Einführung in Neuronendynamik

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1 Einführung in Neuronendynamik Alina Bleier 18. Mai 2013 Bachelorseminar Biomedizinische Modellierung und Modellreduktion, SoSe 2013 Fachbereich Mathematik und Informatik, Institut für Numerik und Angewandte Mathematik, Universität Münster 1

2 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung Biologische Grundlagen Das Neuron Entstehung des Potentials einer Nervenzelle Aktionspotential Das Hodgkin-Huxley-Modell Physikalische Grundlagen Herleitung des Hodgkin-Huxley-Modells Die Kabelgleichung Dynamische Systeme und Neuronendynamik Eindimensionale Gleichungen Bifurkationen Bistabilität und Hysterese Zweidimensionale Systeme Der Phasenraum Ein Beispiel Oszillationen Lokale Bifurkationen Globale Bifurkationen Geometrische singuläre Störungstheorie Einzelne Neuronen Reduzierte Modelle Bursting Oscillations

3 1 Einleitung Dieser Seminarvortrag ist eine Einführung in die mathematischen Grundlagen der Neurowissenschaften. Dem vorangestellt ist eine kurze Wiederholung der notwendigen biologischen und physikalischen Grundlagen. Zentrales Modell ist das Hodgkin-Huxley-Modell, das als vierdimensionales System partieller Differentialgleichungen die Aktivität einzelner Neuronen modelliert. Da dies in voller Allgemeinheit einen großen Rechenaufwand hervorruft, versucht man mit Hilfe verschiedener Methoden die Anzahl der Gleichungen zu reduzieren oder zu vereinfachen. Dazu benötigt man Bifurkationstheorie und insbesondere auch die anschauliche Phasenraummethode, mit der man qualitativ Lösungen beschreiben kann, ohne rechnen zu müssen. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die singuläre Störungstheorie, mit deren Hilfe man die natürlich auftretenden verschiedenen Zeitskalen nutzen kann, um das Modell wesentlich zu vereinfachen. Das Ziel des Vortrags ist, die sogenannten bursting oscillations zu erklären. Diese durchaus komplizierte Neuronenaktivität ist eine Lösung eines vereinfachten Hodgkin-Huxley-Modells und ist qualititativ erklärt. 1.1 Biologische Grundlagen Der menschliche Körper informiert sich mit Hilfe der Sinnesorgane und des Nervensystems über seine Umwelt. Die Sinneszellen setzen dabei die Reize aus der Umgebung in elektrische Signale um, für deren Weiterleitung die Nervenzellen zuständig sind. Innerhalb der Zellkörper und an den Kontakten zwischen den Neuronen kann es zur Verarbeitung der aufgenommen Information kommen, insbesondere spielt das Zentralnervensystem, bestehend aus Gehirn und Rückenmark, dabei eine entscheidende Rolle Das Neuron Die Nervensystem besteht aus vielen einzelnen Nervenzellen bzw. Neuronen, die untereinander meist chemisch, seltener elektrisch Signale weiterleiten und verarbeiten. Ein Neuron ist im Wesentlichen wie folgt aufgebaut: Das Soma (Zellkörper) mit Dendriten enthält fast alle Organellen. Die Dendriten, die als kurze und sich stark verjüngende Zellfortsätze vom Zellkern ausgehen, nehmen Erregungen auf und leiten sie in Richtung des Zellkerns. Sie grenzen oft an die synaptischen Endköpfchen anderer Axone. Das Axon ist ein oft sehr langer Fortsatz des Neurons, das zur Weiterleitung des Signals an andere Zellen dient. Es entspringt aus dem Axonhügel und hat einen nahezu gleichbleibenden Durchmesser. An seinem Ende kann sich das Axon in Seitenäste verzweigen. Die Synapse ist die Übertragungsstelle zwischen zwei Neuronen und besteht aus drei Teilen: der präsynaptischen Membran des Endköpfchens (als Teil des Axons), dem Synapsenspalt und der postsynaptischen Membran (die zur Soma oder zur nachgeschalteten Muskelzelle führt). Hier findet die Übertragung des Aktionspotenzials einer Zelle auf die nächste statt. 3

4 Entscheidend für die Übertragung von Informationen von Sinneszellen an das Zentralnervensystem ist die Auslösung von Aktionspotenzialen, einer Auslösung eines elektrochemischen Vorgangs oberhalb eines bestimmten Potentials. Um diese Übertragung zu erklären muss ich jedoch erst einige Begriffe einführen Entstehung des Potentials einer Nervenzelle Jede Zelle ist von einer Membran umgeben, die aus einer sogenannten Lipiddoppelschicht besteht. Diese Lipidschicht ist hydrophob und nur selektiv permeabel. Kleine ungeladene Atome wie O 2 oder CO 2 können sie jedoch passieren und diffundieren durch die Membran. Größere Moleküle und insbesondere geladene Ionen können die Membran zunächst nicht passieren. Diese müssen durch Transport- oder Kanalproteine von der einen Seite der Membran auf die andere transportiert werden. Transportproteine binden sich an die Membran und ermöglichen den Transport durch eine Veränderung der Lipiddoppelschicht, so zum Beispiel für Aminosäuren. Kanalproteine formen kleine hydrophile Poren in der Membran, durch die die Ionen durch Diffusion gelangen können. Die meisten Kanalproteine lassen nur anorganische Ionen durch und man nennt sie Ionenkanäle. Sowohl die inter- als auch die extrazelluläre wässrige Lösung enthält Ionen von gelösten Salzen, so zum Beispiel NaCl oder KCl, die in ionisierter Form vorliegen, das heißt Na +, K + und Cl. Hierbei unterscheiden sich die Konzentrationen der einzelnen Ionen zwischen Zellinnerem und -äußerem. Die Konzentration von Na + und Ca 2+ ist im Inneren größer, die von K + im Äußeren. Moleküle wandern nun von Lösungen höherer Konzentration in solche mit geringerer. Jeder Weg durch die Membran, der ohne Proteine für die Ionen geöffnet ist, wird leak channel genannt, welcher keine Energie verbraucht. Ein Kanal mit aktivem Transport erfordert Energie (in Form von ATP), er befördert Ionen von geringer Konzentration in höhere. Das wichtigste Beispiel dafür ist die Natrium-Kalium-Pumpe, die 3Na + aus und 2K + in die Zelle transportiert, beschrieben durch folgende Gleichung: AT P + 3Na + i + 2Ka + e ADP + P i + 3Na + e + 2Ka + i Ein weiteres Beispiel ist die Calciumpumpe. Die Nernst-Gleichung ist eine wichtige Gleichung, die die Spannung zwischen zwei Lösungen angibt, in denen gleiche Ionen mit unterschiedlicher Konzentration gelöst sind. Beide Lösungen sind jedoch elektrisch neutral über andere Ionen. Dann gilt für die Spannung zwischen der Membraninnen- und außenseite: V s = RT ZF ln [S o] [S i ], wobei R die universelle Gaskonstante, F die Faraday-Konstante und T die absolute Temperatur sind. Z ist die Ladungszahl des betrachteten Ions und S o die äußere und S i die innere Konzentration ist. Über diese Gleichung kann man anschließend das Ruhemenbranpotential eines Neurons messen bzw. direkt berechnen. Es ergibt sich ein Wert von -60 bis -70 mv für ein Neuron. Es ist formal das Potential an erregbaren Zellen, die nicht angeregt sind. 4

