Immunsuppressiva und Biologicals

Transkript

1 Immunsuppressiva und Biologicals Ziele der Vorlesung: Immunsuppressiva und Biologicals Vorlesung Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie WS 2015/2016 Prof. Dr. Urs Christen pharmazentrum frankfurt Klinikum der Goethe Universität Frankfurt 1 Was ist die Strategie in der Bekämpfung chronischer Entzündungen und Autoimmunerkrankungen? Welche Klassen von Immunsuppressiva gibt es? Wie wirken Immunsuppressiva? Was sind Biologicals / Biologika? Welche Nebenwirkungen können durch die Wirkungsweise dieser Medikamente entstehen? Beispiele: Rheumatoide Arthritis (RA), Multiple Sklerose (MS), Typ 1 Diabetes (T1D) 2 Immunsuppressiva Gemeinsamkeit der Problematik bei der Bekämpfung von Autoimmunerkrankungen und vom Tumoren Autoimmunität / Transplantation / Chronische Entzündung: Unterscheidung der schädlichen, autoaggressiven von der nützlichen, anti-pathogenen Immunantwort Krebs / Anti-Tumor-Therapie: Unterscheidung von schädlichem Tumorgewebe und gesundem Gewebe Vorlesung: Zytostatika (Goren) Immunsuppressiva Ziel der Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten: Unterdrückung von Immunreaktionen Behandlung von Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose (MS), Rheumatoide Arthritis (RA), Typ 1 Diabetes (T1D), Myasthenia Gravis, Morbus Bechterew, Graves Disease, Autoimmune Tyroiditis, Autoimmune Hepatitis, Lupus erythematodes) Verhinderung der Transplantatsabstossung Behandlung chronischer Entzündungen (Glomerulonephritis, Sklerodermie, chonische Darmentzündungen/Colitis) Vorlesung: Entzündung + Allergie (Mühl) Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann) 3 4

2 Häufigkeit von Autoimmunkrankheiten Kosten von Autoimmunkrankheiten Prävalenzrate Jährl. Inzidenz Frauen Alter bei (von ) (von ) (%) Diagnose Hyperthyreoiditis (Basedow/Graves) Hypothyreoiditis (Hashimoto) Rheumatoide Arthritis Vitiligo Typ 1 Diabetes Multiple Sklerose Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Sklerodermie Sjögren Syndrom Myasthenia Gravis 15 0, Autoimmune Hepatitis /50-70 Morbus Addison , Primäre biliäre Zirrhose Guillain-Barre Syndrom WHO Report 2006 Shoenfeld et al (2008) J. Autoimmun. 5 6 RA T1D T1D AIH Vitiligo SLE RA T1D T1D AIH Vitiligo SLE Wie entstehen Autoimmunkrankheiten? Autoimmunität entsteht durch eine Kombination von genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren Wie können Pathogene Autoimmunkrankheiten auslösen? Molekulares Mimikry: Strukturelle Ähnlichkeit zwischen Pathogenen und körpereigenen Strukturen Das Immunsystem kann diese ähnlichen Strukturen nicht unterscheiden MHC Haplotyp Formt das Immunrepertoire (pos./neg. Selektion) Presentiert kritische Strukturen Andere genetische Variationen (Polymorphismen) Modifizieren die Stärke der Immunantwort Verhindern regulierende Gegenmassnahmen Viren und andere Pathogene Direkter Zellschaden Offenlegen verdeckter Strukturen Heterologe Virusinfection Molekulares Mimikry Chemikalien und Arzneimittel Direkter Zellschaden Offenlegen verdeckter Strukturen Veränderung körpereigener Strukturen Repertoire von Immunzellen mit möglicher Aggressivität gegen Selbst Entzündungsreaktion; Aktivierung des Immunzell-Repertoires Ereignis 1: Pathogeninfektion verursacht eine Entzündungsreaktion und eine aggressive Immunantwort, welche gegen das Pathogen gerichtet ist Autoimmunität / Autoimmunkrankheit 7 Ereignis 2: Das nun aktivierte Immunsystem greift pathogenähnliche Strukturen an und verursacht eine Autoimmunkrankheit 8

