Fallstricke der Therapie

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1 IDIOPATHISCHES PARKINSON-SYNDROM Fallstricke der Therapie Die Therapie des IPS sollte rechtzeitig, altersgerecht und effizient beginnen. Je nach Alter, Erkrankungsdauer und sozialer Situation sind unterschiedliche Therapieziele relevant. In der vorhergehenden Ausgabe der Perspektiven der Neurologie sind die Fallstricke bei der Dia - gnosestellung von Parkinson-Syndromen besprochen worden. Im Folgenden sollen ergänzend die neuen und komplett überarbeiteten Leitlinien zur Therapie der Parkinsonʼschen Erkrankung vorgestellt und mögliche Fallstricke für die praktische Umsetzung herausgearbeitet werden. Diese Leitlinien waren im April 2016 auf S3-Niveau angehoben und unter dem Dach der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) in einem Konsensus-Prozess aus insgesamt 29 Fachgesellschaften, Berufsverbänden und Organisationen erarbeitet worden (1, 2) Sie werden bis zum 31. Dezember 2020 Gültigkeit haben. Eine erhöhte Konzentration des Proteins Connexin-36 ist möglicherweise für die gestörte Kommunikation zwischen Gehirnzellen verantwortlich, die Bewegungsprobleme bei Parkinson- Patienten verursacht (innovations-report.de vom 8. Juni 2016). Foto: Bettina Schwab/UKE Optionen im frühen Stadium Grundsätzlich sollten Monoaminooxidase-(MAO-) B-Hemmer, Dopaminagonisten oder Levodopa in der symptomatischen Therapie im frühen Stadium des idiopathischen Parkinson-Syndroms (IPS) verwendet werden. Bei der Auswahl der verschiedenen Substanzklassen ist es wesentlich, die unterschiedlichen Effektstärken im Hinblick auf die Wirkung, die Nebenwirkungen, das Alter des Patienten, Komorbiditäten und psychosoziales Anforderungsprofil zu berücksichtigen. Dabei gilt nach wie vor, dass jüngere Patienten eher Dopaminagonisten erhalten sollten, ältere Patienten eher Levodopa. Hintergrund ist, dass sich unter Levodopa-Therapie häufiger im späteren Verlauf (auch irreversible) Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien entwickeln, was insbesondere auf die kurze Halbwertszeit und Spiegelschwankungen von Levodopa zurückgeführt wird. Motorische Fluktuationen sind dabei nach 10 Jahren Levodopa-Therapie bei fast allen Patienten zu erwarten (gleiches Bild für Dyskinesien). Andererseits kann die Nebenwirkungsrate von Dopaminagonisten (insbesondere Übelkeit, Müdigkeit, Blutdruckabfall, Mundtrockenheit, Benommenheit, Halluzinationen sowie Hautreizungen bei transdermalen Dopaminagonisten) der Grund sein, gerade bei älteren multimorbiden Patienten mit Polypharmazie Levodopa-Präparaten den Vorzug zu geben. Im Einzelfall können Arzt und Patient von diesen Regeln abweichen, um zum Beispiel bei berufstätigen jüngeren Menschen mit Levodopa eine raschere und deutlichere Wirksamkeit zu ermöglichen und damit im psychosozialen Kontext von Familie und Beruf möglichst lange unbeeinträchtigt und mit guter Lebensqualität leben zu können. Grundsätzlicher Verzicht auf Levodopa-Therapie in frühen Krankheitsstadien des IPS bzw. bei jüngeren Patienten, aus Angst vor späteren irreversiblen Wirkungsfluktuationen und Dyskinesien, ohne Berücksichtigung der aktuellen psychosozialen Gesamtumstände. Sparen an einer ausreichend hohen Levodopa- Dosis im Frühstadium, um das spätere Auftreten motorischer Komplikationen zu verzögern. Es ist aber wichtig, auch im Frühstadium Levodopa zwar so niedrig wie möglich, aber in jedem Fall in ausreichend wirksamer Dosis zu verordnen. Verordnen retardierter