Lyophilisierte Gerinnungsfaktoren anstelle von Fresh Frozen Plasma - die Philosophie eines peripheren Kleinspitals

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1 Lyophilisierte Gerinnungsfaktoren anstelle von Fresh Frozen Plasma - die Philosophie eines peripheren Kleinspitals Dr. med. Bernd Frankenberger Hämovigilanzverantwortlicher Leitender Arzt Anästhesie,

2 Übersicht Geographische Besonderheiten Demographische Besonderheiten Klimatische Besonderheiten Transportwege und Zeiten Spitalstruktur Problempunkte Lösungsansatz Bevorratung Patienten - Zielgruppe Zahlen Philosophie

3 Geographische Lage

4 Demographische Daten Einzugsgebiet: Unterengadin, Val Mustair, Samnaun, ca. 100 qkm Einwohner: ca. 8`500 Hotelbetten: 6`500 (750`000 Übernachtungen) Wintersaison = Hauptsaison: Dezember bis April gefahrengeneigte Sportarten: Snowboarding, Skifahren, Mountainbiken, Paragliding, Rafting, Motorradfahren

5 Klimabedingungen Winter: Wintersperre Flüela-Pass (2350m ü.m.) Vereinatunnel ab 22:50 Uhr bis morgens 05:20 Uhr nicht betrieben Nachts: eingeschränkter Flugbetrieb der Rega (Berge, Regen / Schneefall, Nebel, Wolken) via Julier-Pass Transportzeit nach Chur > 150 min

6 Transportzeiten Scuol Chur (Kantons- /Zentrumsspital): Lufttranspost Heli* 20 min Strassentransport 100 min Scuol Zürich (Universitätsspital): Lufttransport Heli 45 min Strassentransport: 150 min Scuol Innsbruck (Universitätsklinik, A): Lufttransport Heli 30 min Strassentransport: 90 min *nachts Vorlauf plus 30 min

7 Spitalstruktur Akutspital der erweiterten und breit gefächerten Grundversorgung: 30 Betten, anerkannte IMC: 2 Betten, 1 Beatmungsplatz Versorgungsauftrag: Viszeralchirurgie / Traumatologie / Orthopädie / Fusschirurgie Innere Medizin / Kardiologie / Pulmologie / Sportmedizin Geburtshilfe / Gynäkologie Anästhesiologie / Schmerztherapie und Rettungsmedizin Komplementär- und palliativmedizinisches Angebot Transfusionsmedizin (mit Eigenblutspende) Röntgen und Computertomographie (16Z-CT) Erweitertes Grundlabor Umfassendes konsiliarärztliches Sprechstundenangebot

8 Verbrauch Blutprodukte EC- FFP Eigenblut Konzentrat

9 Problempunkte Ospidal Scuol = geographisch exponierte Lage mit langen Transportwegen und geringem Umsatz an Blut- und Gerinnungsprodukten eingeschränktetherapiemöglichkeit im akuten Notfall: Behandlung mit FFP und Gabe von Thrombozytenkonzentraten nach spezieller / zeitaufwendiger Anforderung adäquate Lagerung der tiefgefrorenen Blutprodukte bei < - 30 Celsius erfordert hohe Investitionen in Gefrier-, Auftau- und Überwachungstechnik Thrombozytenkonzentrat: Anforderung in Chur, eingeschränkte Verfügbarkeit, kurze Haltbarkeit, sensible Transport- und Erwärmungsphase = Hohe Kosten bei Einkauf, Transport, Verfügbarkeit und Lagerung

10 Problempunkte FFP Volumenbelastung bei cardial vorgeschädigten Patienten [6] Latentes Infektionsrisiko, Gefahr infektiöser Übertragung von Virus- DNA? [7] Erhöhtes Risiko nosokomialer Infekte und allergischer Reaktionen [7] Zusammensetzung FFP: prozentualer Anteil der Gerinnungsfaktoren sehr unterschiedlich, Wirksamkeit? [18] Zubereitungs- / Aufwärmzeit; Bereitstellungsdauer

11 Lösungsansatz Problemlose und kostengünstige Lagerung vor Ort in erprobter Aufbereitung (z.b. lyophilisiert) im Bedarfsfall schnelle und komplikationsfreie Zubereitung der Infusions- und Injektionslösung Möglichkeit der jederzeitigen (problemlosen?) Anwendung Substitution einzelner/spezifischer Faktoren Therapiekosten günstiger als bisherige Varianten