3 Blut- Gefäss CD4 CD4 Lokale (chronische) Entzündung (z.b. Virus) Zellmigration (Chemokine) CD4 APC Aktivierung (TNF CD4 APC Zerstörung (Perforin IFN Proliferation (IL-2 CD4 CD4 CD4 CD4 CD4 DC Präsentation (CD3, CD28 Immunsuppressiva Aggressive vs. supprimierende/regulatorische Lymphozyten IL-2R (CD25) IL-2R IL-2R (-) GATA-3 STAT6 c-maf Immunabwehr gegen intrazelluläre Pathogene Autoimmunität Immunabwehr gegen extrazelluläre Pathogene Entzündung Autoimmunität Immunabwehr gegen Parasiten Allergie Asthma Transmigration (Adhesionsmoleküle, Integrine) Langerhans sche Insel 9 Immunsuppression 10 Bettelli et al, Nat Immunol (2007) Immunsuppressiva Immunsuppressiva Zytostatika Wachstumshemmer Goldverbindungen Hemmung von Phagozyten Glucocorticoide DNA-Transkriptionsmodulatoren NSAIDs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs) Hemmer der Cyclooxigenasen IL-2 Hemmstoffe: Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus Hemmung der IL-2-synthese / -freisetzung Blockade der IL-2-signaltransduktion Spezifische Antikörper und Biologicals - Antagonisten: Blockieren von Entzündungsfaktoren oder deren zellulären Rezeptoren - Agonisten: Expression von supprimierenden Faktoren; Induzierung regulatorischer Zellen - Gezielte Depletion autoaggressiver Zellen Gezielte Hemmung Nebenwirkungen 11 Effektivität Goldverbindungen: Altertum: Tuberkulose, Lepra, Syphilis Heute: Organogoldverbindungen : Aurothiomalat (MW: 368), Auranofin (MW: 679) und Aurothioglukose (MW: 392) vor allem zur Therapie von rheumatoider Arthritis (DMARD: disease modifying antirheumatic drug vgl. MTX, Azathioprine, Etanercept, Infliximab) Wirkmechanismen vielfältig: Hemmung der Phagozyten durch Anreicherung in Lysosomen, Hemmung der Chemotaxis von Granulozyten, Komplementhemmung, Anti-mitochondriale Wirkung Apoptose Nebenwirkungen in 30% chronisch behandelter Patienten: Goldablagerungen in einer Vielzahl von Organen/Geweben; Stomatitis und Enterokolitis, Lebernekrosen, Proteinurie und Goldnephropathie, Lungenfibrose, Neuropathien (Gold-Enzephalopathie), Konjunktivitis (korneale Goldablagerungen), Granulozytopenie, allergische oder toxische Dermatitis (Pigmentatio aurosa) 12

4 Immunsuppressiva - Zytostatika (Klassische) Zytostatika: Generelle, unspezifische Immunsuppression durch: - Cyclophosphamide (DNA-Vernetzter) - Methotrexat (Purinsynthesehemmer) - Azathioprin (Purinsynthesehemmer) - Mycophenolat-mofetil (Purinsynthesehemmer) Indikationen vor allem als genereller Wachstumshemmer Nebenwirkungen erheblich Zytostatika Goldverbindungen Vorlesung: Zytostatika (Goren) 13 Immunsuppressiva - Glucocorticoide Glucocorticoide: Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Cortison Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann) Binden an intrazellulären Glucocorticoid-Rezeptor Translokation in Zellkern Binden des Komplexes an den Transkriptionsfaktor NF- B Hemmen der Transkription der NF- B regulierten Gene Zielproteine: Pro-inflammatorische Entzündungsfaktoren (IL-1, IL-2, IL-2R, IL-6, TNF, COX-2,iNOS,ICAM-1,u.v.a.) Unspezifische Immunsuppression Indikationen: Chronische/akute Entzündungen, Allergie, Nierenerkrankungen, gastrointestinale Erkrankungen, Lebererkrankungen, maligne Tumoren, ZNS- Erkrankungen, Transplantationen Nebenwirkungen: Erheblich von allem bei Langzeittherapien; latente T1D, Unverteilung des Fettgewebes, Wasserretension, Reaktivierung latenter Infekte, Muskel-, Haut- und Fettgewebeatrophien; Wachstumshemmung, verzögerte Wundheilung, 14 Osteoporose, ZNS-Störungen, erhöhter intraokularer Druck Immunsuppressiva - NSAIDs NSAIDs: (Non-steroidal anti-inflammatory drugs) Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann) Binden reversibel oder irreversibel and die Cyclooxigenasen COX-1 und/oder COX-2; Hemmen Prostaglandin und Thromboxan synthese Klassisch: Acetylsalicylsäure (Aspirin ), Diclofenac (Voltaren ), Indometacin, Ibuprofen Weiterentwicklungen Coxibe : Celecoxib (Celebrex ), Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib (Vioxx ) Indikationen: In erster Linie als antipyretisches Analgetikum (fiebersenkendes Schmerzmittel); Coxibe (COX-2-spezifisch) als Antiphlogistikum (Entzündungshemmer) bei chronischer, rheumatischer Entzündung Nebenwirkungen: vielfältig; Blutungen im Magen-Darmtrakt; Ulcusbildung (ASS); Rofecoxib vom Markt genommen wegen erhöhter Herz- Kreislauferkrankungen; Generelle Immunsuppression Gefahr opportunistischer Infektionen; Bildung von Proteinaddukten / Neoantigenen (Diclofenac) 15 Immunsuppressiva - NSAIDs Glucocorticoide: Unspezifische Entzündungshemmung durch Blockade der NF- Babhängigen Genexpression NSAIDs: Unspezifische Entzündungshemmung durch Blockade der Cyclooxigenasen / Prostaglandinsynthese Glucocorticoide NSAIDs 16