Darreicheichungsformen von Levodopa mit einem Decarboxylasehemmer als Therapie erster Wahl im Frühstadium. Diese Präparate sind aber nach Expertenkonsens im Frühstadium höchstens zur Behandlung von nächtlichen motorischen Symptomen empfohlen, weil sie tagsüber aufgrund der Nahrungsaufnahme nicht ausreichend resorbiert werden. Dopaminagonisten-Therapie Bezüglich der Dopaminagonisten-Therapie werden klare Empfehlungen für den Einsatz non-ergoliner Substanzen ausgesprochen (Piribedil, Pramipexol 8 Perspektiven der Neurologie 2/2016 Deutsches Ärzteblatt

2 TABELLE 1 Dosierungsrichtlinien für die Therapie mit Dopaminagonisten (Oertel 2012) Substanz Beginn Wöchentliche Steigerung Erhaltungsdosis Tages- Gesamtdosis Dopaminagonist Non-Ergot Piribedil 50 mg abends 50 mg alle 2 Wochen 2- bis 3-mal 50 mg, bis mg mg Pramipexol Standard 3-mal 0,088 mg 2. Woche: 3-mal 0,18 mg 3. Woche: 3-mal 0,35 mg Weiter wöchentl. um 3-mal 0,18 mg 3-mal 0,350,7 mg 1,053,3 mg Pramipexol retard 0,26 mg morgens 2. Woche: 1-mal 0,52 mg 3. Woche: 1-mal 1,05 mg Weiter wöchentl. auf: 1-mal 2,1 mg 1-mal 3,15 mg 1-mal 1,052,1 mg 1,053,15 mg Ropinirol Standard 1 mg morgens 1 mg; ab 6 mg: 1,53 mg 3-mal 38 mg 624 mg Ropinirol retard 2 mg morgens 2 mg 624 mg 624 mg Rotigotin transdermal 2 mg/24 h 2 mg/24 h 48 mg/24 h (Frühstadium) 816 mg/24 h (fortgeschrittenes Stadium) 616 mg/24 h Ergot Bromocriptin 1,25 mg 1,255 mg 3-mal 2,510 mg 7,530 mg Cabergolin 0,51 mg morgens 1 mg 1-mal 36 mg 36 mg αdihydroergocriptin 2-mal 5 mg 5 mg 3-mal 2040 mg mg Lisurid 0,1 mg abends 0,10,2 mg 3-mal 0,41 mg 1,23 mg Pergolid 0,05 mg abends 0,05 mg ab 0,75 mg: 0,25 mg 3-mal 0,51,5 mg 1,55 mg Quelle: DGN-Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Idiopathisches Parkinson-Syndrom, Entwicklungsstufe S3 Standard, Pramipexol retard, Ropinirol Standard, Ropinirol retard, Rotigotin transdermal), weil ergoline Dopaminagonisten zu Fibrosen von Herzklappen und Lunge führen können. Ein non-ergoliner Dopaminagonist soll bis zu seiner klinisch effektiven Dosis titriert werden. Falls Nebenwirkungen dies verhindern, sollte ein anderer non-ergoliner Agonist oder eine andere Substanzklasse eingesetzt werden. Eine Übersicht über diese Präparate und Dosierungsrichtlinien gibt Tabelle 1. Unzureichende Aufdosierung von Dopaminagonisten auf eine klinisch (noch) nicht wirksame Dosis, trotz guter Verträglichkeit. Folgen können dann sein, dass der Patient zwar unerwünschte Arzneimittelwirkungen bemerkt, aber nicht die erhoffte Wirksamkeit. Ein zusätzliches Problem entsteht dann, wenn weitere Substanzen eigentlich unnötigerweise hinzuverordnet werden. Fehlende Information und Beratung von Patienten und ihren Angehörigen über die möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Impulskontrollstörungen. Empfehlenswert ist, regelmäßig und dokumentiert nach dem Auftreten von Spielsucht, Hypersexualität, Kaufrausch oder unkontrolliertem Essen zu fragen. Ergoline Dopaminagonisten Ergoline Dopaminagonisten (Bromocriptin, Cabergolin, Pergolid) dürfen nur eingesetzt werden, wenn eine Therapie mit einem non-ergolinen Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist oder nicht vertragen wird. Grund ist, wie oben erwähnt, dass ergoline Dopaminagonisten zu fibrotischen Veränderungen z. B. an Herz, Retroperitoneum und Lunge führen können, sodass bei Einleitung einer Therapie und in 12-monatigen Intervallen die Herzklappenfunktion mittels Echokardiographie untersucht werden muss. Nichtbeachten/Vergessen dieser Empfehlungen zu regelmäßigen echokardiographischen Kontrollen der Herzklappenfunktion und anderer Sicherheitsempfehlungen bei Patienten mit langjähriger Einnahme. Perspektiven der Neurologie 2/2016 Deutsches Ärzteblatt 9