5 1.1.3 Aktionspotential Zurück zum Aktionspotential: Die Dendriten einer Nervenzelle empfangen nun Signale von anderen Nervenzellen (oder Zellen, die Reize von außerhalb aufnehmen, wie zum Beispiel Sehzellen im Auge). Diese Signale, feine elektrische Impulse, erreichen die Zelle in einem speziellen Bereich des Somas, dem Axonhügel. Die kombinierte Erregung des Axonhügels löst nun, wen ein bestimmtes Potential überschritten wird, ein sogenanntes Aktionspotential aus. Wäre die Membran nun ein gewöhnlicher Leiter, so würde sich das elektrische Signal entlang der Plasmamembran abschwächen. Dies ist jedoch nicht der Fall und die sogenannte Alles-oder-Nichts-Weiterleitung wird durch die Natrium- und Kaliumkanäle sichergestellt. Dieses zu modellieren ist die zentrale Fragestellung dieses Vortrages. Eine Erhöhung des Potentials der Zelle wird Depolarisation genannt, die Abschwächung Hyperpolarisation. Ersteres ermöglicht ein Aktionspotential, zweites verhindert es. Wenn die Depolarisation nun eine Schwelle überschreitet, dann öffnen sich die Natriumkanäle an einer Seite durch die Änderung der Spannung und die Na + -Ionen diffundieren in die Zelle. Dieser Fluss von positiven Ionen verstärkt die Depolarisation und schließt die Natriumkanäle für eine gewisse Zeit, die Refraktionszeit (in der kein neues Aktionspotential ausgelöst werden kann). Dadurch öffnen sich dann die Kaliumkanäle an einer Seite, sodass K + in die Zelle fließen. Dies löst dann fortlaufend wieder neue Natriumkanäle aus und diese wieder Kaliumkanäle über die gesamte Länge des Axons. Das Potential bewegt sich also entlang der Membran fort, ohne abgeschwächt zu werden. Am Ende des Axons, dem nerve terminal, gibt dies nun ein Signal über den synaptischen Spalt an die nächste Zelle mittels Ionenfluss (in den meisten Fällen). 2 Das Hodgkin-Huxley-Modell Die Ausbreitung des Aktionspotenzials entlang des Axons zu modellieren ist die zentrale Fragestellung, die auf das Hodgkin-Huxley-Modell führt. Der Ansatz für dieses Modell verwendet elektrische Stromkreise. Dazu wiederhole ich die grundsätzlichen physikalischen Gesetze und führe die Konstanten ein. 2.1 Physikalische Grundlagen Das Coulombsche Gesetz beschreibt die Kraft F, die zwei geladene Teilchen mit (positiven) Ladungen q 1 und q 2 mit Abstand r aufeinander ausüben: F = 1 q 1 q 2 4πε 0 r 2 ε 0 ist die Permittivität des Vakuums. Die Einheit der Ladung ist C, benannt nach Coulomb. Die Definition der Einheit C hängt eng mit der von ε 0 zusammen: 1 = Nm2 4πε 0 C 2 5

6 Die Ladung eines Elektrons ist e, wobei e = C die Elementarladung (Ladung eines Protons) ist. Die elektrische Spannung U wird in Volt gemessen und ist als Potentialdifferenz zwischen zwei Punkten definiert. Ein Volt Potentialdifferenz entspricht der Energie von einem Joule, die man benötigt, um ein Coulomb Ladung von dem einen in den anderen Punkt zu bewegen. Die Stromstärke I ist der Fluss von elektrischer Ladung q, bzw. deren zeitliche Änderung: I = dq dt Positive Ladung ist hierbei so definiert, dass sich postive Ladungsträger vom postiven Pol weg zum negativen Pol der Batterie bewegen, also bewegen sich Elektronen in genau die entgegengesetzte Richtung. Positive Ladungsträger sind hierbei zum Beispiel postiv geladene Ionen wie K +. Die Einheit von der elektrischen Stromstärke ist Ampere, kurz A: ein Ampere ist der Fluss von einem Coulomb pro Sekunde. Das Ohmsche Gesetz besagt, dass das Verhältnis vom Spannung U zur Stromstärke I konstant R ist, genannt elektrischer Widerstand: R = U I R wird in Ohm gemessen, wobei Ω = 1V 1A. Leiter, die das Ohmsche Gesetz erfüllen, heißen ohmsch, jedoch erfüllt nicht jeder Leiter das Ohmsche Gesetz. Die meisten Neuronen sind nicht-ohmsch. Die Größe 1 R heißt elektrische Leitfähigkeit. Die Kapazität ist die Fähigkeit eines elektrischen Bauteils in einem Stromkreis, Ladung zu speichern. Dieses Bauteil heißt Kondensator und man definiert die Kapazität C: C = q U wobei q die gespeicherte Ladung und U die Potentialdifferenz zwischen den Kondensatorplatten ist. Die Einheit der Kapazität ist Farad, kurz F : 1F = 1C 1V Später modellieren wir eine Zellmembran als Kondensator mit der Lipiddoppelschicht als Dielektrikum zwischen Zellinnen- und -außenraum. Es sollte hierbei klar sein, dass niemals ein Strom über den Kondensator fließt, auch wenn das elektrische Feld zwischen den Platten ist. Jedoch ändert sich die Kapazität des Kondensators, wenn sich die Spannung U im Stromkreis ändert. Da nun I = dq dt und die Ladung auf dem Kondensator q = CV ist, beträgt der Stromfluss über den Kondensator: I = C du dt auch wenn dort kein Strom über den Kondensator "fließt". Der Stromfluss wird über eine Verschiebung der Ladung von der einen auf die andere Platte durch den gesamten Stromkreis realisiert. Die Kirchhoffschen Gesetze sind wichtige Zusammenhänge für Stromstärke und Spannung in elektrischen Stromkreisen: 6

7 1. Die algebraische Summe von allen Strömen, die zu einem Knoten hin- oder von diesem wegfließen, ist Null. Hierbei ist ein Strom positiv, wenn er zum Knoten fließt, und negativ, wenn er davon wegfließt. 2. Die algebraische Summe von allen Spannungsquellen und Spannungsabfällen (wie zum Beispiel an einem Kondensator oder Widerstand) entlang eines geschlossenen Stromkreises ist Null. Einfache Beispiele für die Anwendung sind die Reihen- und Parallelschaltung. Bei der Reihenschaltung gilt nun mit Kirchhoff und Ohm: E IR 1 IR 2 = 0. Wenn der Gesamtwiderstand nun R ist, dann gilt also nach Ohm E = IR, also ist R = R 1 + R 2. Im Gegensatz dazu gilt bei der Parallelschaltung: I 1 = U R 1, I 2 = U R 2 und R = U I, wobei I = I 1 + I 2 und damit folgt 1 R = 1 R R Herleitung des Hodgkin-Huxley-Modells Nun modellieren wir im ersten Ansatz ein Axon und dessen Ionenkanäle durch die in dem Bild beschriebene Schaltskizze. Links (bei A) haben wir einen Strom i, rechts (B) wird die Spannung gemessen. C ist der Kondensator, er steht für die Kapazität der Axonmembran. Der Widerstand R gibt den Gesamtwiderstand der Ionenkanäle des Axons an. Anschaulich ist der obere Leiter die Innenseite der Zellmembran, die untere Linie die Außenseite. Jetzt gilt mit den Ohmschen und Kirchhoffschen Gesetzen: I R = U R, I C = C du dt und damit ir = (I R + I C )R = U + RC du dt. Die Lösung dieser Differentialgleichung erhält man mit Hilfe der Separation der Variablen und es gilt: U(t) = ir(1 e t RC ) Die Spannung wird also nicht sofort ir, wie es ohne Kondensator der Fall wäre, sondern startet bei 0 Volt und wächst dann an bis zu ir für t. Das nächste Bild beschreibt ein präziseres Modell. Es differenziert zwischen Kalium- und Natriumkanälen und dem sogenannten leak channel. Der leak channel fasst alle Ströme von Na + und K +, die nicht durch die Kanäle, sondern durch Löcher in der Membran diffundieren und alle anderen Ionen wie Cl zusammen. Zur Vereinfachung fassen wir alle Ionenkanäle gleicher Art zu einem zusammen. Die Lipiddoppelschicht, die das Axon umgibt, wird durch einen einzelnen Kondensator modelliert. Die Richtungen der Kondensatoren erklären sich wie folgt: 7