5 Immunsuppressiva Antibiotika + Cyclosporin Antibiotika: nicht nur als Bakterizid/Bakteriostatikum, sondern generell gegen das Leben eines anderen Organismus Immunsuppresive Antibiotika: Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Tacrolimus (FK506): Isoliert aus Streptomyces Bakterien (Pilzähnlich, Sporen und Hyphen-bildend) Streptomyces Bakterienstamm erstmals gefunden auf Rapa Nui (Osterinseln) Rapamycin Immunsuppressiva Antibiotika + Cyclosporin Cyclosporin A Isoliert aus Schlauchpilzen Tolypocladum inflatum und Cylindrocarpon lucidum Zyklisches nicht-ribosomales Peptid (11 Aminosäuren) hergestellt durch die Cyclosporin-Synthetase Anwendung vor allen bei zur Verhinderung der Transplantsabstossung, Psoriasis, Neurodermitis 17 Cyclosporin wird durch Zytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert Inhibition des Abbaus durch andere CYP3A4 substrate: - Verapamil (Calciumkanalblocker bei Angina pectoris, Bluthochdruck) -Erythromycin(Streptomyces Antibiotikum) - Sildenafil (Viagra) - Grapefruitsaft (Naringin, Bergamottin, Dihydoxybergamottin) Vorlesung: Arzneimittelmetabolismus (Christen) 18 Immunsuppressiva Antibiotika + Cyclosporin Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus: Interferieren mit der Synthese des T Zell-Wachstumsfaktors IL-2 oder der intrazellulären IL-2-Signal-transduktion Sirolimus (Rapamycin) Everolimus Cyclosporin Immunsuppressiva Antibiotika + Cyclosporin Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus Milde Immunsuppressiva - Hemmen gezielt IL-2-vermittelte Immunreaktionen - Calcineurin-Inhibitoren; mtor-inhibitoren -Lymphopenie - Keine generelle Immunsuppression - Nicht myelotoxisch Knochenmarkstransplantationen - Dosisabhängige Nierenschädigung, Störung der Leberfunktion Tacrolimus Calcineurin TOR (targets of rapamycin) Hauptsächlich metabolisiert durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) mögliche unerwünschte Interaktionen mit CYP3A4-Hemmern oder Induktoren IL-2-Hemmer Hemmung der IL-2 Sythese Hemmung der Zellproliferation 19 20