3 TABELLE 2 Auch die Empfehlungen, vor Therapiebeginn einen Nierenfunktionstest, eine Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit und eine Röntgen-Thorax-Aufnahme durchzuführen, werden gelegentlich nicht umgesetzt. Anticholinergika Anticholinergika sollten bei geriatrischen Patienten aufgrund ihres ungünstigen Nutzen-Schaden-Profils nicht eingesetzt werden (zum Beispiel negative Auswirkung auf Kognition). Betablocker Betablocker wie Propranolol können für die symptomatische Therapie des posturalen Tremors von ausgewählten Patienten mit frühem IPS erwogen werden, sollten aber nicht Mittel erster Wahl sein. Unzureichende Aufdosierung, so dass die Patienten in erster Linie die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (wie Senkung von Herzfrequenz und/oder Blutdruck) verspüren, ohne dass sich die klinische Wirksamkeit entfalten kann. Komorbiditäten wie die häufig begleitende Depression bei Parkinson-Patienten werden vor der Verordnung nicht angemessen bedacht. Übersicht zur Entscheidungsfindung zwischen der tiefen Hirnstimulation und den Pumpentherapien Kriterium Alter < 70 Jahre Alter > 70 Jahre Leichte bis mäßige Demenz Schwere Demenz (MME < 10) Tremor (pharmakoresistent) Medikamentös induzierte Psychose Testbarkeit des Verfahrens Unabhängigkeit des Patienten Bedienbarkeit durch Patienten Betreuungsumfeld nicht vorhanden Vermeidung chirurgischer Komplikationen * bei Neigung zu Psychosen ** Einzelfallentscheidung: cave Agitiertheit sehr gut g u t mäßig gut nicht geeignet/unvorteilhaft - - sehr ungeeignet/relative Kontraindikation Apomorphin s.c.-pumpe ** -- 0 L-Dopa per Jejunal - sonde * ** -- Tiefe Hirnstimulation absolut ungeeignet/strenge Kontraindikation 0 unzutreffend/keine Angaben Quelle: DGN Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Idiopathisches Parkinsonsyndrom, Entwicklungsstufe S3 0 Therapie im fortgeschrittenen Stadium Bei motorischen Fluktuationen kann zur Verkürzung der Off-Zeiten Rasagilin in Kombination mit Levodopa eingesetzt werden. Nach Expertenkonsens sollte Rasagilin aber nicht zur Behandlung von Dyskinesien eingesetzt werden. Eine Kombination von Rasagilin und COMT-Hemmern (zum Beispiel Entacapone) kann aber durchaus überlegt werden. Dopaminagonisten wurden bereits weiter oben als klassische Arzneistoffe für die Frühphase des IPS besprochen, können aber auch bei Patienten mit motorischen Wirkfluktuationen gut eingesetzt werden. Auch Amantadin kann zur Reduktion von Dyskinesien erfolgreich eingesetzt werden. Das in der Fachinformation vorgeschlagene Monitoring unter Amantadin-Therapie (insbesondere bei geriatrischen Patienten), wie wiederholte Analysen der Retentionsparameter, Bestimmungen von Restharn sowie regelmäßige EKG-Kontrollen werden nicht beachtet. Grundsätzlich besteht der Konsens, bei Patienten, deren motorische Fluktuationen unter einer Monotherapie mit Levodopa nicht ausreichend behandelbar sind, zusätzlich COMT-Hemmer oder einen Dopaminagonisten zusätzlich zu verordnen. Invasive Therapieformen Zusätzlich zur oralen Therapie kann Apomorphin als intermittierende subkutane Injektion (Pen) verordnet werden, um die tägliche Off-Dauer bei Patienten mit schweren motorischen Fluktuationen zu verkürzen. Lange Off-Zeiten und schwere motorische Fluktuationen sprechen für