8 Da die Konzentration von K + im Inneren der Zelle größer ist als außen, gehen wir davon aus, dass die Kaliumionen nach außen wandern. Deshalb ist der Kondensator oben positiv und unten negativ geladen und ruft eine Kraft E K hervor, die auf die Ionen wirkt. Dies gilt umgekehrt für Na +, also unten positiv und oben negativ. Für den leak channel wiederum gilt das gleiche wie für K +. g K, g Na und g L stehen hierbei für die Leitfähigkeiten der jeweiligen Kanäle (siehe Bild). Jetzt erhält man mit den Kirchhoffschen Gesetzen: du I m = C m dt + I K + I Na + I L wobei U das Aktionspotential und I m die Stromstärke ist, die in das Axon gelangt. Mit der Annahme, dass der leak current ohmsch ist, erhalten wir I L = g L (U E L ), g L konstant. E L ist das Ruhemembranpotential für diesen Kanal. Für die Leitfähigkeiten der Natrium- und Kaliumkanäle erhält man keine konkrete Funktion aus der Biologie, deshalb sind sie allgemein Funktionen, die von U und t abhängen. Also gilt: I K = g K (U, t)(u E K ), I Na = g Na (U, t)(u E Na ), wobei auch hier E K und E Na das Ruhemenbranpotentiale für die jeweilgen Kanäle sind. Also kann man insgesamt schreiben: I m = C m du dt + g K(U, t)(u E K ) + g Na (U, t)(u E Na ) + g L (U E L ) Hier haben Hodgkin und Huxley, nach denen das folgende Modell benannt ist, angesetzt und Experimente an den Axonen von Riesentintenfischen gemacht. Diese sind besonders geeignet, da die Axonen recht groß im Durchmesser sind. Sie haben verschiedene Spannungen angelegt und die Stromstärke gemessen. Mithilfe einiger Annahmen über die Beschaffenheit der Natrium- und Kaliumkanälel, die sie als Biologen gut kannten, haben sie dann folgende Gleichungen vorgeschlagen: g K (U, t) = n 4 g K, g Na (U, t) = m 3 hg Na (1) Hierbei sind n, m und h die sogenannten Gatingvariablen und g K = max g K sowie g Na = max g Na. Man vernachlässigt in diesem Modell g L. Die Gatingvariablen erfüllen nun folgende lineare kinetische Gleichungen: dn dt = α n(1 n) β n n, dm dt = α m(1 m) β m m dh dt = α h(1 h) β h h Aus ihren Messungen haben sie die Koeffizienten bestimmt: (2) 8

9 U + 10 α n (U) = 0, 01 e ( U+10)/10 1 β n (U) = 0.125e U/80 U + 25 α m (U) = 0, 1 e ( U+25)/10 1 β m (U) = 4e U/18, α h (U) = 0, 07e U/20, β h (U) = 1 e ( U+30)/ Diese Gleichungen heißen Hodgkin-Huxley-Gleichungen. Zusammengenommen sind sie ein System von vier nichtlinearen partiellen Differentialgleichungen in den Variablen U, n, m und h. Interessant in der Anwendung sind Lösungen dieser Gleichungen, die zum Beispiel periodische oder Wellenfunktionen sind. Dies ist auch Bestandteil aktueller Forschung. 2.3 Die Kabelgleichung Um das Hodgkin-Huxley-Modell zu vereinfachen, gehen wir davon aus, dass das Axon ein langer, dünner Zylinder mit Radius a ist. Das Innere des Zylinders (das Zytoplasma) ist eine ionische Flüssigkeit, die Strom leitet, die man core conductor nennt. Außerhalb der Zelle befindet sich interzelluläre, ebenfalls ionische Flüssigkeit, die hier zunächst als Leiter ohne Widerstand modelliert wird. Wir führen folgende Bezeichnungen ein: r i = axialer Widerstand des core conductors, Ω cm R i = spezifischer axialer Widerstand des core conductors, Ω cm r m = Membranwiderstand, Ω cm R m = spezifischer Membranwiderstand,Ω cm 3 F c m = Membrankapazität, cm C m = spezifische Membrankapazität, F cm 3 Zwischen diesen Größen gibt es einige Zusammenhänge, die über die Definition der Größen schon klar werden. R i = πa 2 r i, R m = 2πar m, C m = c m (4) 2πa Die erste Gleichung zum Beispiel lässt sich veranschaulichen, wenn man r i als Widerstand einer Parallelschaltung von Widerständen R i betrachtet. Wir betrachten nun den core conductor entlang der x-achse, nehmen also an, dass der Strom nur in x-richtung fließt. Demnach ist die Spannung nur eine Funktion U = U(x, t). Jetzt gilt nach Ohm: U x = i ir i i i ist die interzelluläre Stromstärke. Zur Eindeutigkeit definieren wir den Fluss in positive x-richtung. Damit gilt: (3) 2 U i x 2 = r i i i x (5) 9

10 Wenn nun Strom aus oder in die Membran über eine Länge von x, dann steigt oder fällt die Stromstärke in diesem Intervall (siehe Bild). Sei nun i m der Fluss pro Längeneinheit. Mit den Bezeichnungen aus der Skizze ergibt sich: oder im Grenzübergang: i 2 i 1 = i m x i m = i i x. Kombiniert mit (5) ergibt das: 1 r i 2 U i x 2 = i m (6) Das Membranpotential ergibt sich als Differenz zwischen äußerer und innerer Spannung: U = U i Ue. Dies ist konstant, da wir annehmen, dass die extrazelluläre Flüssigkeit keinen Widerstand hat. Die nächste wichtige Annahme, die zur Kabelgleichung führt, ist, dass wir uns das Axon als Hintereinanderschaltung vieler identischer Stromkreise vorstellen, wie in der Figur zu sehen ist. Mit den Kirchhoffschen Gesetzen (vergleiche 2.2) gilt für i m : Mit Mit (6) ergibt das: i m = c m U t + U i U e r m r m 2 U r i x 2 erhalten wir die Kabelgleichung: Reskaliert mit X = x λ, T = = r mc m U t + U τ m = r m c m = R m Cm, λ = λ 2 2 U x 2 t τ m τm r i = τ U m t + U (7) erhalten wir: U t = 2 U x 2 U Die spezifische Stromstärke I m der Membran, hängt mit der Stromstärke i m über i m = 1πaI m zusammen. Damit kann man (6) in folgender Form geschrieben werden: a 2 U 2R i x 2 = I m (8) Wenn man für diesen Fall nun das Axon des Riesentintenfisches betrachtet, wie es Hodgkin und Huxley experimentell getan haben, und den leak current vernachlässigt, erhält man wie in 2.2: I m = C m U t + I K + I Na 10

11 Mit (8) gilt dann a 2 U 2R i x 2 = C U m t + g K(U, t)(u E K ) + g Na (U, t)(u E Na ) (9) Hierbei sind g K und g Na wie bei den Hodgkin-Huxley-Gleichungen. Die räumlichen Hodgkin-Huxley-Gleichungen besteht aus den Gleichungen (1) bis (3) und (9). 3 Dynamische Systeme und Neuronendynamik 3.1 Eindimensionale Gleichungen Dieses Kapitel und das nächste geben eine informelle Einführung in Dynamische Systeme für nichtlineare gewöhnliche Differentialgleichungen. Lösungen dieser Gleichungen, periodische oder stationäre Zustände, lassen sich als geometrische Objekte im sogenannten Phasenraum darstellen und verstehen. Da man normalerweise für nichtlineare Gleichungen keine analytischen Lösungen angeben kann, ist es sehr hilfreich und oftmals auch viel einfacher, die Lösungen im Phasenraum zu diskutieren. Ein einfaches Beispiel soll dies verdeutlichen: dx dt = x x3 f(x) Diese Gleichung lässt sich im Übrigen durch Separation der Variablen analytisch lösen, jedoch ist aus der gewonnenen Lösung nicht unbedingt klar, wie sich das System verhält. Da dies ein Anfangswertproblem ist, gibt man einen Wert, zum Beispiel bei x = 0, vor, das heißt x(0) = π. Nun schaut man sich im Phasenraum das Verhalten des Systems für lange Zeit, also t, an. Man stellt sich jetzt die Lösung x(t) als die Position eines sich bewegenden Teilchens entlang der x-achse zur Zeit t vor. Die Differentialgeichung gibt nun die Geschwindigkeit des Teilchens zur Zeit t an, also x (t) = f(x). Gilt also f(x(t)) > 0, so bewegt sich das Teilchen nach rechts, wenn f(x(t)) < 0, nach links. Mit dem Startwert x(0) = π erhält man f(π) = π π 3 < 0, also bewegt sich das Teilchen erst nach links, so lange, bis es den Fixpunkt bei x = 1 erreicht. Ein x heißt Fixpunkt, falls f(x) = 0 gilt. Diese Methode lässt einen das Verhalten in jeder Situation, unabhängig vom Startwert, verstehen. Die Differentialgleichung beschreibt die Geschwindigkeit an jedem Punkt x, gibt also ein Vektorfeld vor. Jeder Vektor zeigt dabei entweder nach rechts oder links (oder ist 0, falls man in einem Fixpunkt ist), je nachdem ob f(x) positiv oder negativ ist. Somit kann man das Verhalten des Teilchens anhand dieses Geschwindigkeitsvektorfeldes veranschaulichen. Zur qualitativen Beschreibung der Lösung reicht es daher vollkommen aus, ein Teilchen über die Zeit zu beobachten. Fixpunkte werden nun anhand ihrer Stabilität unterschieden. Ein Fixpunkt heißt stabil, wenn jede Lösung, die nahe dem Fixpunkt beginnt, für alle positiven Zeiten auch in der Nähe bleibt. Ein Fixpunkt heißt instabil, wenn er nicht stabil ist. In diesem Beispiel sind x = 1 und x = 1 stabil und x = 0 instabil. 11