6 Immunsuppressiva - Biologicals Biologicals (inkl. Monoklonale Antikörper) Rekombinante Immunsuppressiva: Gezielte Hemmung pro-inflammatorischer Faktoren Immunsuppressiva - Biologicals Biologicals (inkl. Monoklonale Antikörper) Rekombinante Immunsuppressiva: Monoklonale Antikörper (häufigste Biologicals) Gezielte Inaktivierung autoaggressiver Zellen Induzierte Apoptose autoaggressiver Zellen Gezielte Aktivierung anti-inflammatorischer Faktoren Gezielte Aktivierung regulatorischer Zellen Hemmung der Zellmigration Hemmung chronischer und/oder akuter Entzündung bei Autoimmunerkrankungen und Transplantationen 21 Rekombinante Entzündungsfaktoren / Rezeptoren Multivalente Fusionsproteine mit höherer Avidität Orale / Nasale Toleranzinduzierung 22 Immunsuppressiva - Biologicals Immunsuppressiva - Biologicals Biologicals (inkl. Monoklonale Antikörper) Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3) (Maus anti-cd3 Ak) Depletion von CD3+ Zellen (T Zellen) Organtransplantationen (1986) Rituximab (Rituxan )(Mausanti-CD20Ak) Depletion von B Zellen RA (MS, SLE) (2006, als Chemotherapeutikum seit 1997/98) Basiliximab (Chimärer Maus-Mensch anti-cd25 Ak) IL-2R (CD25) Organtransplantationen (1998) Daclizumab (Zenapax ) (Humanisierter Maus anti-cd25 Ak) IL-2R (CD25) Organtransplantationen (1997) Infliximab (Remicade ) (Chimärer Maus-Mensch anti-tnf Ak) RA, Morbus Crohn, Morbus Bechterew (ankylosing spondylitis) (1998) Etanercept (Enbrel ) (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein) RA, Morbus Bechterew (ankylosing spondylitis) (1998) Anakinra (Kinaret ) (IL-1ra, IL-1 Rezeptorantagonist) RA Supprimierend Cyclosporin Tacrolimus Muromonab-CD3 (anti-cd3 mab) Calcineurin Basiliximab (anti-il-2r mab) Daclizumab (anti-il-2r mab) Sirolimus / Rapamycin (Everolimus) TOR (targets of rapamycin) Ipilimumab (Yervoy /MDX-010) (Mensch anti-ctla4 Ak) Melanoma, Blasen- und Prostatakrebs (2011) Pembrolizumab (Keytruda ) (Mensch anti-pd-1 Ak) Melanoma (2015) 23 Aktivierend Hemmung der IL-2 Sythese Hemmung der Zellproliferation 24

7 Immunsuppressiva - Biologicals Vorteile: Hohe Spezifität Moderate Nebenwirkungen Hohe Erfolgsrate bei klinischen Studien Allgemein gute Verträglichkeit Gute Optimierungsmöglichkeiten Immunsuppressiva Rheumatoide Arthritis Beispiel Rheumatoide Arthritis (RA): Weltweit 0,5-1% der Bevölkerung Deutschland: ~ Menschen betroffen 3 x häufiger bei Frauen Meist zwischen dem Lebensjahr Nachteile: Herstellung und Behandlung ist mit hohen Kosten verbunden Klinische Anwendung bisher auf Oberflächenmolekühle beschränkt Verabreichung meist intravenös Grosses Molekulargewicht kann die Verteilung blockieren Limitierte Anwendung bei ZNS-Erkrankungen (z.b. MS) wegen unzureichender Überwindung der Blut-Hirn-Schranke Möglichkeit der Antikörperbildung schnellere Elimination Immunsuppressiva Rheumatoide Arthritis Immunsuppressiva Rheumatoide Arthritis Behandlungsmöglichkeiten: Basis-Therapeutika LWAR: Langfristig wirksame Antirheumatika Methotrexat (MTX) Vorlesung: Zytostatika (Worzfeld) Goldverbindungen Hydroxychloroquin (Anti-Malaria Therapie) NSAIDs Diclophenac, Ibuprofen Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann) Glucocorticoide Cortison und modernere Derivate (Prednison, Prednisolon) Kursteil: NSAIDs + Glucocorticoide (Hintermann) Traditionelle Immunsuppressiva Cyclosporin A Entzündung Knorpel-/ Knochenabbau Moderne Antirheumatika Therapeutische Antikörper (z.b. Infliximab) Andere Biologicals (z.b. Etanercept) Pharmazie in unserer Zeit 2005; Vol34(4),

