Differentialdiagnostik autoimmuner. ZNS-Erkrankungen. Teil 1 paraneoplastische Syndrome und Neuromyelitis optica
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- Oswalda Beyer
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1 Differentialdiagnostik autoimmuner ZNS-Erkrankungen Teil 1 paraneoplastische Syndrome und Neuromyelitis optica Dr. rer. nat. Jasmin Aldag AG
2 Autoimmun- Neuropathie Myasthenie- Syndrom Autoimmun- Enzephalitis Zerebelläre Syndrome Antikörper-assoziierte Syndrome Erkrankungen mit Demyelinisierung Stiff-Person- Syndrom
3 Autoantikörper in der Neurologie Intrazelluläre Antigene Hu, Yo, Ri, CV2, Ma, SOX1, Zic4, ANNA-3, PCA-2, GAD Zelloberflächen-/Synapsenantigene NMDAR, AMPAR, GABA B R, VGKC, LGI1, CASPR2, mglur1, mglur5, GlyR, DPPX, D2R, AQP4, Tr, AChR Abbildung modifiziert nach Lancaster and Dalmau, Nat Review Neurol 2012
4 Paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) Erkrankungen des ZNS und PNS, die in unmittelbarem Zusammenhang mit einem Tumorleiden auftreten. Nicht direkt durch den Tumor, seine Metastasen oder Therapie und Bestrahlung verursacht.
5 Klinische Bedeutung paraneoplastischer Syndrome Antikörper können bis zu 5 Jahre vor einem Tumornachweis auftreten Regelmäßige Tumorsuche mittels PET-Scan (2-4/Jahr für 4 Jahre) erforderlich Wikipedia Ziel: Frühzeitige (kurative) chirurgische Resektion des Tumors
6 Paraneoplastische neurologische Syndrome - Gut charakterisierte onconeuronale Antikörper - anti-hu (ANNA-1) anti-yo (PCA-1) anti-ri (ANNA-2) anti-amphiphysin anti-cv2 (CRMP5) anti-ma1 (PNMA1) anti-ma2/ta (PNMA2) anti-recoverin SCLC, Neuroblastom Ovar, Mamma, Uterus Mamma, SCLC Mamma, SCLC SCLC, Thymom Mamma, Various Testis SCLC Graus et al., J. Neurol. Neurosurg. 2004; Leypold et al., Akt Neurol 2012
7 Paraneoplastische neurologische Syndrome - Teilcharakterisierte onconeuronale Antikörper - anti-tr (PCA-Tr) anti-zic4 anti-sox-1 (AGNA) anti-pca-2 anti-anna-3 Hodgkinlymphom, NHL SCLC SCLC SCLC SCLC Wahrscheinlichkeit für Tumor bei positivem Befund: >95% Graus et al., J. Neurol. Neurosurg. 2004; Leypold et al., Akt Neurol 2012
8 Klassische Paraneoplastische Syndrome Subakute sensorische Neuronopathie (25%) Subakute Kleinhirndegeneration (25%) Enzephalomyelitis (11%) Limbische Enzephalitis (10%) Opsoklonus-Myoklonus Syndrom (2%) Hu, Amphiphysin, CV2, Ma Hu, Yo, CV2, Ma, Ri, Tr, Amphiphysin etc. Hu, CV2, Amphiphysin, Ma Hu, Ma, CV2 etc. Ri, Hu, Ma, NMDAR Leypold et al., Akt Neurol 2012
9 Laboratoriumsdiagnostik von Antikörpern gegen intrazelluläre Antigene
10 Paraneoplastische neurologische Syndrome - Strategie zur Antikörperbestimmung - Methoden: Indirekte Immunfluoreszenz Westernblot, Linienblot Yo (PCA-1) Zielsetzung: Nachweis und Bestätigung paraneoplastischer Antikörper Graus et al., J. Neurol. Neurosurg. 2004; Leypold et al., Akt Neurol 2012
11 Paraneoplastische neurologische Syndrome - Strategie zur Antikörperbestimmung - 1.) Indirekter Immunfluoreszenztest: Färbemuster auf neuronalem Gewebe Primatenkleinhirn Amphiphysin Hu, Ri Ma Yo CV2
12 Amphiphysin CV2 PNMA2 Ri Yo 2.) Bestimmung der Reaktivität mit den spezifischen Zielantigenen: Membran-basierte Testsysteme (Linienblot, Westernblot) Hu Recoverin SOX Titin Zic4 GAD65 Tr Control Befundbericht: Immer Ergebnis der IIFT und Blotuntersuchung berücksichtigen!