12 Man kann so jede Art von skalarer Differentialgleichung (x = f(x)) untersuchen, unabhängig davon wie kompliziert f(x) wird. Lösungen kann man sich immer als Teilchen, die sich entlang der x-achse bewegen, vorstellen, die Richtung durch das Vorzeichen von f(x) vorgegeben. Jede Lösung muss dabei entweder einen Fixpunkt erreichen oder unbeschränkt werden für t ±. Ein einfaches und schnell einleuchtendes Kriterium für die Stabilität eines Fixpunktes ist das Vorzeichen von f. Ein Fixpunkt x 0 ist offenbar stabil, wenn f (x 0 ) < 0 und instabil wenn f (x 0 ) > 0. Aufpassen muss man für den Fall f (x 0 ) = Bifurkationen Bifurkationstheorie ist eine Theorie, die das Verhalten von Lösungen von Differentialgleichungen, die von einem Parameter abhängen, abhängig von diesem Parameter beschreibt. Als Experiment kann man sich zum Beispiel vorstellen, dass der Experimentator in der Lage ist, die angelegte Stromstärke zu variieren, um abhängig von der Stromstärke die Spannung zu messen (so wie es Hodgkin und Huxley bei den Axonen des Riesentintenfisches getan haben). Wenn man die injizierte Stromstärke über ein kritisches Level hinaus erhöht, ändert das Neuron sein Verhalten aus dem Ruhezustand heraus zur Auslösung eines Aktionspotentials durch Oszillationen. Der kritische Punkt ist der sogenannte Bifurkationsparameter bzw. Bifurkationspunkt. Ein solcher ist ein Punkt, an dem eine qualitative Änderung in der Natur der Fixpunkte stattfindet, wenn der Parameter variiert wird. Bifurkationstherorie kann (zusammen mit einem guten Modell) die Veränderung in der Dynamik des Systems gut erklären, vom Ruhezustand in den angeregten oszillierenden Zustand. Des Weiteren kann es den Punkt, an dem das Neuron beginnt zu oszillieren, vorhersagen, womit man sein Modell gut testen kann. Es gibt nur vier wichtige Arten von sogenannten lokalen Bifurkationen, von denen man drei mit eindimensionalen Gleichungen herleiten und erklären kann. Jede hiervon wird anhand eines einfachen Beispiels und einer Skizze erläutert. Der vierte Fall ist die Hopf-Bifurkation, welche beschreibt, wie stabile Oszillationen ansteigen wenn ein Fixpunkt seine Stabilität verliert. Diese Bifurkation verlangt mindestens ein zweidimensionales System und wird später behandelt. Sattelpunktbifurkation Das folgende Beispiel veranschaulicht die sogenannte Sattelpunktbifurkation: x = λ + x 2, λ R (10) λ ist hier ein fixierter Parameter. Man löst das System abhängig von λ, um zu verstehen, wie sich das System bei einer Änderung des Parameters selbst qualitativ ändert. Die Fixpunkte dieser Gleichung sind, abhängig von λ, die Nullstellen der rechten Seite. Ist λ < 0, dann hat (10) bei x = ± λ Fixpunkte. Für λ 0 hat die Gleichung nur einen Fixpunkt, nämlich bei x = 0. Für λ < 0 existieren keine Fixpunkte. Im nächsten Schritt untersucht man die Stabilität der Fixpunkt. Dafür schreiben wir kurz f λ (x) = λ + x 2 für die rechte Seite und betrachten die Ableitung: f λ (x) = 2x. Demnach ist der Fixpunkt λ stabil und + λ instabil. 12

13 Wir plotten nun die Fixpunkte x = ± λ in einem Bifurkationsdiagramm als Funktion des Bifurkationsparameter. Der obere Ast ist mit einer gestrichelten Linie gezeichnet, um zu verdeutlichen, dass diese Fixpunkte instabil sind. Die untere Hälfte wiederum ist mit einer durchgezogenen Linie gezeichnet, da die Fixpunkte hier stabil sind. Den Punkt (λ, x) = (0, 0) ist ein Bifurkationspunkt. Ein solcher ist ein Punkt, an dem eine qualitative Änderung in der Natur der Fixpunkte stattfindet, wenn der Parameter variiert wird. Charakteristisch für die Sattelpunktbifurkation ist, dass wenn sich der Bifurkationsparameter ändert, sich zwei Fixpunkte annähern, einer stabil, der andere instabil, und sich gegenseitig auslöschen. Transkritische Bifurkation Der zweite Typ ist die transkritische Bifurkation. Man betrachtet dazu die Gleichung: x = λx x 2 (11) x = 0 ist offenbar ein Fixpunkt für alle λ. Der zweite Fixpunkt ist bei x = λ. Um die Stabilität zu untersuchen definieren wir wieder f λ (x) = λx x 2. Es gilt nun f λ (x) = λ 2x, also ist der Fixpunkt x = 0 stabil für λ < 0 und instabil für λ > 0. x = λ ist stabil für λ > 0 und instabil für λ < 0. Diese sind wieder in der Grafik eingezeichnet. Charakteristisch für die transkritische Bifurkation ist der Austausch der Stabilität am Bifurkationspunkt (x, λ) = (0, 0), der Punkt, an dem sich die zwei Kurven kreuzen. Mistgabelbifurkation Der dritte Typ ist die Mistgabelbifurkation. Man betrachtet die Gleichung x = λx x 3 (12) Ist λ 0, dann hat die Gleichung einen Fixpunkt bei x = 0. Ist λ 0, so hat die Gleichung 3 Fixpunkte, wobei einer x = 0 ist und die anderen beiden x 2 = λ erfüllen. Wieder definieren wir f λ (x) = λx x 3 und bilden f λ (x) = λ 3x2. x = 0 ist somit für λ < 0 stabil und für λ > 0 instabil. Ist nun λ > 0, so sind beide Fixpunkte x = ± λ stabil. Das dazugehörige Bifurkationsdiagramm ist in der Figur gezeichnet. Es gibt eigentlich zwei Arten von Bifurkationen. Die obere Gleichung (12) ist der superkritische Fall. Der subkritische Fall ist x = λx + x 3 (13) Das Bifurkationsdiagramm ist in der Figur rechts. Hierbei ist x 0 = 0 ein Fixpunkt für alle λ. x 0 ist stabil für λ < 0 und instabil für λ > 0. Ist λ < 0, so gibt es zwei weitere Fixpunkte bei x 0 = ± λ, welche beide instabil sind Bistabilität und Hysterese An einem Beispiel einer skalaren Differentialgleichung erkläre ich nun Hysterese: x = λ + 3x x 3 (14) 13