8 Immunsuppressiva Rheumatoide Arthritis Schlüsselmoleküle: TNF Anti-TNF Therapie: Infliximab (anti-tnf Antikörper), Etanercept (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein) IL-1 Anti-IL-1 Therapie: Anakinra (IL-1R Antagonist) Perpetuation: Entzündung Autoaggressivität Immunsuppressiva Rheumatoide Arthritis Wirkspektrum: Schlüsselstellen der Immunpathogenese (RA TNF ) Wirksamkeit (ACR20/50/70): Placebo: ~20% ~5% ~1% Methotrexat (MTX): 17% 8% 2% Etanercept: 71% 39% 15% Etanercept + MTX: 59% 40% 15% Infliximab + MTX: 42% 21% 10% Allgemeine Nebenwirkungen: Moderate Immunsuppression Nachteile: Aufwendige Produktion und Qualitätskontrolle, Kosten (Infliximab: Euro / 1. Jahr; Etanercept: Euro / 1.Jahr) Spezifische Antikörper Destruktion: Pannusbildung Korpelabbau Knochenabbau 29 Pharmazie in unserer Zeit 2005; Vol34(4), Immunsuppressiva Rheumatoide Arthritis Etanercept (=Enbrel ): TNFR75-IgG1 Fusionprotein Rekombinant hergestellt (CHO-Zellen) Immunsuppressiva Multiple Sklerose (MS) Beispiel Multiple Sklerose: Weltweit 2,5 Millionen Menschen betroffen Deutschland: ~ Menschen betroffen 2 x häufiger bei Frauen Meist zwischen dem Lebensjahr Fusion von TNFR75 (Mensch) und IgG1-Fc (Mensch) Aminosäurensequenz ist zu 100% Mensch Trotzdem werden anti-tnfr75-igg1 Antikörper gebildet Schnellere Elimination Höhere Dosierung nötig um Effekt zu erreichen 31 Autoimmunerkrankung; Chronische Entzündung des ZNS Multiple Demyelinierungsherde im gesamten ZNS Hauptzielantigen in Myelinschicht: Myelin basic protein (MBP) 32

9 Immunsuppressiva Multiple Sklerose (MS) Immunsuppressiva Multiple Sklerose (MS) Behandlungsmöglichkeiten: Symptome: Sehstörung, Empfindungsstörungen, Schmerz, Lähmungserscheinungen, spastische Lähmungen, Schwindel, Störung der Blasen- und Darmfunktion, kognitive und psychische Störungen, Demenz 33 Cladribin (Purinanalog) - Zytostatikum; blockiert Adenosindeaminase und hemmt die DNA/RNA-synthese Glucocorticoid-Therapie - Vor allem zur Behandlung akuter Schübe Glatirameracetat (Copaxone ) Basistherapie - Gemisch der Aminosäuren Glutaminsäure, Leucin, Alanin und Tyrosin (GLAT) im Verhältnis 14%, 34%, 43%, und 9% - Ähnlichkeit zur Zusammensetzung des immundominanten B Zell Epitops des myelin basic protein (MBP) verminderte Bindung von Anti-MBP-Antikörpern IFN- Basistherapie - Blockiert Auswanderung von Lymphozyten aus den Lymphknoten - Vermindert die Lymphozytenmigration durch die Blut-Hirn-Schranke - Hemmt die Proliferation Antigen-präsentierender Zellen - Vermindert die Bildung von Th17-Zellen - Verstärkt die Apoptose von Th17-Zellen FTY720 (Fingolimod ) Behandlung der Eskalation - Sphingosinanalog blockiert Lymphozytenauswanderung aus den Lymphknoten Natalizumab (Anti-VCAM Antikörper) Behandlung der Eskalation - Blockiert Transmigration von Lymphozyten ins ZNS 34 Immunsuppressiva Typ 1 Diabetes (T1D) Beispiel Typ 1 Diabetes: Immunsuppressiva Typ 1 Diabetes (T1D) Typ 1 Diabetes: 5 10% aller Diabeteserkrankungen, Ausbruch v.a. bei Kindern und Jugendlichen Absoluter Insulinmangel Patienten mit einem Typ 1 Diabetes sterben ohne Insulingabe Autoimmunkrankheit Immunsystem zerstört Zellen des Pankreas Diabetes Atlas der International Diabetes Federation (IDF) Im Jahr 2012: leiden mehr als 371 Millionen Menschen an Diabetes ist die Anzahl der Diabetiker in jedem Land ansteigend bleibt die Hälfte aller Diabetes Erkrankungen undiagnostiziert sterben Menschen an Diabetes werden mehr als 471 Milliarden US$ zur Behandlung ausgegeben 35 Typ 2 Diabetes: ~90% aller Diabeteserkrankungen, urspünglich Altersdiabetes heute immer mehr Kinder und Jugendliche betroffen Verbindung zum metabolischen Sydrom Relativer Insulinmangel Insulinsekretionsstörung & Insulinresistenz Patienten mit einem Typ 2 Diabetes bleiben oft jahrelang undiagnostiziert Kursteil: Antidiabetica (Meyer zu Heringdorf/Radeke) Undiagnostizierter / ungenügend behandelter Diabetes führt zu ernsthaften Komplikationen (Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Fuss Syndrom, Kardiovaskuläre Probleme, Herzinfarkt, Schlaganfall) 36