den Einsatz einer Apomorphin-Pumpe. Auch die sogenannte Duodopa-Pumpe (kontinuierliche Levodopa-Carbidopa- Applikation in Form eines intestinalen Gels) ist für diese Patientengruppe grundsätzlich geeignet. Diese Therapieformen sollten nur von in der Parkinson- Therapie erfahrenen Ärzten initiiert und an entsprechenden Zentren monitoriert werden. IPS-Patienten, die medikamentös schlecht behandelbare motorische Fluktuationen und/oder Dyskinesien respektive einen medikamentös nicht ausreichend kontrollierbaren Tremor haben, kommen grundsätzlich auch für eine tiefe Hirnstimulation infrage, meist bilateral (im Nucleus subthalamicus). Dieses Verfahren bevorzugen die meisten Parkinson- Experten gegenüber dem Einsatz der oben genannten Pumpen. Auswahl ungeeigneter Patienten: Wesentliche Voraussetzungen für einen Erfolg der tiefen Hirnstimulation ist, dass die Symptome immer noch auf Levodopa ansprechen, keine Demenz vorliegt, keine relevanten psychischen oder somatischen Komorbiditäten und keine neurochirurgischen Kontraindikationen bestehen. Eine Übersicht zur Entscheidungshilfe zwischen der tiefen Hirnstimulation und den Pumpentherapien gibt Tabelle Perspektiven der Neurologie 2/2016 Deutsches Ärzteblatt

4 Physiotherapie Zur Bedeutung der Physiotherapie heißt es in den DGN-S3-Leitlinien: Physiotherapie sollte in der Frühphase des IPS darauf ausgerichtet sein, der zunehmenden Bewegungsverarmung entgegenzuwirken. Besonders geeignet sind Trainingsverfahren, bei denen großamplitudige Bewegungen, Bewegungsrhythmus und Schnelligkeit geübt werden. Nordic Walking und andere sportliche Aktivitäten können hierfür eingesetzt werden. Zunehmend gewinnen auch Tanzen, Tai Chi oder Qigong an Bedeutung. In fortgeschrittenen Stadien des IPS ist Physiotherapie auf manifeste Störungen ausgerichtet, die nicht oder nur unzureichend durch die medikamentöse Einstellung beeinflusst werden. Empfehlenswerte Techniken sind dann zum Beispiel das Training posturaler Reflexe (Schubstraining) oder das Erlernen von Techniken zur Überwindung von Gangblockaden. Zudem ist dann die Anleitung von Betreuungspersonen sinnvoll, insbesondere zur Verwendung von Hilfsmitteln und der Hilfestellung bei Transfers/Mobilität. Auch in schwersten Krankheitsstadien ist physiotherapeutische Behandlung, zum Beispiel zur Verbesserung von Transfers und Vermeidung von Kontrakturen empfehlenswert. Atemgymnastik (u. a. zur Pneumonie-Prophylaxe) oder Thrombose-Prophy - laxe können weitere sinnvolle Therapieziele sein. Logopädie Die logopädische Therapie hat die Verbesserung vor allem der Stimmlautstärke und des Tonumfangs zum Ziel. Hierzu sollten Therapieprogramme wie LSVT -LOUD (Lee Silverman Voice Treatment) eingesetzt werden. Ergänzend trägt eine logopädische Mitbehandlung zur frühen Erkennung von möglichen Schluckstörungen bei und ermöglicht ein angepasstes Schlucktraining, einschließlich Empfehlungen zur entsprechenden Ernährung (vom Andicken von Flüssigkeiten bis hin zur Empfehlung der Anlage einer PEG-Sonde). Ergotherapie Auch zu ergotherapeutischen Behandlungen sollten IPS-Patienten Zugang bekommen. Schwerpunkte der Behandlungen sind entsprechend der aktuellen S3-Leitlinien: Erhalt der beruflichen und familiären Rollen, des Arbeitsplatzes, der häuslichen Versorgung und Freizeitaktivitäten; Verbesserung und Erhalt von Transfer und Mobilität, Basisaktivitäten des täglichen Lebens (Essen, Trinken, Körperpflege) sowie bei Küchen-, Haushalts- und Einkaufsaktivitäten; Umgebungsaspekte zur