14 Das zugehörige Bifurkationsdiagramm ist in Fig. 4 gezeigt. Die Fixpunkte liegen entlang der kubischen Linie x 3 3x λ = 0. Für λ < 2 gibt es drei, für λ > 2 einen Fixpunkt. Der obere und untere Ast der kubischen Linie sind stabil, der mittlere instabil. Für λ < 2 heißt λ auch bistabil. Es gibt zwei Bifurkationspunkte (bei (λ, x) = ( 2, 1) und (λ, x) = (2, 1)). Beide sind Sattelpunktbifurkationen. Wenn man nun den Parameter langsam ändert, beginnend bei λ = 0 und beim stabilen Fixpunkt x = 3. Wenn λ anwächst, bleibt (λ, x) nahe an dem unteren Ast der stabilen Fixpunkte. Überschreitet der Parameter nun den Wert λ = 2, dann überschreitet den Bifurkationspunkt bei (λ, x) = (2, 1). Die Lösung erreicht die Fixpunkte entlang des oberen Astes. Nimmt der Wert von λ bis zum Anfangswert λ = 0. Der Wert von λ hat den ursprünglichen Wert erreicht, der von x jedoch nicht. Dieses Verhalten heißt Hysterese. 3.2 Zweidimensionale Systeme Der Phasenraum Im vorherigen Kapitel haben wir eindimensionale Gleichungen als Bewegung von Teilchen in einem eindimensionalen Phasenraum betrachtet. Man kann das gleiche nun für höherdimensionale Differentialgleichungen in einem Phasenraum höherer Dimension machen. Die Dimension hängt dabei eng mit der Ordnung der ODE zusammen. Bahnen oder Trajektorien in höherdimensionalen Räumen können nun viel komplizierter sein als in einer Dimension, da es in einer Dimension nur die Bewegung nach rechts oder links gibt. Man führt ein zweidimensionales System ein, an dem man viele Techniken für höherdimensionale Gleichungen studieren kann. Das System sieht wie folgt aus: x =f(x, y) y =g(x, y) (15) f und g sind vorgegebene (genügend glatte) Funktionen. Der Phasenraum ist nun einfach die x-y-ebene. Ist nun (x(t), y(t)) eine Lösung von (15), dann definiert (x(t 0 ), y(t 0 )) für jedes t 0 einen Punkt im Phasenraum. Der Punkt ändert sich im Laufe der Zeit und so ergibt die gesamte Lösung eine Bahn bzw. Trajektorie im Phasenraum. Nicht jede gezeichnete Kurve im Phasenraum repräsentiert eine Lösung der Gleichung. Die Lösung wird durch die rechte Seite von (15) eindeutig charakterisiert, sie gibt den Geschwindigkeitsvektor zu jeder Zeit t vor, das heißt für (x 0, y 0 ) zur Zeit t gilt (x (t), y (t)) = (f(x 0, y 0 ), g(x 0, y 0 )) Ein Beispiel Betrachte das System x =y x 2 + x y =x y Man untersucht das System, indem man an einem fest gewählten Punkt (x 0, y 0 ) startet und den Phasenraum untersucht. 14

15 Der Phasenraum ist durch die rechten Seiten der Gleichungen bestimmt. Nun kann man ja nicht jeden Punkt / Vektor im Phasenraum einzeichnen, durch systematische Analyse lässt sich jedoch das qualitative Verhalten des Systems untersuchen. Als Erstes sucht man die Fixpunkte des Systems, das heißt, alle Punkte, bei denen die rechten Seiten 0 werden. In diesem Beispiel sind die Fixpunkte (0, 0) und (2, 2). Die Stabilität diskutieren wir später. Der nächste Schritt ist es, die sogenannten Isoklinen einzuzeichnen. Die x- Isokline sind die Punkte, wo x = 0 gilt, hier die Kurve y = x 2 x. Die y- Isokline dementsprechend für y = 0, hier die Kurve y = x. Fixpunkte sind dann logischerweise die Punkte, in denen sich die Isoklinen schneiden. Die Isoklinen teilen den Phasenraum nun in verschiedene Bereiche auf. Alle Vektoren in einer Region zeigen in die gleiche Richtung. In Region (I) zum Beispiel gilt x > 0 und y < 0. Jeder Vektor zeigt in den 4. Quadranten. Das Vektorfeld entlang einer Isokline muss horizontal oder vertikal sein. Man kann das Verhalten der Lösung, ausgehend von einem Startwert (x 0, y 0 ). Angenommen, (x 0, y 0 ) liegt in der Schnittmenge von (I) mit dem ersten Quadranten. Da das Vektorfeld in Richtung des vierten Quadranten zeigt, sinkt x(t) und wächst y(t). Jetzt gibt es drei Möglichkeiten: Die Lösung erreicht (a) Region (I), (b) Region (V) oder (c) bleibt in Region (I) für alle Zeiten t > 0. Offensichtlich bleiben in den Fällen (a) und (b) die Lösung in den Regionen (II) und (V). In jedem dieser Fälle erreicht die Lösung den Fixpunkt (2, 2) für t. Die Stabilität der Fixpunkte untersucht man nun, indem man das System durch ein lineares ersetzt, welches dieses am besten approximiert. Ist nun (x 0, y 0 ) ein Fixpunkt, dann ist das lineare System: x = f x (x 0, y 0 )(x x 0 ) + f y (x 0, y 0 )(y y 0 ) y = g x (x 0, y 0 )(x x 0 ) + g y (x 0, y 0 )(y y 0 ) (16) Das ist die Taylorentwicklung im Punkt (x 0, y 0 ). Die Stabilität der Fixpunkte hängt eng zusammen mit den Eigenwerten der Jacobimatrix in dem Fixpunkt. Wenn beide Eigenwerte negativen Realteil haben, dann ist der Fixpunkt stabil, ansonsten instabil. Im Beispiel sieht man mit diesem Kriterium sofort, dass (0, 0) instabil und (2, 2) stabil ist Oszillationen Wir sagen: eine Lösung (x(t), y(t)) ist periodisch, wenn ein T > 0 existiert mit (x(t + T ), y(t + T )) = (x(t), y(t)) für alle Zeiten t. Eine periodische Lösung stellt sich als geschlossene Kurve oder limit cycle im Phasenraum dar. Diese zu finden ist im Gegensatz zu Fixpunkten recht schwierig, da Fixpunkte lokale Phänomene sind, die numerisch berechnet werden können. Einige Methoden werden im folgenden erläutert Lokale Bifurkationen In diesem Kapitel wird die vierte zentrale Bifurkation vorgestellt, die Hopf- Bifurkation, die als einzige ein zweidimensionales System verlangt. Zunächst 15

16 geben wir ein notwendiges Kriterium für die Existenz eines Bifurkationspunktes im zweidimensionalen an. Betrachte dazu: x = f(x, y, λ) y = g(x, y, λ) (17) oder kurz in Vektorschreibweise mit wird das System zu u = (x, y) T und F (u, λ) = (f(x, y, λ), g(x, y, λ)) T u = F (u, λ). (18) Alles folgende ist unabhängig von der Dimension 2, jede andere höhere Dimension läuft analog. Sei nun u 0 ein Fixpunkt zum Parameter λ 0, also F (u 0, λ 0 ) = 0. Auch hier betrachten wir wieder die Jakobimatrix J von F in u 0. Wir nennen u 0 hyperbolischen Fixpunkt, wenn J keine Eigenwerte auf der imaginären Achse hat, das heißt von der Form ir. Das wichtige Resultat nun ist. dass wenn u 0 hyperbolisch ist, dieser Wert kein Bifurkationspunkt sein kann. Als notwendige Bedingung dafür, ein Bifurkationspunkt zu sein, kann nun gesagt werden, dass die Jakobimatrix nur rein imaginäre Eigenwerte hat (die andere Richtung gilt natürlich nicht). Wir beschreiben die Hopfbifurkation nun anhand eines Beispiels: x = 3x x 3 y y = x λ Der einzige Fixpunkt des Systems liegt bei (x, λ) = (λ, 3λ λ 3 ) für jedes λ. Diese Linie ist die x-isokline. Wenn man nun an den Fixpunkten linearisiert, sieht man sofort, dass der Fixpunkt stabil ist für λ > 1 und instabil für λ < 1. Für λ = 1 erhält man die lokalen Extremstellen des Graphen. An diesen Stellen sind die Eigenwerte der Jakobimatrix ±i. Wächst λ nun über -1, verliert der Fixpunkt seine Stabilität. Da die Eigenwerte komplex sind, bewegen sich die Trajektorien auf spiralförmigen Bahnen zum Fixpunkt (für λ < 1) und davon weg (λ > 1, aber nicht zu groß). Numerisch kann man dann berechnen, dass die instabilen Trajektorien einen stabilen limit cycle erreichen müssen. Die Amplitude des limit cycle geht gegen Null für λ 1. Dieses Beispiel ist eines für die Hopf-Bifurkation. Wenn der Bifurkationsparameter variiert wird, verliert ein Fixpunkt seine Stabilität, wenn die zugehörigen Eigenwerte die imaginäre Achse überschreiten. Das Hopf-Bifurkations- Theorem gibt präzise Bedingungen für die Existenz von periodischen Bahnen an. Das Beispiel hat zwei Hopf-Bifurkationen. Die zweite ist bei λ = +1 als lokales Maximum der x-isokline. Das zugehörige Bifurkationsdiagramm ist in der folgenden Figur gezeichnet. Wir plotten den maximalen Wert von x entlang der Lösung als Funktion von λ. Die Linie x = λ entspricht den Fixpunkten (gezeichnet wie vorher). Auch eine Hopf-Bifurkation kann sub- oder superkritisch sein. Im superkritischen Fall sind die limit cycles stabil und die Fixpunkte instabil (sie existieren 16