13 Empfehlungen zur Diagnostik eines PNS
14 Leitlinien der DNG zur Diagnostik eines PNS Aktuelle Neurologie 2012; 39: 60 73
15 Laboranforderung: Serum oder Liquor? Serum: Hu, Yo, Ri, Ma, CV2, Amphiphysin, Recoverin, SOX1, Zic4, Tr, PCA-2, ANNA-3 Intrazelluläre-Antigene Liquor und Serum: NMDAR, GABA B R, AMPAR, LGI1, CASPR2, GAD Oberflächen-Antigene
16 Neuromyelitis Optica (NMO) Rezidivierende entzündliche Erkrankung, die zur Zerstörung der schützenden Nervenummantelung der Sehnerven und des Rückenmarks führt. C C A Eugène Devic ( )
17 Neuromyelitis Optica (NMO) Rezidivierende entzündliche Erkrankung, die zur Zerstörung der schützenden Nervenummantelung der Sehnerven und des Rückenmarks führt. akute Sehstörungen (Erblindung) Muskelschwäche bzw. Lähmung Kontrollverlust von Darm- und Harnblase C C A Eugène Devic ( )
18 Neuromyelitis Optica (NMO) Patienten mit NMO sprechen auf Plasmapherese und immunosuppressive Medikamente an! C C A Eugène Devic ( ) B
19 Neuromyelitis Optica (NMO) Patienten mit NMO sprechen auf Plasmapherese und immunosuppressive Medikamente an! C C A Autoantikörper Marker: NMO-IgG (Lennon et al. 2004), gerichtet gegen Eugène Devic ( ) Aquaporin-4 (AQP-4) (Lennon et al 2005). B Überarbeitete diagnostische Kriterien für NMO (Wingerchuk et al. 2006) geben den Antikörpern eine bedeutende Rolle.
20 Identifizierung von Autoantikörpern bei NMO mittels indirekter Immunfluoreszenz Immunofluorescence pattern of bound NMO-IgG in mouse CNS Lennon et al., Lancet 2004
21 Laboratoriumsdiagnostik von Antikörpern gegen AQP4/ NMO-IgG
22 Recombinant Cell IIFT (RC-IIFT) Synthese von DNS Insertion ins Plasmid Antigen DNS Plasmid mit DNS Transfektion von Zellen Bestimmung von Aak mit IIFT Expression des Antigens Transfizierte Zelle
23 Serologische Diagnose von NMO NMO-IgG: (Muster) Anti-AQP-4: HEK (rek. AQP4) Sehnerv Kleinhirn HEK Sensitivität NMO (Wingerchuk-Kriterien): 78% (RC-IFT), 73% (IHC) Spezifität (vs. MS, ADEM, SLE etc.): 100%
24 Aquaporin-4: Testsysteme P.J. Waters, V.A. Lennon, A. Vincent et al. Neurology 2012 Serumproben: - 35 NMO - 25 NMO Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) - Kontrollen: 39 schubförmig remittierende MS, 25 verschiedene autoimmune Erkrankungen, 22 gesunde Blutspender Sechs Testmethoden: Tested at Mayo Clinic IIF for NMO-IgG (in house) ELISA for AQP4 (RSR) FIPA-M (in house) CBA-E () Tested at Oxford University FIPA-O (in house) CBA-O (in house) FACS CBA-E ()
25 Aquaporin-4: Testsysteme P.J. Waters, V.A. Lennon, A. Vincent et al. Neurology 2012 Cohort n IIFT FACS CBA-O CBA-E ELISA FIPA-M/ FIPA-O NMO / 16 NMOSD / 16 Sensitivity % 76.7% 73.3% 68.3% 60.0% 53.3% Controls / 0 Specificity % 100% 100% 100% 100% 97.7%/ 100% Assays basierend auf AQP4 transfizierten HEK293 Zellen zeigten die besten Sensitivitäten! CBA-E eignet sich sehr gut als Test für die Routinediagnostik!
26 Laboranforderung: Serum oder Liquor? Serum: Hu, Yo, Ri, Ma, CV2, Amphiphysin, Recoverin, SOX1, Zic4, Tr, PCA-2, ANNA-3 Intrazelluläre-Antigene AQP4 Oberflächen-Antigen
27 Zusammenfassung o Diagnostikstrategie: klassische PNS Antikörper IIFT (Gewebe) und Immunblot Antikörper gegen AQP4 IIFT (RC-IIFT (oder Gewebe)) o Untersuchungsmaterial: Serum (klassische PNS Ak, AQP4) Liquor und Serum (GAD)
28 Zusammenfassung o Antineuronale Ak können mit verschiedenen neurologischen Syndromen assoziiert sein o Ak gegen klassische intrazelluläre Antigene sind oft das erste Anzeichen eines zugrundeliegenden Tumors o Serologische Differenzierung prognostisch schlechterer NMO von klassischer MS mittels Anti-AQP4
29 Danke für Ihre Aufmerksamkeit
Differentialdiagnostik autoimmuner. ZNS-Erkrankungen. Teil 2 Enzephalitiden. Dr. rer. nat. Jasmin Aldag EUROIMMUN AG EUROIMMUN
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