NEURO UPDATE und 4. März, Mainz 10. und 11. März, Berlin. Epilepsie. Hajo Hamer, Erlangen

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1 NEURO UPDATE und 4. März, Mainz 10. und 11. März, Berlin Hajo Hamer, Erlangen

2 Therapie - Antikonvulsiva

3 Brodie et al., Seizure 2010; Dec 19(10):650-5 LL DGN 2012 (und die NEUEN). Daher sind Medikamente nach den Bedürfnissen der Patienten. zu bevorzugen. Hierzu gehören Lamotrigin und Levetiracetam Bei generalisierten oder unklassifizierten n: Valproat > Topiramat und Lamotrigin Bei Absencen- des Kindesalters: Ethosuximid

4 Brodie et al., Seizure 2010; Dec 19(10):650-5 LL DGN 2012 (und die NEUEN). Daher sind Medikamente nach den Bedürfnissen der Patienten. zu bevorzugen. Hierzu gehören Lamotrigin und Levetiracetam Bei generalisierten oder unklassifizierten n: Valproat > Topiramat und Lamotrigin Bei Absencen- des Kindesalters: Ethosuximid Brodie et al. 2010

5 Lacosamid Monotherapie bei fokaler ab 16.LJ Baulac M et al., Lancet Neurol 2017;16:43-54 LCM vs. ret. CBZ Non-inferiority-Design (N=884) Wirksamkeit gleich (90% anfallsfrei über 6Mo in jeder Gruppe) 80% anfallsfrei auf niedrigster Dosis (LCM 200mg/d; CBZ ret 400mg/d) Abbruch wegen NW: 11% LCM; 16 CBZ ret. Enzyminduktion (GGT, Thyroxin, Chol.) bei CBZ 10% IGE UCB 982 Studie 6

6 Valproat Schwangerschaft Monotherapie - Polytherapie Good guys Lamotrigin Levetiracetam Carbamazepin Bad guys Valproat Pregabalin Topiramat CAVE Dosis 15, 18, 19

7 Tuberöse Sklerose Complex (TSC) Crino P et al. N Engl J Med 2006;355: Krueger DA, Franz DN Pediatr Drugs 2008;10: ; Osborne JP et al. Ann NY Acad Sci 1991;615: Chr. 9q34 : TSC1-Gen Hamartin Chr.16p13.3: TSC2-Gen Tuberin Prävalenz: ca. 1: Deutschland ca Everolimus >80% > 1/2 refraktär ab 1. LJ > 60% kognitive Entwicklungs- /Verhaltensstörung

8 bei TCS Everolimus versus Placebo 376 Pat, 99 Zentren, 25 Länder Therapieabbruch PLB 2% Niedrig-Dosis 3% Hoch-Dosis 5% French JA et al., Lancet 2016;388:

9 bei TCS Everolimus versus Placebo 376 Pat, 99 Zentren, 25 Länder Zugelassen Therapieabbruch TSC Patienten Refraktäre PLB 2% fokale Add-On Niedrig-Dosis 3% Ab Hoch-Dosis 2. LJ 5% French JA et al., Lancet 2016;388:

10 A.A., 19J Auf dem Jakobs-Weg unwillkürliche Bewegungen im Gesicht und rechten Arm Einweisung ins Krankenhaus nach Bilbao Dort agitiert mit akustischen und optischen Halluzinationen Komplex-partielle epileptische Anfälle Häufige Bewegungsstörung rechts und links Zunächst Aufnahme in Psychiatrie, bei weiterer Verschlechterung Intensivstation mit letztlicher künstlicher Beatmung, Verlegung heimatnah nach Erlangen Therapie: Neuroleptika (Olanzapin, Haloperidol), Antikonvulsiva (Valproat, Levetiracetam, Phenytoin), Midazolam, Noradrenalin

11 A.A., 19J Trias (mind. 2 v. 3; akut/subakut) Bewegungsstörung (epileptische Anfälle, dsystone Bewegungst. ) Gedächtnisstörung Psychiatrische Auffälligkeiten - Liquor: 15 Zellen/mm 3, OKB+ - MRT: fleckige Signalalterationen v.a. im Cerebellum - EEG: Rezidivierende Anfallsmuster Generalisierte Verlangsamung Anti-NMDAR IgG (Liquor): +++1:100 (Ref: <1:10)

12 Antikörper assoziierte Autoimmunencephalitis Intrazelluläres Antigen Oberflächen Antigen Onconeural GAD Atypisch VGKC NMDAR AMPAR GABA a R GlyR GluR5 Hu Ma andere LGI1 CASPR2? Tumor >90% <10% 0% 30% 40% 50% 50% Prognose Neuro 12,13 Update 2017

13 Antikörper assoziierte Autoimmunencephalitis Heine J et al., J Neurol 2016;263: Intrazelluläres Antigen Oberflächen Antigen Onconeural GAD Atypisch VGKC NMDAR AMPAR GABA a R GlyR GluR5 Hu Ma andere THERAPIE Erst LGI1 Cortison CASPR2 p.o./i.v.? + Tumorresektion, wenn möglich Immunadsorption und Plasmapharese (21 Pat, randomisiert) In beiden Gruppen: ca. 3/2 Besserung Tumor >90% <10% 0% 30% 40% 50% 50% Prognose Neuro 12,13 Update 2017 GAD

14 Therapie und Verlauf Symptomatisch Neuroleptika Antikonvulsiva Immunmodulation Cortison i.v. Plasmapherese / Immunadsorption IVIg / Rituximab (off label) Verlauf: (partielle) Erholung >70% Mortalität ~ 10% Rezidiv ~ 25% AA, 19J Tumorscreening negativ Antikonvulsiva Reduktion Cortison Plasmapherese Langsame Besserung Dogan Onugoren M et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016;3:e207 12,13