17 zum gleichen λ). Im superkritischen Fall ist es genau andersherum, also die limit cycles sind instabil und die Fixpunkte stabil Globale Bifurkationen Hopf-Bifurkationen sind lokale Phänomena, sie beschreiben die Entstehung von limit cycles in der Nähe eines Fixpunktes. Wenn der Bifurkationsparameter einen bestimmten kritischen Wert erreicht, erreicht der limit cycle den Fixpunkt und die Amplitude wird Null. Es gibt auch globale Mechanismen, durch die Oszillationen erzeugt oder zerstört werden können. Es ist zum Beispiel möglich, dass die Amplitude der Oszillationen größer als Null bleibt, die Frequenz jedoch nicht. Dies nennt man homoklinische Bifurkation. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass sich zwei limit cycles annähern, einer stabil, der andere instabil, und gegenseitig auslöschen. Dies ist die Sattelpunktbifurkation von limit cycles und ähnelt der Sattelpunktbifurkation von Fixpunkten, bei der sich zwei Fixpunkte annähern und auslöschen. Die Abbildung illustriert eine homoklinische Bifurkation. Für alle Werte des Bifurkationsparameters λ gibt es drei Fixpunkte, genannt l, m und u, der erste stabil, der zweite ein Sattelpunkt und der dritte instabil. Ist λ = λ 0 (abgebildet in der Mitte), dann existiert eine homoklinische Bahn, genannt λ h (t). Die Bahn liegt gleichzeitig in der stabilen und instabilen Mannigfaltigkeit des Fixpunktes m. ist λ < λ 0 (links im Bild), dan existiert keine periodische Bahn, ist λ > λ 0, dann existiert ein stabiler limit cycle, genannt p(t). Die Lösungen bewegen sich sehr langsam, wenn sie einen instabilen Fixpunkt passieren. Deshalb folgt, dass die Periode für λ > λ 0 sehr groß werden muss, wenn λ λ 0 erreicht. Die Natur der Fixpunkte ändert sich nicht, wenn λ variiert wird. Deshalb gibt es keine lokalen Bifurkationen. Die homoklinische Bahn ist ein globales Objekt und der limit cycle verschwindet via globale Bifurkation Geometrische singuläre Störungstheorie Modelle für neuronale Systeme enthalten oft Variablen, die sich in ganz verschiedenen Zeitskalen entwickeln. Diese Zeitskalen führen natürlicherweise auf kleine Parameter. Die hier betrachtete geometrische singuläre Störungstheorie gibt einen systematischen Weg vor, mit dem man diese Systeme in ein niedrigerdimensionales System umwandeln kann, das man leichter untersuchen kann. Wir beschreiben diese Methode an einem einfachen Beispiel: v = f(v, w) w = ɛg(v, w) (19) Hier ist ɛ der kleine, singuläre Störungsparameter. Wir nehmen nun an, dass die v-isokline kubisch ist und die w-isokline eine monoton wachsende Kurve, die die kubische Linie in genau einem Fixpunkt schneidet, genannt p 0. Dieser liegt auf dem mittleren Ast der kubischen Linie. Des Weiteren nehmen wir an dass v > 0 (v < 0) über (unter) der v-isokline ist und w > 0 (< 0) unter (über) der w-isokline. Man kann nun mit dem Poincare-Bendixson-Theorem zeigen, dass (19) einen stabilen limit cycle für alle ɛ genügend klein erreicht. Der singuläre limit cycle besteht nun aus vier Teilen (siehe Bild). Ein Teil liegt auf dem linken Ast der kubischen Isokline, ein weiterer auf dem rechten. 17

18 Im nächsten Kapitel sehen wir, dass dies das Äquivalent zum Aktionspotential ist. Die zwei weiteren Stücke sind horizontale Kurven im Phasenraum, die die beiden kubischen Äste verbinden. Die Gleichung (19) heißt singuläres Störungsproblem, weil die Struktur der Lösung mit ɛ > 0 sehr verschieden ist von der mit ɛ = 0. Würde man nämlich ɛ = 0 setzen, dann reduziert sich (19) zu: v = f(v, w) w = 0 (20) Demnach ist w konstant jeder Lösung von (20), das heißt, jede Trajektorie ist horizontal. Die Fixpunktmenge ist dann die gesamte kubische Linie {f = 0}. Diese Lösung ist sehr verschieden von (19), die nur einen Fixpunkt hat und bei der w nicht konstant entlang aller Lösungen ist. Das reduzierte System (20) gibt jedoch eine gute Näherung für Lösungen, die weit von der kubischen v-isokline entfernt sind, an. Genauer gibt es die Entwicklung der Jump-up- und Jump-down-Portionen der singulären Lösung an. Um nun das Verhalten nahe der kubischen Isokline zu bestimmen, führen wir die langsame Zeitskala τ = ct ein und setzen dann ɛ = 0. Das führt auf folgendes System: 0 = f(v, w) ẇ = g(v, w) (21) Die erste Gleichung besagt, dass die Lösung von (21) entlang der kubischen Isokline liegt. Die zweite Gleichung gibt die Entwlicklung der Lösung entlang dieser Linie an. Wenn wir nun den rechten bzw. linken Ast der kubischen Isokline als v = H L (w) und v = H R (w) schreiben, er gibt sich (21) als ẇ = g(h α (w), w) = G α (w) (22) mit α = L oder R. Jedes Stück der singulären Lösung ist durch eine einzige, skalare DGL bestimmt. Die Ruhe- und die aktive Phase gehören zur Gleichung (22), diese wird auch slow equation genannt. Die Jump-ups und Jump-downs gehörten zu (21), der fast equation. Die Methoden nutzen wir, um höherdimensionale Systeme zu untersuchen. Existieren nun kleine Parameter, so konstruieren wir singuläre periodische Lösungen. Die Ordnung der slow equations ist gleich der Anzahl der langsamen Variablen. So können wir die Analsye eines komplizierten Modells auf die Lösung einer einzigen, skalaren DGL reduzieren. 18

19 3.3 Einzelne Neuronen in diesem Kapitel greifen wir die Hogdkin-Huxley-Gleichungen wieder auf, diesmal in einer etwas anderen Form: v C M t = D 2 v m x 2 g Nam 3 h(v v Na ) g K n 4 (v v K ) g L (v v L ) m t = (m (v) m)/τ m (v) n t = (n (v) n)/τ n (v) h t = (h (v) m)/τ h (v). (23) v(x, t) ist das Membranpotential und jeder Term in der ersten Gleichung steht für einen separaten Strom für jeden Kanal. Wir betrachten die Membran als v Kondensator mit der Kapazität C M t. Der Term D m 2 v x steht für longitudinalen Strom entlang dess Axons, die restlichen Terme sind Ionenkanäle. Der Natri- 2 umstrom ist I Na = g Na m 3 h(v v Na ). Modelliert mit dem Ohmschen Gesetz hat man die Relationen g Na m 3 h als Leitfähigkeit und (v v Na ) als Potential. Die maximale Natriumleitfähigkeit ist g Na und m 3 h kann man sich als Wahrscheinlichkeit, dass der Natriumkanal offen ist, vorstellen. Die Konstante v Na heißt auch Natrium-Umkehr-Potential. Dies ist der Wert des Membranpotentials, bei dem die Natriumkonzentraion, welche einen nach innen gerichteten Fluss von Natrium durch die Natriumkanäle hervorruft, durch den elektrischen Potentialgradienten, der die Ionen in die entgegengesetzte Richtung bewegt, ausgeglichen ist. In ähnlicher Weise ist I K = g K n 4 (v v K ) die Kaliumstromstärke mit g K als maximale Kaliumleitfähigkeit und n 4 als Wahrscheinlichkeit, dass ein Kaliumkanal offen ist. Schließlich ist I L = g L (v v L ) die leak current Leitfähigkeit, welche Effekte von weniger bedeutenden Ionen wie zum Beispiel Chlorid zusammenfasst. Die Gatingvariablen m, h und n erfüllen obige Differentialgleichungen, die vom Membranpotential v abhängen. Also hängt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Natrium- oder Kaliumkanal offen ist, vom Membranpotential ab. Der Natriumkanal hängt von zwei Variablen ab, m und h. Das kann man sich vorstellen, als hätte der Natriumkanal zwei Brücken, beide müssen offen sein, damit Natrium in die Zelle fließen kann. Der wesentliche Unterschied zwischen den verschiedenen Zellen ist im Wesentlichen die Art der Ionenflüsse, die das Aktionspotential auslösen, und die Faktoren unter denen ein Kanal offen oder geschlossen ist. Im folgenden vernachlässigen wir zunächst die räumliche Abhängigkeit des Membranpotentials und betrachten nur gewöhnliche Differentialgleichungen. Jede Zelle erfüllt dann ein System in der folgenden verallgemeinerten Form: C M v = I Ion (v, w 1, w 2,..., w n ) + I w i = ɛ[w i, (v) w i )/τ i (v) (24) v(t) ist das Membranpotential, I Ion die Summe der von v- und t-abhängigen Stromflüsse, die durch die verschiedenen Ionenkanläle fließt, und I den extern hinzugefügten Stromfluss. Jede Variable w i (t) beschreibt den Status eines Ionenkanals bestimmten Typs. Wir nehmen hier weiterhin an, dass jeder Widerstand 19