Verbesserung von Sicherheit und motorischer Aktivität, zum Beispiel Beratung zur Sturzprophylaxe im Haushalt des Patienten sowie kognitive Ansätze zur Verbesserung spezifischer Alltagsfunktionen. Fehlende Motivation der Betroffenen, eingeschränkte finanzielle Mittel ( Praxisbudget ) oder erschwerte Erreichbarkeit, gerade in ländlichen Regionen, führen dazu, dass nichtmedikamentöse Therapieansätze zu selten bzw. zu kurz verordnet werden. Psychosoziale Begleitung Ergänzend zu diesen therapeutischen Angeboten sollen Parkinson-Patienten und deren Angehörige in allen Phasen der Erkrankung Zugang zu psychosozialer und sozialrechtlicher Beratung bekommen. In diesem Zusammenhang sei besonders auf die Empfehlungen zur Fahreignung in den aktuellen DGN-S3-Leitlinien hingewiesen: Mit der Diagnose eines IPS ist für Inhaber der Fahrerlaubnis für Kraftfahrzeuge der Gruppe 2 (Lkw, Bus, Taxi) die Fahreignung in der Regel nicht gegeben. Bei Inhabern der Fahrerlaubnis für Kraftfahrzeuge der Gruppe 1 (Pkw, Krafträder, landwirtschaftliche Zugmaschinen) kann nach individueller Beurteilung bei erfolgreicher Therapie oder in leichten Fällen die Fahreignung gegeben sein. Für die Beurteilung der Fahreignung (siehe auch Artikel Seite 4) sind dabei nicht nur motorische, sondern auch neuropsychologische Parameter von hoher Relevanz (visuell-räumliche Aufmerksamkeitsleistungen, geteilte Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen, visuelle Wahrnehmungsleistungen). In der Arzt-Patienten-Kommunikation wird das Thema der Fahreignung viel zu wenig angesprochen insbesondere in frühen Stadien der Erkrankung, aus falsch verstandener Rücksichtnahme dem Patienten gegenüber, vor allem in ländlichen Regionen. Hilfreich könnte hier sein, dem Patienten eine Fahrverhaltensprobe anzuraten. Ausblick Da bei Parkinson-Patienten die Lebensqualität ganz erheblich durch nichtmotorische Störungen eingeschränkt ist, ist deren Therapie von hoher Relevanz. Dringend notwendig ist in der klinischen Versorgung eine noch höhere Aufmerksamkeit für Depression, Psychose, Demenz, Schlafstörungen und/oder Kreislaufregulationsstörungen. DOI: /PersNeuro Priv.-Doz. Dr. med. Birgit Herting Klinik für Neurologie und Gerontoneurologie, Diakonie-Klinikum Schwäbisch Hall Prof. Dr. med. Heinz Reichmann Klinik für Neurologie und Gerontoneurologie, Diakonie-Klinikum Schwäbisch Hall; Klinik und Poliklinik für Neurologie der TU Dresden Interessenkonflikt: Autorin Herting gibt Vortragshonorare von AbbVie, Licher MT, UCB, Pfizer, Prostrakan, Zambon, Medtronic und Merz an. Autor Reichmann gibt Beraterhonorare von Bial, Zambon, Pfizer, UCB, Novartis sowie Vortragshonorare von Novartis, Boehringer Ingelheim, Bial, Zambon, UCB und Lundbeck Literatur im Internet: 12 Perspektiven der Neurologie 2/2016 Deutsches Ärzteblatt

5 Idiopathisches Parkinson-Syndrom Fallstricke der Therapie Die Therapie des IPS sollte rechtzeitig, altersgerecht und effizient beginnen. Je nach Alter, Erkrankungsdauer und sozialer Situation sind unterschiedliche Therapieziele relevant. LITERATUR 1. AWMF, Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie: Idiopathisches Parkinson-Syndrom, en/ll_2016/s3ll_ipd_kurzfassung_2016.pdf; Langversion: LL_2016/PDFs_Download/030010_LL_langfassung_ips_ 2016.pdf (last accessed on 25 August 2016). 2. Reichmann H: Die neue S3-Leitlinie zum Parkinson-Syndrom der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Psychopharmakotherapie 2016; 23: Perspektiven der Neurologie 2/2016 Deutsches Ärzteblatt