht haben, die für mindest. 6 Monate andauerte. Eine Bendamustin (-haltige) Therapie muss vor mindest. 6 Mo. Beendet worden sein. WHO- Performance Score von 0 2 Jede andere Therapie muss mind. 3 Wochen vor der Registrierung für diese Studie abgeschlossen sein. Patienten müssen sich von akuten Nebenwirkungen aufgrund der Vortherapie erholt haben. schriftliche Einverständniserklärung CLL2M-Protokoll

61 Ausschlusskriterien (Auszug) Mehr als 3 CLL Vortherapien Bekannte ZNS Beteiligung Transformation in ein Richter-Syndrom Pat. mit bekannter Unverträglichkeit auf monoklonaler Antikörper andere gleichzeitige schwere Erkrankung einschließlich: Tuberkulose, psychische Erkrankungen, schwere Funktionsstörung des Herzens (NYHA III oder IV), nicht eingestellter Diabetes, unkontrollierte Hypertonie, akute respiratorische Erkrankung oder Funktionseinschränkungen von Leber oder Niere ANC < 1,5 x 109/L oder Thrombozyten < 75 x 109/L, wenn nicht durch die Knochenmarkinfiltration der CLL bedingt HIV-Infektion CLL2M-Protokoll

62 Bendamustin in der Therapie der CLL Randomisierte Firstline Studie Konzept der europäischen CLL intergroup Studie Studienleitung Prof. Dr. W.U. Knauf, Frankfurt

63 Bendamustin laufende Studie: 1st line CLL B-CLL Binet Stadium B/C neu diagnostiziert therapiebedürftig Alter <75 Jahre R Bendamustin 100 mg/m 2 d 1+2 q4w, max. 6 Zyklen Chlorambucil 0,8 mg/kg (Broca s normal weight) d 1, 15 Konzept der europäischen CLL intergroup Studie Studienleitung Prof. Dr. W.U. Knauf, Frankfurt

64 02CLLIII Stand der Studie (Oktober 2005): 270 Patienten aus 8 europäischen Ländern Bisher durchgeführte Analysen: 1 Sicherheitsanalyse 2 Interim Analysen (Sicherheit und Wirksamkeit) Knauf et al. Poster, Onkologie 2005 (DGHO)

65 02CLLIII Die Daten der 2. Interim Analyse wurden von einem Independent Data Monitoring Committee (IDMC) beurteilt. Das IDMC empfiehlt die Fortsetzung der Studie. Die Patientenzahl wurde vorerst auf 300 festgelegt. Knauf et al. Poster, Onkologie 2005 (DGHO)

66 Bendamustin in der Therapie der CLL Randomisierte Rezidiv Studie Studienleitung Prof. Dr. N. Niederle, Leverkusen

67 Bendamustin laufende Studie: 2nd line CLL Bendamustin 100 mg/m 2 d 1+2 B-CLL R q4w Fludarabin 25 mg/m² d 1-5 Studienleitung Prof. Dr. N. Niederle, Leverkusen