20 und damit die zugehörige Stromstärke I j dem Ohmschen Gesetz genügt und damit durch I j = ĝ j σ j (v v j ) ausgedrückt werden kann. ĝ j sind positiv, v j konstant und die Funktion σ j steht für den Anteil der offenen j-kanäle Reduzierte Modelle Die Dynamik selbst eines einzelnen Neurons kann beliebig kompliziert werden, ein Beispiel sind bursting oscillations, die wir im nächsten Kapitel besprechen. Zunächst sind wir daran interessiert, Techniken zu entwickeln, um ein Netzwerk, das Neuronen in großer Zahl enthält, zu modellieren. Hierbei kann man nicht jede komplizierre Dynamik jedes einzelnen Neurons abbilden. Daher sucht man einfachere Gleichungen, sogenannte reduzierte Modelle. Diese untersucht man dann und erhält daraus wichtige Informationen über das Verhalten des eigentlichen, viel komplizierteren Systems. Ein Beispiel dafür sind die Morris-Lecar-Gleichungen, welche, wie wir gleich sehen werden, eine Vereinfachung des Hogdkin-Huxley-Modells darstellen: v = g L (v v L ) g K w(v v K ) g Ca m (v v Ca ) + I w = ɛ(w (v) w)cosh((v + 0, 1)/0, 3) (25) Die Parameter und nichtlinearen Funktionen in (25) sind gegeben durch: v L = 0, 1, g L = 0, 5, g K = 2, v K = 0, 7, g Ca = 1, v Ca = 1, ɛ = 0, 1, m (v) = 0, 5(1 + tanh((v 0, 01)/0, 145), w (v) = 0, 5(1 + tanh(v + 0, 1)/0, 15). Dieses Modell ist ein einfaches Modell für ein Neuron, in dem Kalium- und Calciumströme sowie der leak current modelliert sind. Des Weiteren ist I der von außen angelegte Strom. Die Variable v steht für das Membranpotential, reskaliert zwischen -1 und 1, w für die Aktivierung der Kaliumströme. Diese ist instantan, das heißt ohne zeitliche Verzögerung. Der kleine, positive Paramter ɛ wird eingführt, da sich w entlang einer langsamen Zeitskala entwickelt. Dies ist der singuläre Störungsparamter in der Analyse. Dieses einfache Modell hat keine räumliche Abhängigkeit, wir gehen also davon aus, dass das Neuron punktförmig ist. Dies vereinfacht das zeitabhängige oszillatorische Verhalten. Ist nun I = 0, dann erreicht jede Lösung einen stabilen Fixpunkt, was einem Neuron im Ruhezustand entspricht. Ist nun I = 0, 4, dann erreicht die Lösung von (25) schnell einen stabilen limit cycle. Die periodische Lösung alterniert zwischen einer aktiven und einer passiven Phase, die nahe dem Ruhezustand ist. Dazwischen sind scharfe Übergänge. Die Lösungen kann man einfach mit der Phasenraummethode aus den vorigen Kapiteln analysieren. Die v-isokline ist kubisch und die w-isokline einen monoton wachsende Funktion, die die v-isokline in genau einem Punkt schneidet. Also existiert genau ein Fixpunkt p 0. Ist I = 0, dann liegt p 0 auf dem linken Ast der v-isokline. Für diesen Fall kann man leicht zeigen, dass p 0 asymptotisch stabil ist. Ist I = 0, 4, so liegt p 0 auf dem mittleren Ast und ist instabil. Deshalb existiert ein stabiler limit cycle für alle ɛ klein genug, weiterhin nähert sich der limit cycle einem singulären limit cycle im Grenzübergang ɛ 0 an. Die Phasenraumanalyse hängt nicht von den Details der nichtlinearen Funktionen und Paramter in (25) ab. Deshalb führen wir ein allgemeineres zweidi- 20

21 mensionales System ein: v = f(v, w) + I w = ɛg(v, w), (26) in dem die v- und w-isokline die Bedingungen aus Kapitel erfüllen. Wir können systematisch mit einigen Annahmen ein vierdimensionales Hodgkin-Huxley-Modell (ohne räumliche Abhängigkeit) auf ein zweidimensionales Morris-Lecar-Modell reduzieren. Die erste Beobachtung ist, dass sich einige Gatingvariablen viel schneller entwickeln als andere. Genauer entwickelt sich die Natrium-Gatingvariable m viel schneller in der Zeit als h und die Kalium- Gatingvariable n. Deshalb nehmen wir an, dass m instantan reagiert, also setzen wir m = m (v). Dies reduziert die Hodgkin-Huxley-Gleichungen auf drei für v, h und n. Weiterhin beobachtet man, dass h λ(1 n) für ein konstantes λ entlang einer Lösung ist. Damit eliminiert man die Gleichung für h und erhält ein zweidimensionales System ähnlich den Morris-Lecar-Gleichungen. Das reduzierte Modell (25) bzw. (26) kann viele Eigenschaften realer Neuronen abbilden. Zum Beispiel modelliert (26) eine Refraktionszeit: direkt nach einem Aktionspotential ist es schwierig, ein weiteres auszulösen. In der Gleichung kehrt die Trajektorie im Phasenraum, die zu einem Aktionspotential gehört, zum Ruhezustand zurück. Sie liegt auf dem linken Ast der v-isokline auf einem erhöhten Wert von n, also weiter weg von der Schwelle, die das Neuron überschreiten muss, um ein neues Aktionspotential auszulösen. Des Weiteren bleibt für I = 0 (26) in einem Fixpunkt, was dem Ruhezustand entspricht. Ist I groß genug, dann weist (26) Oszillationen auf. Dieses einfache Modell kann also die Erregbarkeit der Zelle abbilden. Ein kleine Stimulation löst kein Aktionspotential aus, die Lösung kehrt in diesem Fall schnell in den Ruhezustand zurück. Also muss der initiierte Stimulus eine bestimmte Schwelle überschreiten, damit er ein Aktionspotential auslöst. Die Schwelle hängt direkt von der Position des mittleren Astes der kubischen Isokline ab. Im letzten Schritt gehen wir nun darauf ein, wie die geometrische singuläre Störungsmethode benutzt werden kann, um die Antwort eines Neurons auf einen injizierten Strom zu verstehen. Wir betrachten das System: v = f(v, w) + I(t) w = ɛg(v, w) (27) f und g sind wie in (26) und I(t) bezeichnet den injizierten Strom. Wir nehmen an, dass das System für I(t) = 0 erregbar ist, also schneiden sich die v- und w- Isoklinen auf dem linken Ast. Der Schnittpunkt ist ein globaler stabiler Fixpunkt und das modellierte Neuron ist dort im Ruhezustand. Weiterhin nehmen wir an, dass der Strom ein rechteckförmiger Input ist, das heißt von der Form I(t) = I 0, wenn T an < t < T aus und I(t) = 0 sonst (mit T an < T aus ). Man unterscheidet nun zwei Fälle: Ist I 0 > 0, dann ist der Strom depolarisierend, für I 0 < 0 hyperpolarisierend. Figur (Nummer einfügen) zeigt die Antwort des Neurons auf einen Input von I = 0, 1 (oben) bzw. I = 0, 1 (unten) zur Zeit t = 50 bis t = 100. Im depolarisierenden Fall feuert das Neuron direkt nach dem Strominput ein Aktionspotential ab und kehrt dann in den Ruhezustand zurück. Im hyperpolarisierenden Fall erreicht das Membranpotential einen noch 21