12 Lösungsansatz Erfahrungsberichte aus vergleichbaren Situationen: Langstreckentransporte / Repatriierung Polytraumatisierter und Verbrennungspatienten [19] Einsatzlazarette (Kosovo, Irak, Afghanistan) [9,13] Vergiftungen mit gerinnungshemmenden Produkten (Rattengifte) Knollenblätterpilz-Vergiftung: Leberversagen, Gerinnung [20] Koagulopathie: Blutverlust und Unterkühlung [16] Bei therapiebedürftigem Blut- und Plasmaverlust sind mit Beginn der operativen Behandlung der Verbrennungswunden Blutersatzstoffe und Plasma im Verhältnis 2:1 vor und während der operativen Maßnahmen zu verabreichen, um einem Blutmangelschock vorzubeugen. Die Substitution von AT III, Faktor XIII und Gerinnungsfaktoren kann dabei lebensrettend sein. [14] Gerinnungsfaktoren / -produkte sind vireninaktiviert, pasteurisiert, lyophilisiert, teilweise rekombinant oder von humaner Herkunft

13 Vorgehaltene Präparate NovoSeven * Aktivator endogener Faktor VII Anästhesie 1 Pack PPSB (500 IE) ** Faktor II, VII, IX, X Apotheke 8 Pack Anästhesie gesamt 4 Pack 12 Pack Faktor XIII (1`250 IE) Apotheke 2 Pack Fibrinogen (1g) Apotheke 4 Pack C1-Esterase-Inhibitor (500 IE) Apotheke 4 Pack Antithrombin III (1000 IE) Apotheke 4 Pack * Off label use (200Yg/KgKG) **cave HIT: Heparin plus AT III in Lösung

14 Laboruntersuchungen Im eigenen Spitallabor: Kleines Blutbild, Quick, INR, PTT, Leberwerte (GPT, GOT), Gesamteiweiss, Albumin, Retentionswerte, Fibrinogen (Claus) gegebenenfalls: AT III Auswärtiges Speziallabor (bei Behandlung in Spital, nach Rücksprache mit Kaderarzt): Fibrinogen, C1-Esterase etc.

15 Verantwortlichkeit Die Indikationsstellung und Anwendung von Gerinnungsfaktoren ist ausschliesslich eine! Kaderarzt- Entscheidung

16 Patientenzielgruppe / Einsatzgebiet Marcoumar-Patient vor dringlicher Operation oder Intervention Akutblutung bei bekanntem Gerinnungsdefizit aufgrund einer angeborenen oder erworbenen Syntheseleistungstörung Massivblutung gastrointestinal Massivblutung intraoperativ (Verletzung von parenchymatösem Gewebe: Milz, Leber, Lunge; Sectio, Blutung bei atonem Uterus pp) Massivblutung prähospital bei (Poly-)Trauma, Erstversorgung und Kreislaufstabilisierung vor Verlegung ins Zentrumspital

17 Philosophie Stabilisierung des polytraumatisierten oder stark blutenden Patienten in Bezug auf: Atmung (Intubation, Beatmung) Kreislauf (Katecholamine, Volumengabe, EC) Schmerztherapie (Narkose, Analgosedierung) Gerinnung (Gerinnungsfaktoren) Wärmeerhalt ( > 34 Celsius) Labor: ph > 7.2; Ca ++ > 0.9 mmol/l; Hb > 8g/dl Schnellstmögliche Verlegung in Zentrumsspital (Kantonales Spital Chur, Universitätsspital etc.) in (gerinnungs-)stabilem Zustand, wenn erfolgreiche operative Versorgung in Scuol nicht möglich

18 Therapieregime Massivblutung 1.) EC: Null negativ (maximal 4 Konserven) BG kompatibel 2.) Tranexamsäure 2 g 15mg/Kg KG 3.) Faktor XIII 2 g 15mg/Kg KG 4.) Fibrinogen 2 g 5.) PPSB 2000 IE 20 IE/Kg KG 6.) Thrombozytenmangel: Minirin 0.3 yg/kg KG (KI 30 min) 7.) rf VIIa 90 yg/ Kg KG [adapt. 15, 17]

19 Verbrauch Gerinnungsfaktoren seit 2008 PPSB: 2009: 6 Einheiten 2010: 6 Einheiten 2011: 4 Einheiten bis heute In Kombination mit Vitamin K (Konakion) i.v. (bis 20mg/d) Laborkontrolle: INR prä und post infusionem Der Einsatz weiterer Gerinnungsfaktoren war bis heute nicht notwendig

20 Fallbeispiel weiblich, 82 Jahre, tachycardes VHF, Aortenklappenersatz: Marcoumar aktuell subtrochantere Oberschenkelfraktur, massives Hämatom Labor bei Aufnahme: INR: 2.64, Hb 12.8 g/dl; sonst altersentsprechend Entscheid zur raschen operativen Frakturversorgung (fortwährende Blutung, Transfusionspflichtigkeit, Komplikationen (Pneumonie etc.) Problem: INR-Wert für OP und Analgesie: SSS zu niedrig Therapie: Konakion 10mg als Kurzinfusion langsam i.v. (30 min) Substitution PPSB: 20IE x 60Kg KG = 1200 IE langsam i.v. (10 min) Erfolg: INR 1.26, (Quick 61 %), Hb 11.4 g/dl OP ohne grössere Blutungskomplikation, - verlust SSS: single shot Spinal-Anästhesie