15 Fazit für Klinik und Praxis Auswahl der Antikonvulsiva nach Generalisierte versus fokale Nach NW-Profil die Neuen besser verträglich als die Alten Niedrige Dosierungen (in initialer Monotherapie) Schwangerschaft: LTG, LEV (Cave: VPA, TPM, PB) Autoimmunencephalitis: 2 aus 3 (sub)akut - Bewegungsstörung / Anfälle, psychiatrische Auffälligkeiten, Gedächtnisstörung Antikörper-Panel (Serum/Liquor),Tu-screening; - Cortison; Immunadsorption/Plamsapharese

16 Prognose

17 Anfallsfreiheit in -Kohorte in Glasgow Zeitraum N Monotherapie Kombinationstherapie Gesamt % 3% 64% % 5% 59% % 6% 68% % 9% 64% Kwan&Brodie NEJM 2000 Mohanraj&Brodie Eur J Neurol 2006 Brodie et al. Neurology 2012 Brodie Seizure 2016 (27) Schlechte Prognose (Multivariate Analyse) Fieberkrampf SHT Psychiatrische Ko-Morb. >10 Anfälle

18 Non-adherence to AED in Germany Medical possession ratio: 81.1%±25.7% Patients and AED characteristics associated with adherence to antiepileptic drugs (AED) OR (95% CI) p value West Germany (versus East Germany) 1.23 ( ) < Percentage of adherent patients: 67.4% Mental retardation (versus no mental ret.) 1.80 ( ) < New AED (versus old AED) 1.52 ( ) < Branded AED (versus generic AED) 1.44 ( ) < Daily dosage 2 pills (versus 1 pill) 0.86 ( ) Daily dosage 3 pills (versus 1 pill) 0.84 ( ) IMS Disease Analyzer Database Prescription data German wide, office based, representative N= Gollwitzer et al. Neurology 2016 Levetiracetam (versus Valproate) 2.85 ( ) < Lamotrigine (versus Valproate) 1.86 ( ) < Oxcarbazepine (versus Valproate) 1.54 ( ) < Carbamazepine (versus Valproate) 1.26 ( ) Primidone (versus Valproate) 0.63 ( ) <

19 Fazit für Klinik und Praxis 2/3 der Patienten werden anfallsfrei 1/3 der Patienten ist nicht adhärend Faktoren mit negativem Einfluss: Alte Antikonvulsiva Generika(wechsel) 3x-Gabe Relative Risiko-Erhöhung von Non-Adhärenz Anfall Knochenbruch Autounfall Faught et al. Neurology ;71:1572-8; Faught et al. Epilepsia. 2009;50:501-9; Ettinger et al. Epilepsy Behav ;14:324-9; Davis et al. Epilepsia. 2008;49:446-54; Manjunath et al. pilepsy Behav. 2009;14:372-8 Stationäre Einweisung Mortalität 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5

20 Status epilepticus

21 Hypothermia for Neuroprotection in Convulsive Status Epilepticus (HYBERNATUS) Legriel et al. NEJM 2016;375: N=270 Randomisiert Hypothermie über ersten 24 Std Add-On Prim. Endpunkt: Glasgow-Outcome-Scale nach 90Tagen (1: Tod; 5: kein/minimales Defizit) Legriel et al. NEJM 2016;375: Glasgow-Outcome-Scale Komplikationen. Hypothermiegruppe: 67 von 138 (49%) n.s. 85% (Pneumonie 51%) p<0,05 Kontrollgruppe: 56 von 130 (43%) 77% (Pneumonie 45%) Nutzen der Hypothermie bei Patienten unter 65 Jahren? Hypothermie bei superrefraktärem Status nach 1-2d über länger als 24Std? 36

22 Fazit für Klinik und Praxis Status epilepticus - Stufentherapie Leitlinie 2012 Stufe 1: Initialphase -Dauer bis 10 min -Therapie: Benzodiazepine Stufe 2: Etablierter SE -Dauer bis max. 60 min -Intensivüberwachung kein Ansprechen auf B. -Therapie: nicht-sedierende Antikonvulsiva (VPA, LEV, LCM, PHT) Konvulsiver SE: Lebensbedrohlicher Notfall! Aggressives Management Intensivüberwachung Intubationsbereitschaft EEG-Überwachung Non-konvulsiver SE: weniger aggressiv Stufe 3 Stufe 3: Refraktärer SE -Dauer >60min -Intensivtherapie, Intubationspflicht, EEGgesteuerte Behandlung -Therapie: Anästhetika Super-Refraktärer SE Cortison, Ketogene Diät, PER, TPM, Ketamin, Chirurgie, Mg, EKT

23 Soziale Konsequenzen

24 EPIDEG I 1995/1996 Rate der Erwebstätigen mit 45% Allgmeinbevölkerung 68% Pfäfflin et al. Neurol Rehabil 2000, 6(3): 140ff

25 Diskriminierung und Gewalt bei -Patienten Adult Psychiatry Morbidity Survey Diskriminierung Häusliche Gewalt Sexueller Missbrauch Allgemeinbevölkerung England % % OR Migräne % OR Asthma % OR Diabetes % OR 1,6 11 7,1* 2,4 1,1 3,6 2,0* 3,6 2,1* ,6 34 1,5* 29 1,2* 20 1, ,0* 31 1,5* 29 1,5* 15 0, Interviews; 88 ; 911 Migräne; 388 Diabetes; 854 Asthma Häusliche Gewalt: 10 items: Verbot auszugehen bis Todesdrohung Sexueller Missbrauch: 6 items: Berührung bis Vergewaltigung Bristol/UK 36