22 negativeren Wert bis der Strom wieder ausgestellt wird. Dann erst feuert das Neuron ein Aktionspotential ab. Diese Antwort wird oft post inhibitory rebound (Nach-Hemmungs-Rückschlag) genannt. Die geometrische Näherung ist nützlich, um diese Antworten des Neurons zu verstehen. Wie zuvor konstruieren wir eine singuläre Lösung, in der ɛ formal Null gesetzt wird (siehe Bild). Die singuläre Lösung liegt auf dem rechten oder linken Ast der kubischen Isokline während der Ruhe- und der aktiven Phase. Die kubische Linie hängt vom Wert von I(t) ab. Die Linie, die zu I = 0 gehört, bezeichnen wir mit C, die, die zu I = I 0 gehört, mit C 0. Ist I 0 > 0, so liegt C 0 oberhalb von C, ist I 0 < 0, so liegt C 0 unterhalb von C. Dies liegt an der Annahme, dass f < 0 (> 0) über (unter) der v-isokline gilt. Betrachte nun zunächst den depolarisierenden Fall I 0 > 0 (linke Seite des Bildes). Für t < T an liegt die Lösung im Fixpunkt p 0 auf dem linken Ast von C. Bei t = T an springt I(t) auf I 0 und die kubische Isokline ändert sich zu C 0. Liegt nun der linke Extrempunkt von C 0 oderhalb von p 0, dann springt die Zelle auf den rechten Ast von C 0, das entspricht dem Feuern eines Aktionspotentials. Schneidet die w-isokline C 0 auf dem linken Ast, dann erreicht die Zelle enien stabilen Fixpunkt auf dem linken Ast von C 0, bis der Strom wieder ausgestellt wird. Es ist auch möglich, dass die w-isokline C 0 auf dem mittleren Ast schneidet. In diesem Fall oszilliert die Zelle, das heißt, sie feuert Aktionspotentiale, bis der Input bei t = T aus wieder ausgestellt wird. Damit überhaupt ein Aktionspotential ausgelöst wird, muss I 0 groß genug sein, so groß, dass p 0 unterhalb des linken Extrempunktes von C 0 liegt. Im hyperpolarisierenden Fall I 0 < 0 (rechts im Bild) liegt C 0 dann unterhalb von C und die w-isokline schneidet C 0 in p 1. Bei t = T an springt die Lösung auf den linken Ast von C 0 und entwickelt sich dort bis sie p 1 erreicht für ein T an < t < T aus. Bei t = T aus wird der Input 0 und die Lösung springt nun auf den linken oder rechten Ast von C. Liegt nun die Lösung unterhalb des linken Extrempunktes von C, dann springt die Lösung hoch in die aktive Phase und feuert einen post-inhibitory rebound aus. Damit dies überhaupt passiert, muss der hyperpolarisierende Input lange und stark genug sein. In anderen Worten muss I 0 negativ genug sein, damit p 1 unterhalb des linken Wendepunktes von C liegt. Außerdem muss T aus T an groß genug sein, damit die Lösung genug Zeit hat, sich entlang des linken Astes von C 0 zu entwickeln Bursting Oscillations Bestimme Neuronen und andere erregbare Zellen zeigen sogenannte bursting oscillations. Dieses Verhalten ist charakterisiert durch eine Ruhephase nahe dem Ruhezustand, abgewechselt mit einer aktiven Phase, in der in kurzer Zeit schnelle, spike-artige Oszillationen ausgesandt werden (siehe Bild). Einige Beispiele für solche Zellen sind Insulin-ausschüttende Zellen in der Bauchspeicheldrüse und Neuronen im Hippocampus, Cortex und Thalamus. Das Bild zeigt drei verschiedenen Arten von Oszillationen. Das oberste ist ein Beispiel für square wave bursting. Es ist charakterisiert durch abrupte periodische Schwingungen zwischen der inaktiven Phase und der aktiven Phase mit wiederholtem Feuern von Aktionspotentialen. Die Frequenz nimmt dabei zum Ende der aktiven Phase hin ab. Das mittlere Bild zeigt elliptic bursting. Oszillationen mit kleinen Amplituden während der Ruhephase und spikeartigen Amplituden während der aktiven 22

23 Phase, die allmählich zu- und abnehmen. Das untere Bild zeigt schließlich parabolic bursting. Die spike-rate wächst erst und fällt dann in einer parabolischen Art. Die mathematischen Mechanismen, die für jede Klasse von bursting oscillations verantwortlich sind, kann man in Gleichungen beschreiben. Hier betrachten wir nur das einfachste, niedrigdimensionalste Beispiel des square wave bursting. Betrachte dazu das folgende dreidimensionale System: v = f(v, w, y) w = g(v, w, y) y = ɛh(v, w, y, λ) (28) ɛ ist der kleine, singuläre Störungsparameter und λ ein weiterer fixierter Parameter. Setzen wir ɛ = 0, so ist y konstant entlang von Lösungen. Wir können uns y als Bifurkationsparamter in dem fast system (FS), bestehend aus den ersten beiden Gleichungen von (28), denken. Die ersten Annahmen an (28) betreffen die Struktur der Bifurkation des fast system, welche in Bild... auftaucht. Diese zeigt außerdem die Projektion der square-wave-bursting-lösung im korrespondierenden Bifurkationsdiagramm. Wir nehmen an, dass die Menge der Fixpunkte des FS eine Z-förmige Kurve im (v, w, y)-phasenraum ist, welche wir S nennen. Die Fixpunkte auf dem unteren Ast sind stabile Lösungen des FS, die auf dem mittleren Ast hingegen sind Sattelpunkte. Auf dem oberen Ast können die Fixpunkte stabil oder instabil sein. Wir nehmen weiter an, dass eine Ein-Parameter-Familie von periodischen Lösungen von FS existiert, genannt P. Diese limit cycles entstehen durch eine Hopf-Bifurkation entlang des oberen Astes von S und lösen sich entlang einer Lösung von FS auf, die homoklinisch zu einem Fixpunkt auf dem mittleren Ast von S ist. Man muss auch wegen der langsamen Dynamik Annahmen machen. Wir nehmen an, dass die Menge {h = 0} eine zweidimensionale Mannigfaltigkeit ist, die S in einem einzigen Punkt schneidet, der auf dem mittleren Ast von S zwischen dem homoklinischen Punkt und dem rechten Extrempunkt von S liegt. Als letztes sei noch h > 0 oberhalb von {h = 0} und h < 0 unterhalb von {h = 0}. Hier nun eine heuristische Erklärung, warum dieses System eine square wave bursting oscillation hervorruft. Angenommen ɛ > 0 ist klein genug. Betrachte eine Lösung, die nahe dem unteren Ast von S beginnt. Weil dieser Ast aus stabilen Fixpunkten besteht, erreicht die Trajektorie schnell eine kleine Umgebung des unteren Astes. Die Trajektorie bewegt sich nach rechts entlang des unteren Astes, passend zur langsamen Dynamik, bis sie den rechten Extrempunkt erreicht. Dieser Teil der Lösung gehört zur passiven Phase. Hat die Trajektorie nun den Extrempunkt überschritten, wird die Lösung in Richtung P gezogen, dem Ast der periodischen Lösungen des FS. Dies ruft schnelle, sich wiederholende Spikes der bursting oscillations hervor. Die Trajektorie bewegt sich dabei in der Nähe von P mit abnehmendem y, bis sie eine Umgebung des homoclinic point von FS erreicht. Sobald es diesen Punkt überschreitet, bewegt die schnelle Dynamik die Lösung zurück zum unteren Ast von S, was einen Zyklus von bursting oscillations komplettiert. Diese Beschreibung ist formal. Da nicht sofort klar ist, das das System (28) alle Annahmen erfüllt für alle ɛ klein genug, immer eine solche Lösung hat. Man kann zeigen, dass diese Aussage allgemein falsch ist. Man kann jedoch zeigen, 23

24 dass die Aussage wahr für alle ɛ klein genug ist außer einer kleinen Menge. 24