10 Immunsuppressiva Typ 1 Diabetes (T1D) Langerhans sche Insel Insulin -Zell Masse / Insulinproduktion Genetische Prädisposition Anti-Inselzell Antikörper Infiltration autoaggressiver Zellen Prediabetische Phase Klinischer T1D (Erhöhter Blutzuckerspiegel) Monate - Jahre Umweltfaktoren 37 Immunsuppressiva Typ 1 Diabetes (T1D) Behandlungsmöglichkeiten: A) Symptombekämpfung Insulin (Injektion, Pumpen) Regulation des Blutzuckerspiegels Symptombekämpfung, keine Heilung! Pancreas / Inselzelltransplantation Ersatz der Zerstörten β-zellen Symptombekämpfung, keine Heilung! Problem : Insulin funktioniert sehr effektiv; Nebenwirkungen anderer herkömmlicher Immunsuppression überwiegen den zusätzlichen Therapieerfolg; Immunsuppressiva nur bei Organtransplantationen (z.b. Niere) Langzeit Schäden: Herz/Kreislauf-Probleme; Bluthochdruck: - Nach Jahren sind fast alle Diabetiker betroffen - Hirnschlag und Herzinfarkt sind Haupttodesursachen bei Diabetikern Retinopathie: - Nach Jahren sind fast alle Diabetiker betroffen; Extremfall: Erblindung - Ursache: Schädigung kleiner Blutgefässe in der Netzhaut (Mikroaneurismen) Neuropathie: - Nach Jahren 60% aller Diabetiker betroffen; Extremfall: Amputationen - Ursache: Demyelinisierung Diabetische Nephropathie: - Diabetes ist die Hauptursache schwerer Nephrophatien 38 - Ursache: Vermehrte Matrixablagerung in den Glomeruli Immunsuppressiva Typ 1 Diabetes (T1D) Behandlungsmöglichkeiten: A) Symptombekämpfung Künstlicher Pankreas: - Kombination einer Insulin-Pumpe, einem Blutzuckermessgerät/sensor und Computerprogramm, das alle 15 min eine optimale Insulindosis abgibt Immunsuppressiva Typ 1 Diabetes (T1D) Behandlungsmöglichkeiten: B) Heilung Klinische Studien (Etiologie): - DAISY Trial: Genetische Empfänglichkeit & Zusammenhang mit Infektionen - TEDDY Trial: Zusammenhang mit Umwelteinflüssen - TRIGR Trial: Zusammenhang mit Ernährung/Muttermilch - The Lancet Diabetes & Endocrinology (Haider et al. 2014): 70 Single hormone AP 60 Dual hormone AP Conv. Pump Klinische Studien (Behandlung): - ENDIT Trial: Behandlung mit Nikotinamid (Reduktion von NO und freier Radikale) - Anti-CD3 Antikörper (Muromonab-CD3 / OKT3; Otelixizumab; Teplizumab) - Vitamin D-Gabe - T1D Prevention Study: Intranasal-Insulin Trial - Transfer von regulatorischen Zellen (DC oder Tregs) - Moderne Inselzellantigen-spezifische Immunsuppression - Vermehrt auch Kombinationstherapien 10 0 Time in range (%) Hypoglycaemic events Hypoglycaemic events at might 39 40