21 Take home message Frühzeitig den Beginn einer aggressiven Gerinnungstherapie anstreben, um den Transfusionsbedarf sowie die Morbidität und Mortalität der Patienten zu reduzieren ( early hemostatic resuscitation, damage control resuscitation ) Die physiologischen Rahmenbedingungen der Hämostase (Azidose, Hypothermie und Hypokalzämie ausschliessen) gewährleisten Anwendung schnell verfügbarer und in ihrer Effektivität kalkulierbarer Therapeutika mit geringem Nebenwirkungsspektrum (z.b. Tranexamsäure und Gerinnungsfaktoren) Die Indikation zur Gerinnungsintervention erfolgt auf der Basis einer vorhandenen, klinisch relevanten (diffusen) Blutung! Pathologische Laborwerte ob konventionell oder mittels POC- Diagnostik ermittelt stellen ohne gleichzeitige klinisch relevante Blutungsneigung keine Indikation zur Gerinnungsintervention dar (keine Laborkosmetik)!

22 Vielen Dank

23 Literatur 1. Steuernagel C, Lier H et al. bleeding-card 2007 J Trauma 2008 und BÄK Chowdhury P et al. FFP 20 (eher 30) ml/kg KG BrJ Haematol 2004: 3. Zotz R et al. DDAVP = Desmopressin (Minirin ) 0,3 μg/kgkg über 30 Minuten ( 1 Ampulle pro 10 kg KG ) Hamostaseologie 2009, BÄK 2009: 4. Wise A et al. give clotting products empirically to avoid dilutional coagulopathy ; Curr Opin Anaesthesiol 2008: 5. McDonald V et al. A pro-active anticipatory approach is required for a successful outcome Trauma 2008: 6. Pereboom IT, de Boer MT, Haagsma EB, Hendriks HG, Lisman T, Porte RJ. Platelet transfusion during liver transplantation is associated with increased postoperative mortality due to acute lung injury. Anesth Analg 2009;108: Sarani B, Dunkman J, Dean L, Sonnad S, Rohrbach J, Gracias VH. Transfusion of fresh frozen plasma in critically ill surgical patients is associated with an increased risk of infection. Crit Care Med 2008;36: Cotton BA, Gunter OL, Isbell J, Au BK, Robertson AM, et al. Damage control hematology: the impact of a trauma exsanguination protocol on survival and blood product utilization. J Trauma 2008; 64: Johansson PI, Stensballe J. Effect of haemostatic control resuscitation on mortality in massively bleeding patients: a before and after study. Vox Sang 2009;96: Boffard KD, Choong PI, Kluger Y, Riou Rizoli SB, et al. The treatment of bleeding is to stop the bleeding! Treatment of trauma-related hemorrhage. Transfusion 2009;49 (Suppl 5):240S-7S.

24 Literatur 11. Hauser CJ, Boffard K, Dutton R, Bernard GR, Croce MA, Holcomb JB, et al. Results of the CONTROL trial: efficacy and safety of recombinant activated Factor VII in the management of refractory traumatic hemorrhage. J Trauma 69: Martinowitz U, Michaelson M; Israeli Multidisciplinary rfviia Task Force: Guidelines for the use of recombinant activated factor VII (rfviia) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Multidisciplinary rfviia Task Force. Thromb Haemost 2005;3: Stinger HK, Spinella PC, Perkins JG, Grathwohl KW, Salinas J, et al. The ratio of fibrinogen to red cells transfused affects survival in casualties receiving massive transfusions at an army combat support hospital. J Trauma 2008;64 (2 Suppl):S Johansson PI. Hemostatic strategies for minimizing mortality in surgery with major blood loss. Curr Opin Hematol 2009;16: Waydhas C, Görlinger K. Gerinnungsmanagement beim Polytrauma. Unfallchirurg 2009;112: Lier H, Krep H, Schroeder S, Stuber F. Preconditions of hemostasis in trauma: a review. The influence of acidosis, hypocalcemia, anemia, and hypothermia on functional hemostasis in trauma. J Trauma 2008;65: Fries D, Innerhofer P, Perger P, Gütl M, Heil S, et al. Gerinnungsmanagement bei traumatisch bedingter Massivblutung - Empfehlungen der Arbeitsgruppe für perioperative Gerinnung der ÖGARI. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2010;45: Theusinger OM, Baulig W et al. Relative concentrations of haemostatic factors and cytokines in solvent/detergent-treated and fresh-frozen plasma. BJA 2011 Apr; 10: Schäfer S, Braun M, Petersen W, Kollig E, Thomas A; Stratetic Aeromedical Evacuation (StratAirMedavec) zentrales Bindeglied der militärischen Rettungskette Notfall.med. up2date 2009; 4: Buderus S, Adenäuer M; Informationsblatt Vergiftungen Knollenblätterpilz, gerinnungshemmendes Rattengift Informationszentrale gegen Vergiftungen, Zentrum für Kinderheilkunde Universität Bonn