11 Immunsuppressiva Typ 1 Diabetes (T1D) Immunsuppressiva Typ 1 Diabetes (T1D) Therapie mit Anti-CD3 Antikörper (humanisiert, nicht mitogen, Fcmutiert); i.v. an 6 aufeinander folgenden Tagen (erste Dosis 24 mg, folgende 6 mg) T-Zell Depletion durch anti-cd3 Therapie öffnet Fenster für eine gezielte Induktion/Expansion von Antigen-spezifischen, regulatorischen T-Zellen (Tregs) Keine Behandlung Typ 1 Diabetes -Zell-Zerstörung Inselzell Antigene 1 to 2 Jahre Anti-CD3 alleine Kombinationatherapie: Anti-CD3 + nasale Antigene 41 Zeit 42 Typ 1 Diabetes (T1D) Mögliche Zweittherapien: Antigen unspezifisch: Blockade der Zellmigration durch Neutralisierung von Chemokinen / Chemokinrezeptoren oder Adhesionsmolekülen Gabe immunmodulierender Substanzen mit immunsuppressiver Eigenschaft (Vitamin D) Antigen spezifisch: Orale / nasale Gabe des Antigens Orale / nasale Toleranz Verabreichung probiotischer Bakterien, welche das Antigen exprimieren (Lactococcus lactis) Transfer von unreifen, Antigen-beladenen APCs, welche preferentiell regulatorische T Zellen aktivieren Typ 1 Diabetes (T1D) Mögliche Zweittherapien: Antigen unspezifisch: Blockade der Zellmigration durch Neutralisierung von Chemokinen / Chemokinrezeptoren oder Adhesionsmolekülen Gabe immunmodulierender Substanzen mit immunsuppressiver Eigenschaft (Vitamin D) Antigen spezifisch: Orale / nasale Gabe des Antigens Orale / nasale Toleranz Verabreichung probiotischer Bakterien, welche das Antigen exprimieren (Lactococcus lactis) Transfer von unreifen, Antigen-beladenen APCs, welche preferentiell regulatorische T Zellen aktivieren 43 44

12 Immunsuppressiva Zytostatika Glucocorticoide NSAIDs IL-2 Hemmer Spezifische Antikörper Gruppen von Zellteilung Entzündung Immunzellen Immunzellen Nebenwirkungen Wachstumshemmung Spezifische Regulation Antigenspezifische Immunzellen 45 Immunsuppressiva Beispiel TGN1412 Anti-CD28 Antikörper: Klinische Studie (Phase I) mit einem superagonistischen Anti-CD28 Antikörper an gesunden Probanden (TeGenero Immunotherapeutics 2006) Preklinische Studien: TGN1412 stimuliert CD28 und aktiviert regulatorische T Zellen Immunsuppression Unerwartete Ergebnisse der Phase I Studie: Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) / Zytokin-Sturm 90 min nach TGN1412-Gabe (iv) hatten alle 6 Probanden eine systemische Entzündung, massive Expression von Zytokinen (starke Kopfund Muskelschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen, Erythema, Vasodilatation, Hypotonie, Tachycardia) Zytokin-Sturm Std: Zelluläre Infiltration der Lunge (Lungenschädigung und Atemnot), Nierenversagen, Leberschädigung, intravaskuläre Koagulation, Lymphopenie, Monozytopenie Multiorganversagen, Kreislaufkollaps, Koma Behandlung mit Immunsuppressiva: Prednisolon, Daclizumab (Anti-IL-2 Antikörper), Ranitidin (Antihistaminikum) Probanden überleben; 46 teilweise schweren Folgeschäden (Finger/ Zehenamputationen) Immungleichgewichte Immunsuppressiva und Biologicals Regulatorische Mechanismen (Tregs, Zytokine) Regulatorische Mechanismen (Tregs, Zytokine) Tumortherapie Autoimmunkrankheiten Chronische Entzündungen Tumorerkrankungen Destruktive Mechanismen (Aggressive T Zellen, Zytokine) Immunsuppression Destruktive Mechanismen (Aggressive T Zellen, Zytokine) 47 Ziele der Vorlesung: Was ist die Strategie in der Bekämpfung chronischer Entzündungen und Autoimmunerkrankungen? Unterscheidung von autoaggressiven Zellen und normalen Zellen; Versuch die Proliferation spezifisch zu hemmen und damit die Nebenwirkungen zu minimieren Welche Klassen von Immunsuppressiva gibt es? Wie wirken Immunsuppressiva? Was sind Biologicals? Welche Nebenwirkungen können entstehen durch die Wirkungsweise dieser Medikamente? Unspezifische Breitband -Proliferationshemmer (z.b. Methotrexat) bis zu hochentwickelten, spezifischen Wirkstoffen (z.b. Biologicals, Treg-Induktoren) Beispiele: Rheumatoide Arthritis (RA), Multiple Sklerose (MS), Typ 1 48 Diabetes (T1D)